El síndrome de activación macrofágica (SAM) es una complicación grave de las enfermedades reumáticas infantiles y, en especial, de la artritis idiopática juvenil (AIJ) en su forma sistémica (AIJ-S)1–8. Se incluye en la linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) como se muestra en la tabla 19. La etiología es desconocida, aunque fármacos y virus se describen como posibles desencadenantes. En la patogenia está implicada una proliferación incontrolada de linfocitos T y de macrófagos que da lugar a una liberación excesiva de citocinas inflamatorias, responsables del daño tisular y de las alteraciones analíticas10. Se caracteriza clínicamente por fiebre, exantema, hepatoesplenomegalia y alteración del sistema nervioso central (SNC). En los análisis se encuentra pancitopenia, aumento de enzimas hepáticas y coagulopatía. Otros hallazgos habituales son la normalización y la disminución paradójica de la velocidad de sedimentación globular (VSG), el aumento de ferritina, triglicéridos y lactato deshidrogenasa (LDH). El dato anatomopatológico característico es la presencia de macrófagos bien diferenciados fagocitando células hematopoyéticas. El diagnóstico no es fácil debido a que algunos síntomas son comunes con la AIJ-S y las alteraciones hematológicas pueden estar ocultas por alteraciones previas debidas al proceso inflamatorio de base. El objetivo de este trabajo es describir los casos de SAM en nuestro país y analizar sus dificultades diagnósticas.

Se elaboró un protocolo de recogida de datos que se distribuyó a pediatras y reumatólogos que atienden a niños con enfermedades reumáticas. Se incluyeron los pacientes con AIJ-S según los criterios establecidos por la International League of Associations for Rheumatology11 y aquéllos con AIJ-S “probable”, que se definió como aquélla en que los pacientes tuvieron fiebre en picos, persistente al menos durante 2 semanas, con estudios etiológicos negativos (infecciones, tumores, etc.) y que no habían presentado artritis o ésta había tenido una duración inferior a 6 semanas. Para el presente estudio, la enfermedad se consideró “activa” cuando había signos clínicos o analíticos de actividad inflamatoria durante el mes anterior al comienzo del SAM. Se definió “inactiva con tratamiento” si el paciente recibía tratamiento y estaba sin signos de actividad desde al menos un mes antes, e “inactiva sin tratamiento” si no había signos de actividad ni había requerido tratamiento el mes anterior. Se consideró el exantema signo clínico de SAM si era diferente al típico de la AIJ-S. Se definió “recidiva” cuando un nuevo episodio apareció al menos un mes después de la normalización clínica y analítica de un SAM previo. Dos casos se han descrito con anterioridad12,13. Los resultados se analizaron con el programa SPSS versión 11.0 mediante el test de Wilcoxon para datos pareados.

El SAM es una complicación grave de la AIJ-S que se encuadra dentro de la LHH secundaria. La LHH es un término general que incluye un espectro de enfermedades producidas por proliferación y activación de linfocitos T y macrófagos que conduce a una respuesta inflamatoria excesiva con hipersecreción de citocinas como el interferón gamma (IFN-γ), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina 1 (IL-1), IL-6, IL-10, IL-12, IL-18 y el factor estimulante de las colonias de macrófagos, responsables del daño tisular y de las alteraciones analíticas10,,15–17. Se clasifica en genética o primaria y adquirida o secundaria (tabla 1)9,15,18. La LHH primaria suele manifestarse en el primer año de vida. La LHH secundaria se presenta en infecciones, tumores y enfermedades reumáticas, y en este caso se le denomina SAM. Las infecciones más frecuentes que se asocian a LHH son las producidas por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y herpes virus, de ahí la denominación de virus-associate haemophagocytic syndrome o VAHS, pero también se ha observado en infecciones por bacterias, protozoos y hongos, por lo que el término más correcto sería el de síndrome hemofagocítico asociado a infección (SHAI). En la LHH secundaria a enfermedades malignas y reumáticas dichas infecciones desempeñan potencialmente un papel desencadenante.

Los mecanismos patogénicos involucrados en el SAM no se conocen. En la LHH familiar la proliferación incontrolada de células T y macrófagos está asociada con disminución de la actividad de las células NK y de los linfocitos T citotóxicos, secundario a mutaciones del gen de la perforina (PRF1)19,20. En pacientes con SAM asociado a AIJ-S se han encontrado alteraciones inmunológicas similares10. Bleesing et al21 encuentran valores elevados del receptor alfa soluble de la IL-2 y del CD163 soluble durante la fase aguda del SAM, que se normalizan al resolverse el cuadro. Wulffraat et al22 indicaron una disminución de la expresión de perforina en las células NK y en linfocitos T citotóxicos en niños con AIJ-S comparados con los que tienen otra forma de AIJ. Estos datos parecen sugerir que la disminución de la función de las NK asociada a valores anormales de expresión de perforina puede ser un dato que diferencie a pacientes con AIJ-S de los afectados por otras formas de AIJ y que explique la mayor incidencia del SAM en las primeras23.

El cuadro clínico del SAM comienza de forma aguda, con fiebre persistente, cambios del estado mental, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, facilidad para hematomas y sangrado de mucosas. Estos signos se asocian con una disminución de la cifra de plaquetas, leucocitos y hemoglobina. Las enzimas hepáticas están habitualmente aumentadas y a veces se observa hiperbilirrubinemia y disminución de la albúmina. La hepatopatía está inducida por la infiltración por macrófagos. La coagulopatía es la alteración más importante, y se observan alargamiento del tiempo de protrombina, del tiempo parcial de tromboplastina, hipofibrinogenemia y déficit de factores de la coagulación1–8,24–26. Es secundaria a la afectación hepática, aunque pueden contribuir a su desarrollo un grado de coagulopatía de consumo27 y el incremento de la actividad del TNF-α encontrado en la AIJ-S28. Una caída en la VSG es otro dato característico. Otras alteraciones son las concentraciones elevadas de triglicéridos, LDH y ferritina. El SAM puede ser la primera manifestación de la AIJ-S, lo que dificulta el diagnóstico29. Anteriormente se ha hecho mención a la posibilidad de que se presenten recidivas5,7,30.

Se desconoce cuál es la incidencia del SAM. Los criterios diagnósticos utilizados para la LHH (v. tabla 3)9 son difíciles de aplicar por varias razones la fiebre es un síntoma y un criterio tanto de AIJ-S como de LHH, los niños con AIJ-S suelen presentar cifras muy elevadas de leucocitos, plaquetas y fibrinógeno, por lo que cuando desarrollan un SAM, la leucopenia, la trombocitopenia y la hipofibrinogenemia pueden ser relativas. La hemofagocitosis no siempre se encuentra y su búsqueda, en ocasiones, puede demorar el diagnóstico y el tratamiento. El estudio de la actividad de las células NK y del valor del sCD25 es laborioso y requiere un laboratorio altamente especializado. Por todo ello, Ravelli et al14, tras un estudio en el que se comparaba pacientes con brote de actividad de AIJ-S con otros con SAM, proponen unos criterios preliminares (v. tabla 4), insistiendo en la necesidad de validarlos prospectivamente.

El objetivo del tratamiento es frenar el proceso hiperinflamatorio. Para una normalización rápida de las alteraciones analíticas se recomiendan bolos i.v. de MP (30mg/kg/día durante 3 días consecutivos) seguidos por 2–3mg/kg/día en 3 o 4 dosis. Tras la normalización de las alteraciones hematológicas y la resolución de la coagulopatía, la disminución de los corticoides debe hacerse lentamente para evitar reactivaciones4,10,18. Con cierta frecuencia el proceso es resistente a los corticoides, y se ha descrito el caso de muertes incluso en pacientes tratados con dosis masivas de corticoides. En estos casos se debe asociar CyA oral o parenteral a dosis de 2–8mg/kg/día31,32. Hasta ahora los casos tratados con etopósido, un derivado del alcaloide podofilotoxina, son anecdóticos; sin embargo, la mayor experiencia con este compuesto en el tratamiento de la LHH familiar33 hace razonable su uso en pacientes con SAM grave que requieran dosis altas de corticoides, aunque la pauta de administración se adapte a la respuesta del paciente. También se ha usado inmunoglobulina i.v.34. Los receptores solubles del TNF y de la IL-1 (etanercept y anakinra, respectivamente) se han utilizado con una buena respuesta en algunas ocasiones, pero paradójicamente también se han descrito como desencadenantes35–39. Otras medidas importantes son la investigación y el tratamiento de posibles infecciones asociadas, así como la retirada de fármacos que puedan favorecer el proceso. Un adecuado tratamiento de soporte es imprescindible en situaciones graves.

En este estudio se revisan las características de 37 episodios de SAM ocurridos en 31 niños. El proceso se presentó con igual frecuencia en ambos sexos y el rango de edad fue muy amplio. En el 38% de las ocasiones los pacientes habían tenido una infección y en el 65 % estaban tomando alguna medicación. El valor de estos factores como desencadenantes o la posibilidad de que sea una coincidencia son difíciles de determinar. El SAM fue la primera manifestación de la AIJ-S en el 29 % de los pacientes en este estudio, mientras que en la serie de Stéphan et al5 esto sucedió en el 12,5% y en la de Kounami et al7, en el 40%. La mayoría de los pacientes tuvieron fiebre, al igual que en el resto de los casos publicados. Tanto los médicos como los padres refirieron que el exantema era diferente al típico de la AIJ-S. Este dato está poco descrito, probablemente debido a la dificultad para diferenciarlo de la erupción cutánea característica de la AIJ-S. Las manifestaciones del SNC se encontraron en el 41 % de los episodios, similar a la referida por otros autores5,7,14, y la alteración del estado mental –en concreto, la somnolencia– fue uno de los síntomas iniciales más frecuentes. En la bibliografía hay pocas referencias a las manifestaciones digestivas no hemorrágicas, pero en nuestro estudio se encontraron en el 15 % de los episodios. La hepatomegalia, la esplenomegalia y las adenomegalias fueron los signos clínicos más observados, pero, como muestra la figura 1, estaban presentes en un porcentaje de pacientes antes del inicio del SAM, lo que disminuye su poder discriminativo. Los leucocitos, neutrófilos y plaquetas, aunque con frecuencia dentro de parámetros normales, presentaron una disminución importante en relación con los valores previos al SAM, dando lugar a una “citopenia relativa”. La VSG, elevada en los controles previos, mostró a menudo una “mejoría paradójica”. Las enzimas hepáticas y la LDH estuvieron elevadas en la mayor parte de los episodios al igual que en el resto de las series. Sólo en un caso se estudió la actividad de las células NK y la expresión de perforina, con resultados normales. El valor del sCD25 en ese mismo paciente estuvo por encima del rango normal. El 13 % de los pacientes presentaron recidivas, algo menos que las comunicadas por otros autores5,7.

En todos los episodios estaban presentes al menos dos criterios de SAM asociado a AIJ-S propuestos por Ravelli et al14, pero sólo 11 reunían cinco criterios de los exigidos por la Sociedad Histiocítica para el diagnóstico de LHH9.

Todos los episodios, menos uno, fueron tratados con corticoides. Se añadió CyA cuando el paciente no respondió adecuadamente o desde el comienzo si la gravedad del cuadro lo aconsejaba. En seis episodios se utilizó etopósido en dosis y frecuencia variables, y se consideró que la respuesta fue buena en todos. Dos pacientes fallecieron; uno tenía una situación clínica mala, con un síndrome nefrótico secundario a amiloidosis, y el otro falleció a las 48h de su ingreso a pesar del tratamiento intensivo. El paciente que recibió un trasplante hepático cursó como insuficiencia hepática grave sin otros signos de linfohistiocitosis. La evolución final fue buena en el 90 % de los pacientes con recuperación total de los parámetros analíticos.

En resumen, el presente estudio es una revisión de los SAM, diagnosticados por pediatras y reumatólogos habituados al tratamiento de pacientes con enfermedades reumáticas infantiles, con el objetivo de documentar la experiencia conseguida. Como conclusión, consideramos que, en un paciente con AIJ-S, una disminución del recuento de plaquetas, una elevación de enzimas hepáticas y una caída de la VSG deben hacer sospechar un SAM inminente, y el tratamiento rápido e intensivo puede prevenir el desarrollo del proceso a gran escala.