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Vol. 78. Núm. 6.
Páginas 398-404 (Junio 2013)
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Vol. 78. Núm. 6.
Páginas 398-404 (Junio 2013)
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DOI: 10.1016/j.anpedi.2012.11.008
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Rituximab en el tratamiento de citopenias autoinmunitarias refractarias a tratamientos convencionales
Role of rituximab in the management of refractory autoimmune cytopenia
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V. Losa Fríasa,??
Autor para correspondencia
vane_losa@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, A.M. García Sáncheza, I. Ortiz Valentína, M. González Vicentb, M.R. Velasco Arribasa, L. Madero Lópezb, J. Sevilla Navarrob
a Servicio de Pediatría, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España
b Servicio de Oncohematología y Trasplante Hematopoyético, Hospital Universitario Niño Jesús, Madrid, España
Contenido relaccionado
An Pediatr (Barc). 2014;80:e79-8010.1016/j.anpedi.2013.06.010
L.I. Gonzalez-Granado, N. Dominguez-Pinilla
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Tabla 1. Criterios y patrones de respuesta al tratamiento con rituximab
Tabla 2. Características clínicas, analíticas y de respuesta al tratamiento
Tabla 3. Resultados de estudios en pacientes pediátricos con citopenias autoimunes refractarias tratados con rituximab
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Resumen
Objetivo

Evaluar el papel del rituximab en el tratamiento de citopenias autoinmunitarias refractarias a tratamientos convencionales.

Material y métodos

Estudio descriptivo longitudinal constituido por una serie de casos clínicos (n = 7) durante el período comprendido entre 2003 y 2010.

Resultados

Se recogen 7 pacientes: 4, trombocitopenia inmune primaria; 2, anemia hemolítica autoinmunitaria, y 1, neutropenia autoinmunitaria. Un paciente había recibido trasplante de progenitores hematopoyéticos. La dosis fue de 375mg/m2/semana. Cuatro pacientes recibieron 4 dosis y 3 pacientes recibieron 2, 6 y 8 dosis cada uno. Cinco de los pacientes (71%) cumplieron criterios de respuesta global (completa en 4 pacientes y parcial en 1). A las 8,5 semanas, respondieron la mitad de los pacientes (rango: 3,5-19,5). La mediana de la duración de la respuesta fue de 35,5 semanas (rango: 12,5-53,5). El 100% de los respondedores pudo disminuir su tratamiento previo. Se registraron 2 recaídas. No se registran efectos adversos graves.

Conclusiones

El 71% de los pacientes de esta serie responden al tratamiento, disminuyendo el 100% de los respondedores su tratamiento previo. Rituximab es un tratamiento bien tolerado, sin efectos secundarios graves en el período de seguimiento estudiado.

Palabras clave:
Rituximab
Trombocitopenia inmune primaria
Anemia hemolítica autoinmunitaria
Enfermedades autoinmunitarias
Tratamiento
Abstract
Objectives

This study examined the efficacy of rituximab in children with refractory autoimmune cytopenia.

Material and methods

Longitudinal descriptive study comprising a series of clinical cases (n=7) during the period 2003 to 2010.

Results

A series 7 patients were included (4 had primary immune thrombocytopenia, 2 autoimmune hemolytic anemia, and 1 autoimmune neutropenia). One patient had received stem cell transplantation. Rituximab was administered intravenously to all patients at a dose of 375mg/mg2 weekly. Four patients received 4 doses. Three patients received 2, 6, and 8 doses, respectively. Overall, 5 patients responded (4 complete responses plus 1 partial response). The median time to achieve complete response was 8.5 weeks (range: 3.5-19.5 weeks). Two patients achieved complete response in the first 3.5 weeks, and the remaining 3 patients between 8.5 and 19.5 weeks. The median time of response was 35.5 weeks (range: 12.5-53.5 weeks). Two patients relapsed. No serious adverse events were recorded.

Conclusions

Overall, seventy one percent of patients in this study respond to treatment, 100% of responders decrease their previous treatment. Rituximab was a well tolerated and no related serious side effects were recorded during the study period.

Keywords:
Rituximab
Primary immune thrombocytopenia
Autoimmune hemolytic anemia
Autoimmune diseases
Therapeutics
Texto completo
Introducción

Las citopenias autoinmunitarias son relativamente frecuentes. La incidencia anual de la trombocitopenia inmune primaria (PTI) aguda en niños es de 1.9-6.4/100.0001 y de anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI) de 0,2/1.000.000 menores de 20 años2.

La PTI es un proceso autolimitado, con recuperación espontánea en un 80% de los casos en 6-8 semanas. Cuando precisan tratamiento se utilizan glucocorticoides, inmunoglobulinas o gammaglobulina anti-D3. El 10-20% se cronifica, precisando esplenectomía o inmunosupresión. La AHAI presenta una respuesta a los corticoides cercana al 80%4, pero también se presentan casos con tendencia a la cronicidad.

Las citopenias autoinmunitarias son consecuencia de la interacción celular entre diferentes mediadores del sistema inmunológico. Los linfocitos B (LB) participan en el inicio y la perpetuación de la pérdida de tolerancia inmunológica. En 1994 se desarrolló por ingeniería genética rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano con especificidad anti-CD205.

En el manejo de las citopenias autoinmunitarias refractarias rituximab es una de las alternativas que está siendo evaluada.

Material y métodos

Estudio descriptivo longitudinal, constituido por una serie de casos clínicos atendidos en los hospitales Niño Jesús y Virgen de la Salud desde enero del 2003 hasta julio del 2010. La muestra no aleatoria se selecciona según los siguientes criterios: menor de 19 años y diagnóstico de citopenia autoinmunitaria dependiente y/o refractaria a tratamientos de primera línea que hayan recibido rituximab. La recogida de datos se realizó mediante revisión retrospectiva de historias clínicas, así como el registro consecutivo y el seguimiento de casos. Los criterios de respuesta al tratamiento se describen en la tabla 1. Previo al tratamiento, se firmó consentimiento informado.

Tabla 1.

Criterios y patrones de respuesta al tratamiento con rituximab

  Trombocitopenia inmune primaria  AHAIb  Neutropenia autoinmunitaria 
Respuesta globala  Recuento de plaquetas por encima de 50.000/μl  Aumento en 1 g/dl de Hb y reducción del 50% en el recuento total de reticulocitos  Recuento de neutrófilos por encima de 500/μl 
Respuesta completaa  Recuento de plaquetas por encima de 150.000/μl  Aumento en 1,5 g/dl de Hb y reducción del 50% en el recuento total de reticulocitos  Recuento de neutrófilos por encima de 1.000/μl 
Respuesta parciala  Recuento de plaquetas entre 50.0000-150.000/μl  Aumento entre 1-1,5 g/dl de Hb y reducción del 50% en el recuento total de reticulocitos  Recuento de neutrófilos entre 500-1.000/μl 
Recaída  Recuento de plaquetas por debajo de 50.000/μl tras haber alcanzado una RG  Disminución del recuento de Hb en 1 g/dl junto con aumento en un 50% del recuento total de reticulocitos tras haber alcanzado una RG.  Disminución del recuento de neutrófilos por debajo de 500/μl tras haber alcanzado una RG 
No respuesta  No cumple criterios de RG.
Duración de la respuesta  Desde el día de la primera infusión de rituximab hasta el primer día de la recaída
Patrón de respuesta precoz  Cumple criterios de RG en las primeras 4 semanas desde el primer día de inicio del tratamiento con rituximab
Patrón de respuesta tardía  Cumple criterios de RG más allá de las primeras 4 semanas desde el primer día del inicio del tratamiento con rituximab

Modificado de Parodi et al.12 y Zecca et al.18.

Hb: hemoglobina; RG: respuesta global.

a

En todos los casos, durante al menos 7 días consecutivos.

b

En función a los valores previos a la primera dosis de rituximab.

ResultadosTratamiento con rituximab

La mitad de los pacientes habían recibido su primera dosis a los 13,5 meses desde el diagnóstico inicial (rango intercuartil: 4,5-55,5). Precisó tratamiento más precoz el paciente con TPH que tras injerto trilineal desarrolló neutropenia con antincuerpos antineutrófilos positivos sin respuesta a esteroides y G-CSF, así como el paciente de 3,5 años diagnosticado de AHAI dependiente de corticoides. La dosis recibida fue de 375mg/m2/semana con premedicación. En los pacientes con recaída se administraron 2 y 4 dosis adicionales (tabla 2).

Tabla 2.

Características clínicas, analíticas y de respuesta al tratamiento

N.°  Sexo  Dx  Edad dx (años)  Proceso asociado  TPH  Ttos previos (n.°)  Analítica pre-Rtx  Tiempo dx-Rtx (meses)  Edad tto Rtx (años)  N.° dosis Rtx  Tipo respuesta  Tiempo Rtx-respuesta global (semanas)  Duración respuesta (semanas)  Recaída 
AHAI  0,5  Infeccioso  No  CorticoideCiclosporinaMFF  Hb 8,3 g/dlCD positivo  73,5  6,5  RC  19,5  53,5  Sí 
AHAI  2,5  Infeccioso  No  Corticoide  Hb 9,5 g/dlCD positivo  4,5  3,5  RC  3,5  35,5  No 
PTI  6,5  No  No  CorticoideIg  Plaquetas13.000/μl  13,5  7,5  NR  –  –  – 
PTI  10,5  No  No  CorticoideIg  Plaquetas4.000/μl  55,5  15,5  NR  –  –  – 
NI  1,5  Leucemia  Sí  CorticoideG-CSF  Leucoc 260/μlAnti-NT positivos  1,5  RC  3,5  50,5  No 
PTI  1,5  No  No  CorticoideIganti-D  Plaquetas5.000/μl  44,5  4,5  RC  8,5  34,5  No 
PTI  11,5  No  No  CorticoideIg  Plaquetas6.000/μl  7,5  11,5  RP  8,5  12,5  Sí 

AHAI: anemia hemolítica autoinmunitaria; Anti-NT: anticuerpos antineutrófilos; CD: Coombs directo; Dx: diagnóstico citopenia autoinmunitaria; F: femenino; Leucoc: leucocitos; M: masculino; MFF: mofetil micofenolato; NI: neutropenia autoinmunitaria; NR: no respuesta; PTI: trombocitopenia inmune primaria; RC: respuesta completa; Rtx: rituximab; TPH: trasplante de progenitores hematopoyético; Tto: tratamiento; RP: respuesta parcial.

Efectos secundarios

Dos pacientes presentaron rash y prurito durante la infusión, y un paciente, mareo y prurito ocular autolimitados a las 24 h. Un paciente presentó 2 episodios de diarrea por Campylobacter a los 4 y 6 meses; otro presentó estomatitis y neutropenia leve, así como neutropenia afebril leve-moderada y autolimitada a los 2, 4 y 8 meses.

Respuesta al tratamiento

La mediana del tiempo de respuesta fue de 8,5 semanas (rango intercuartil: 3,5-14). A las 35,5 semanas, la mitad de los pacientes mantenían criterios de respuesta global (RG), permaneciendo el 50% de las respuestas entre 23,5-52 semanas. Se registraron 2 recaídas.

Discusión

Este estudio describe las características clínicas de una serie de 7 pacientes diagnosticados de citopenias autoinmunitarias refractarias y tratados con rituximab. Un paciente había recibido TPH. Nuestros hallazgos muestran una RG al tratamiento del 71%, de los cuales un 80% alcanza respuesta completa (RC). La tolerancia al tratamiento es buena, facilitando la disminución de otros tratamientos en el 100% de los respondedores.

La eficacia de rituximab en citopenias autoinmunitarias ha sido descrita en adultos, sobre todo en PTI6 y AHAI7. Sin embargo, los datos en pacientes pediátricos son escasos8-18. En la interpretación de estudios previos destaca la heterogeneidad de los criterios de respuesta al tratamiento (tabla 3). La elección de dichos criterios en nuestra serie ha tratado de ser acorde con lo reflejado en otros trabajos pediátricos actuales12,18. En cuanto a los factores predictivos de respuesta, Wang et al.17 describen que la respuesta no está influenciada por la edad, mientras que otros trabajos12,16 presentan como factor predictivo positivo la mayor edad al inicio del rituximab. A su vez, Parodi et al.12 destacan que el patrón de respuesta precoz (en los primeros 20 días) se asocia a una mayor supervivencia libre de recaída que el patrón de respuesta más tardío (p = 0,002) y que la duración media de la PTI es menor en pacientes respondedores frente a los no respondedores (19,5 versus 30 meses; p = 0,01). En otras series, sin embargo, la duración de la PTI antes del inicio del rituximab no influye en la respuesta8. En nuestra serie, se presentan 2 recaídas entre los 5 pacientes respondedores, a las 12,5 y las 53,5 semanas, presentando ambos un patrón de respuesta tardío.

Tabla 3.

Resultados de estudios en pacientes pediátricos con citopenias autoimunes refractarias tratados con rituximab

  N.°  Edad (años)  Sexo (F/M)  N.° dosis; Rtx (n.°)  Dosis Rtx(mg/m2Respuesta  Mediana (rango) meses duración respuesta  Efectos secundarios (n.°) 
Quartier et al.13, 2001  6a AHAI  0,6-2,9  NE  4 (4); 12 (2)  375  6/6 (100%)  (15-22)  HipogammaglobulinemiaPielonefritis E. coli (1) Infección respiratoria (1) 
Zecca et al.18, 2003  15b AHAI  0,3-14  10/5  2 (3); 3 (10); 4 (2)  375  13/15 (87%) CRc  13 (7-28)  Infusión (2), varicela (1) 
Rao et al.14, 2008  5 AHAI  5-17  NE  4 (5)  375  4 CRd (80%)PReNE  NE 
Rao et al.14 2008  1 AHAI    6 (1)  3×375; 3×750  PRe   
Svahn et al.15, 2009  4 AHAI  1-9  2/2  4 (1); 8 (1); 14 (1); 35 (1)  375  3 CRf (75%)1 PRg (25%)  9 (7-80)  Hipogammaglobulinemiah (2) 
Kumar et al.11 2009  4j AHAI  13-16  2/2  4 (3); 2 (1)  4×375; 2×500  4/4 CRi (100%)  16 (6-25)  Infusión (1) 
Este estudio  2 AHAI  3,5-6,5  0/2  4 (1); 8 (1)  375  2/2 CRc (100%)  10 (8-12)  Neutropenia afebril (1)Diarrea (1) 
Rao et al.14, 2008  1 NA  NE  375  NR  NE  NE 
Este estudio  1 NA  375  CRk  No 
Taube et al.16, 2005  22 PTI  2,5-15  14/8  375  CRl 7 (32%) PRm 6 (27%)  13,5 (2-16)  NE 
Wang et al.172005  24 PTI  2-19  14/10  4 (22); 2 (1); 1 (1)  375  CRo 15 (63%) PRp 2 (8%)MRq 2 (8%)  9 (3-24)  Infusión (10)Enfermedad del suero (3) 
Bennet et al.8, 2006  36 PTI  2,6-18  21/15  4 (36)  375  11/36r (31%)  NE  Infusión (1), enfermedad del suero (2), varicela (1) 
Rao et al.14, 2008  13 PTI  3-18  NE  4 (13)  375  CRs 10 (77%)PRt 1 (8%)  NE  NE 
Rao et al.14, 2008  6 PTI  8-14  NE  6 (6)  3x375; 3x750  CRr 0/6PRs 4 (67%)  NE  NE 
Parodi et al.122009  49 PTI  1-18  33/16  4 (35); 6 (2); 4 (3); 3 (5); 1 (6)  375  CRt 26/49 (53%)PRu 8/49 (16%)  20 (1-71)  Urticaria (4), cefalea (3), fiebre (1) 
Kumar et al.11, 2009  5j PTI  8-16  3/2  2 (2); 4 (3)  4×375; 2×500  CR 5 (100%)  (6-22)  – 
Ducassou et al.10, 2010  34 PTI  NE  NE  4 (24); 3 (1); 2 (1)  375  CRn 5/34 (15%)PRo 3/34 (9%)  10 (7-16)  Anafilaxia (1)Neutropenia afebril (1) 
Citak y Citak9, 2011  12 PTI  4-14  4/8  4 (12)  375  CRl 6/12 (50%)PRm 4/12 (33%)NR 2/12 (17%)  12 (6-22)  NE 
Este estudio  4 PTI  1,5-15,5  2/2  4 (2); 6 (1); 8 (1)  375  CRt 1/4; PRu 1/4; NR 2/4  5 (3-7)  Fiebre (2), mareo, conjuntivitis (1) 

CR: respuesta completa; MR: mínima respuesta; NE: no especificado; NR: no respuesta; PR: respuesta parcial; Rtx: rituximab.

a

1 paciente tras TPH (síndrome de Hurler).

b

5 pacientes síndrome de Evans.

c

Aumento de 1,5 g/dl de Hb y disminución del 50% de reticulocitos absolutos en los 2 meses posteriores.

d

Hb ≥ 10 g/dl sin transfusión.

e

Hb 7,5-10 g/dl sin transfusión.

f

Hb > 10,5 g/dl, reticulocitos < 2,5%, haptoglobina > 200mg/l, Coombs directo negativo.

g

Hb > 10,5 g/dl, reticulocitos < 2,5%, Coombs directo negativo, haptoglobina < 200mg/l.

h

Diagnóstico posterior de inmunodeficiencia y síndrome linfoproliferativo autoinmunitaria.

i

Hb > 12 g/dl al menos 12 semanas tras 1.a dosis.

j

Lupus eritematoso sistémico como diagnóstico de base. Un paciente asociaba PTI.

k

Neutrófilos > 1,0×109/l.

l

Plaquetas > 100×109/l.

m

Plaquetas > 30×109/l.

n

Plaquetas > 150×109/l.

o

Plaquetas 50-150×109/l.

p

Plaquetas 30-50×109/l.

q

Plaquetas > 50×109/l 4 semanas consecutivas.

r

Plaquetas > 75×109/l.

s

Plaquetas 30-75×109/l.

t

Plaquetas > 150×109/l al menos 7 días.

u

Plaquetas 50-150×109/l al menos 7 días.

Cabe destacar a los pacientes que comienzan con AHAI antes de un año de edad. La AHAI se asocia con frecuencia a otras afecciones que a esta edad pueden ser poco expresivas. Además, los efectos secundarios al tratamiento convencional son más acusados. Nuestra serie recoge un paciente diagnosticado a los 6 meses de AHAI, con efectos secundarios a corticoides y dependiente de inmunosupresores. Recibe rituximab a los 6 años de edad, con RC pero con recaída posterior. En la literatura, encontramos al menos 10 pacientes con AHAI de diagnóstico y tratamiento con rituximab antes del año de edad, de los cuales 6 presentan respuesta al tratamiento, con un rango de seguimiento entre 13,7-68 meses13,15,18.

Las citopenias autoinmunitarias son complicaciones del TPH, tanto tras acondicionamientos mieloablativos como de intensidad reducida. Su etiopatogenia se relaciona con la escasez y la disregulación de los linfocitos T postrasplante, asociada a la producción anormal de clones de células B. En una serie de 439 pacientes pediátricos sometidos a TPH alogénico se describieron 19 casos de AHAI, todos los casos de donante no emparentado y significativamente más frecuentes en enfermedades no oncológicas, sobre todo metabolopatías (RR 4,2, IC del 95%, 1,2-15,4, p = 0,01). La mortalidad fue de 10/19 pacientes (53%) siendo la mitad por complicaciones infecciosas19. En este estudio se presenta a un paciente sometido a TPH con neutropenia autoinmunitaria y RC a rituximab.

La toxicidad al tratamiento en nuestra serie ha sido mínima. Gurcan et al. presentan en una revisión de 25 estudios, con 389 pacientes adultos y pediátricos con enfermedad autoinmunitaria, una incidencia de infecciones graves tras rituximab entre el 2,8 y el 45% (media 12,5%)20.

La pauta más utilizada ha sido 4 dosis de 375mg/m2 semanal, similar a la utilizada en los linfomas. Menores dosis e infusiones se han utilizado en afección autoinmunitaria con el fin de disminuir los efectos secundarios y mejorar la relación coste: efectividad16,18. Se basan en la rápida disminución de LB y su menor número en enfermedad autoinmunitaria que oncológica. Por otro lado, Rao et al.14 describen 9 pacientes con citopenias autoinmunitarias sin respuesta a 3 dosis semanales de 375mg/m2, a los que se administran 3 dosis adicionales de 750mg/m2/semana. Cinco de los 9 aumentan sus plaquetas entre 30-75×109/l. Este hecho sugiere un posible beneficio del aumento del número y las dosis totales a los pacientes sin respuesta, pero sin poder descartar que los que respondan sean los que presenten un patrón de respuesta tardío, descrito en otros trabajos.

Varios estudios muestran la ausencia de diferencias significativas en la respuesta a rituximab tras esplenectomía. Además, la presencia de respuestas mantenidas y la adecuada reconstitución inmunitaria de LB tras rituximab12 sugieren que rituximab puede anticiparse a la esplenectomía con el fin de evitarla o retrasarla. Esto es interesante sobre todo en niños pequeños, dado el riesgo infeccioso que dicho procedimiento conlleva.

En la interpretación de los resultados de este estudio se ha de tener en cuenta sus limitaciones, como muestra pequeña, heterogénea, registro de datos retrospectivo y falta de seguimiento a largo plazo.

Como conclusiones, destacamos que el 71% de los pacientes de nuestra serie responden a rituximab, que el 100% de los respondedores disminuyen su tratamiento previo y que es un tratamiento bien tolerado.

Estos resultados plantean rituximab como una alternativa terapéutica previa a terapias más agresivas. En todo caso, son necesarios estudios controlados para definir de forma más concreta su papel en citopenias autoinmunitarias, sin olvidar que, a pesar de su potencial efecto beneficioso, hay pacientes que no responden ni a rituximab ni a otras terapias y en los que el manejo y el pronóstico están comprometidos. Nuevas líneas de investigación han de dar alternativas de tratamiento a estos pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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