Los recién nacidos pretérmino necesitan del aporte hidrocalórico parenteral y deben permanecer bajo un estricto control individual de su equilibrio hidroelectrolítico para que se produzca un equilibrio negativo de agua y peso en los primeros días de vida. Estos niños suelen tener un exceso de pérdidas insensibles y un riñón inmaduro para manejar excesos o déficit de líquidos63,64.

Al nacer, el recién nacido se encuentra con un volumen de líquidos expandido en relación con su requerimiento extrauterino y esto es mayor cuanto menor sea la edad gestacional64. La disminución del exceso de volumen permite una mejor función pulmonar, pero una pérdida excesiva de líquidos puede llevar a deshidratación, fallo renal, hiperpotasemia y muerte65.

En numerosos estudios se ha sugerido calcular el volumen de líquidos por kilo y por día de acuerdo con unas tablas dependiendo del peso, la edad gestacional y el empleo de fototerapia. Esto resulta inadecuado en muchos recién nacidos y, además, la fototerapia no aumenta necesariamente las pérdidas insensibles. Por ello, se recomienda individualizar el aporte hídrico intentando administrar cada día la cantidad fisiológica requerida para cada recién nacido. Algunos autores han recomendado diferentes pautas del aporte hidroelectrolítico en distintos estudios66–68 como, por ejemplo, perder un 3–5 % de peso diario, hasta un 15 % del peso de nacimiento, comenzar con un aporte de 50ml/kg/día el primer día y aumentar gradualmente según el volumen urinario, el descenso de peso y el cálculo de pérdidas insensibles, o bien aportar de 60–80ml/kg/día en los primeros 3 días de vida66–68.

En un estudio realizado hace tres décadas69, se encontró un asociación entre la presencia de DAP y un mayor aporte diario de líquidos en recién nacidos de menos de 2.000g en tratamiento con ventilación mecánica a causa del SDR. Poco después70, un estudio retrospectivo halló una asociación entre el exceso de líquidos y DAP, con mayor riesgo de DBP. Un estudio aleatorizado realizado en 1980 en 170 recién nacidos con pesos al nacer comprendidos entre 501 y 2.000 g71 compara el aporte de líquidos “alto” frente al “bajo”. El riesgo de DAP, de insuficiencia cardíaca congestiva y de ECN fue mayor en el grupo de “alto” volumen.

Los principales resultados de un metaanálisis de la colaboración Cochrane72,73 fueron que la estrategia de restringir el aporte hídrico en prematuros disminuye significativamente el peso con respecto al del nacimiento y con ello desciende el riesgo de DAP, ECN y muerte. El menor riesgo relativo de presentar un DAP fue de 0,40 (IC, 0,26-0-63). Además, se encontró una tendencia hacia la disminución de DBP. En resumen, la recomendación más prudente en la actualidad es evitar infusiones en “bolo” de solución fisiológica, iniciar los líquidos de “mantenimiento” con un volumen de 60–80ml/kg/día y realizar una evaluación individual y frecuente del volumen urinario, del peso y del sodio plasmático, así como una estimación según cálculos de las pérdidas insensibles de agua cada 8, 12 y 24h (según el grado de inmadurez y la enfermedad) para individualizar el aporte. El objetivo es lograr un equilibrio hídrico negativo con un descenso del peso del 2-3 % por día (un 12-15 % en los primeros 5–7 días), ajustando el aporte de líquidos según la evidencia médica y las necesidades basales individuales.

Por todos los datos anteriores, el grupo de consenso recomienda la cuidadosa restricción hídrica en prematuros basándose en un estricto balance hídrico (relacionando entradas y salidas de líquidos, la modificación del peso y calculando las pérdidas insensibles en forma individual y frecuente), de tal modo que se administre la cantidad fisiológica requerida y no más. Esto implica que durante las primeras horas se puede comenzar con 60–75ml/kg/día y que las infusiones de volumen (“agua y sal”) deben ser usadas muy excepcionalmente, y sólo cuando exista una clara evidencia de hipovolemia, hecho muy infrecuente en los primeros de días de vida en estos recién nacidos. El aporte de líquidos necesario en cada niño debe ser individual, basándose en cálculos individuales de pérdidas insensibles y en la determinación del sodio sérico. Con esta práctica se esperaría una reducción en la mortalidad y en los casos de DAP, DBP, ECN y hemorragia intraventricular (HIV).

No existen estudios que refieran el tratamiento hídrico en casos con DAP-HS. Muy probablemente, el objetivo de balance hídrico negativo en estos recién nacidos es más beneficioso que lo comunicado en los estudios generales referidos en el apartado 8A anterior. Como hemos visto, el DAP puede ocasionar oligoanuria; la indometacina también puede hacerlo. Desde hace ya muchos años se recomienda disminuir el volumen unos 20ml/kg/día, no sólo por el propio DAP sino también cuando se está usando indometacina16,71. Por tanto, en el recién nacido con DAP confirmado debe mantenerse un equilibrio estricto (entre ganancias y pérdidas urinarias, y pérdidas insensibles), disminuyendo el aporte hídrico para evitar a toda costa el exceso hídrico y el aumento de peso. El exceso hídrico puede ser ocasionado con un volumen de 130ml/kg/día, pero también con uno de 70ml/kg/día si no existen pérdidas insensibles y el volumen urinario es de 24ml/kg/día (1ml/kg/h), por ejemplo. Esto es de suma importancia para disminuir posibles complicaciones por edema y exceso de agua corporal.

El uso de furosemida podría incrementar la prevalencia de DAP, debido a su acción inhibidora de las prostaglandinas72–75.

Resulta importante señalar que los diuréticos no forman parte del tratamiento de DAP, aunque algunos autores sugieren su administración si existen datos radiológicos de edema pulmonar. Otros autores han recomendado el uso de furosemida posterior a cada dosis de indometacina, con la finalidad de evitar los efectos adversos de este fármaco sobre el riñón72,73,75. Sin embargo, la furosemida incrementa la producción de prostaglandinas en el riñón y, por tanto, la respuesta del conducto al tratamiento farmacológico para su cierre con inhibidores de la prostaglandina (indometacina e ibuprofeno) podría minimizarse según los estudios aleatorizados. Además, no se ha realizado ningún estudio que demuestre un beneficio importante ni beneficio alguno a largo plazo. En una revisión sistemática se ha indicado que no existe suficiente evidencia que justifique el uso de furosemida en prematuros tratados con indometacina75.

Además de que la furosemida aumenta la prevalencia de la permeabilidad del conducto y puede inhibir el efecto de la indometacina para cerrarlo, su utilización induce riesgos metabólicos, hídricos, electrolíticos, renales y de hipoacusia76. Por tanto, sobre la base de la bibliografía de la que se dispone y en la opinión de este consenso, no puede recomendarse usar diuréticos, y menos furosemida, a esta edad gestacional y posnatal.

La “preferencia” debería establecerse tras evaluar todos los aspectos estudiados en el consenso, incluyendo costes y disponibilidad local o regional. Algunos grupos están evaluando los efectos sobre la hemodinámica cerebral y planeando estudios clínicos para evaluar las ventajas gastrointestinales y/o renales. En este apartado vamos a analizar la efectividad de ambos fármacos para lograr el cierre del DAP y algunas de sus repercusiones basándonos en bibliografía publicada hasta el momento (tabla 4).

Como base de referencia para esta comparación utilizamos dos metaanálisis. Uno incluyó nueve estudios clínicos aleatorizados con un total de 566 pacientes37 y otro incluyó 11 estudios clínicos aleatorizados (los nueve anteriores más dos trabajos más), con un total de 648 pacientes78. Los 11 ensayos realizados entre 1995 y 2005 y utilizados en los metaanálisis se exponen en las citas bibliográficas7,28,81,82,84,85,99-101,103,104.

En todos los casos, el diagnóstico de DAP se realizó mediante ecocardiografía. El objetivo principal de la mayoría de los estudios fue evaluar la tasa de cierre ductal tras el tratamiento farmacológico recibido con indometacina frente a ibuprofeno, excepto en 4 estudios28,99–101 que valoraron principalmente los efectos hemodinámicos de las dos intervenciones y secundariamente informaron sobre el cierre del DAP. Otros efectos valorados de forma secundaria fueron la mortalidad, la necesidad de ligadura quirúrgica, la tasa de reapertura tras el tratamiento farmacológico, las complicaciones y la evolución clínica. Las tasas de cierre del DAP se comunicaron después de una o tres dosis de ibuprofeno o indometacina y los principales resultados se exponen a continuación78.

Fracaso del cierre del DAP después de administrar ibuprofeno o indometacina. El fracaso del cierre depende de varios factores, entre ellos la edad posnatal del inicio del tratamiento médico. En términos generales, con tratamiento precoz se puede lograr el cierre del DAP a los 9 días de vida hasta en un 90 % de los casos, mientras que con tratamiento tardío el éxito se encuentra comprendido entre un 50 y un 66 %. Según la enfermedad subyacente y la edad gestacional, el fracaso puede ser de alrededor del 30 % con una edad gestacional inferior a las 28 semanas y del 10 % con 29 semanas o más. Cuando se inicia el tratamiento a los 3,1 ± 0,5 días el éxito es mucho mayor que cuando se comienza entre 7 y 14 días o más tarde, cuando el fracaso puede ser de hasta el 66%7,19.

Todos los estudios del metaanálisis7,28,81,82,84,85,99–101,103,104 (n = 648) comunicaron este resultado. Ningún estudio individual encontró diferencias estadísticamente significativas en el fracaso del cierre del DAP si se usan indometacina o ibuprofeno; tampoco hubo diferencias en el metaanálisis (RR típico 0,96; IC 95 %, 0,74-1,26).

Los resultados secundarios comparando indometacina frente a ibuprofeno se resumen en la tabla 4. Esta tabla se basa en un artículo reciente78 y en la extensa bibliografía7,28,81,82,84,85,99–101,103,104. En resumen, la única diferencia encontrada es que el ibuprofeno produce oliguria mucho menos frecuentemente que la indometacina. En relación con el uso profiláctico, la indometacina disminuye la HIV, lo que se expondrá posteriormente. Este hallazgo no se ha documentado con el ibuprofeno.

La tasa de fracaso y/o de reapertura oscila alrededor del 25–30 % y es mayor con una edad gestacional inferior a 28 semanas y con un peso al nacer inferior a los 1.000g. Por otro lado, el éxito de una segunda serie o ciclo es de sólo el 30–40 %. La tasa de cirugía varió entre el 2 y el 12 % en este metaanálisis.

Como se ha descrito anteriormente, cuanto menores son el peso al nacer y la edad gestacional más elevada es la incidencia de DAP105–108. Así, la mayoría de los estudios aleatorizados prospectivos sobre los inhibidores de la ciclooxigenasa para el tratamiento de DAP incluyen a recién nacidos de menos de 33 semanas de gestación. En general, cuanto más inmaduro es el recién nacido más difícil es lograr el cierre ductal con tratamiento farmacológico7. Se ha comunicado hasta un 80 % de efectividad entre 27 y 29 semanas, con una mayor incidencia de fracaso a menor edad gestacional109. A la vez, cuando la edad posconcepcional/gestacional es de más de 33–34 semanas, la efectividad de los inhibidores de la ciclooxigenasa disminuye de forma importante, ya que la capacidad del ductus arterioso de responder a la prostaglandina E2 (PGE2) disminuye a medida que aumentan la edad gestacional y la edad posnatal. Los datos demuestran que si el tratamiento se inicia precozmente en la vida posnatal (días 2 y 4 de vida), es mayor la efectividad para lograr el cierre ductal y para prevenir la insuficiencia cardíaca y el deterioro clínico110. La variabilidad en la farmacocinética y en las concentraciones séricas máximas del ibuprofeno apoyan que es más beneficioso iniciar el tratamiento entre los 2 y los 5 días de vida111. Se ha realizado un estudio112 con el objetivo de establecer la eficacia de la indometacina en cursos cortos o prolongados en las distintas edades gestacionales. El estudio no es concluyente y no podemos hacer recomendaciones al respecto, ya que no se dispone de la mayoría de los datos requeridos.

La recomendación de este grupo de consenso de forma uniforme es usar uno de los dos fármacos estudiados y aprobados y no demorar el inicio del tratamiento de un DAP-HS. Si está presente se recomienda tratarlo entre los 2 y los 5 días de vida, ya que esto aumenta las posibilidades de éxito y disminuye la posibilidad de requerir cirugía. En relación con recién nacidos de mayor edad gestacional (> 32–33 semanas) o posnatal (> 14–21 días) el grupo considera que, si bien la posibilidad de respuesta es muy baja, cada centro debe individualizar en esos casos según el cuadro clínico y las posibilidades quirúrgicas locales.

Dosis y velocidad de infusión de indometacina. Las dosis del fármaco se exponen en la tabla 5. Si bien el laboratorio recomienda su administración en 30 min113, esta infusión y el bolo producen disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC), durante por lo menos 90min. Existe acuerdo del consenso en que no debe infundirse indometacina en bolo. La mayoría de expertos está de acuerdo en recomendar un tiempo de administración mínimo de 30min y hasta de 1h. Dos miembros discrepan; uno sostiene que 30min es un tiempo suficiente y otro que la indometacina debe ser administrada en 1h.

Preparación de la indometacina. Si se utiliza 1ml de diluyente (solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o agua destilada), la concentración es de 1mg/ml (0,1mg en 0,1ml). Si se utilizan 2ml para diluir, la concentración final es de 1mg/2ml (0,05mg en 0,1ml). La preparación diluida debe ser administrada inmediatamente y el remanente debe ser descartado. La indometacina puede prolongar la vida media de digoxina, amikacina y gentamicina114–122 y es incompatible con aminoácidos, gluconato cálcico, dobutamina, dopamina y gentamicina. Es compatible con furosemida, insulina, cloruro potásico y bicarbonato de sodio123.

En Argentina, un estudio124 refirió que la concentración de iondometacina alcanzada tras dos diluciones estándar del producto argentino no se correlacionaba con la dosis real indicada. Esto demostró los riesgos de adaptar formas farmacéuticas de adultos para el uso neonatal. En Brasil se importa Indocid® de EE.UU. y Bélgica. En El Salvador se dispone sólo de cápsulas Indocid de Merck de 50mg.

Indometacina por vía oral. Los estudios publicados de efectividad y farmacocinética de INDO oral están realizados en países donde la disponibilidad de la forma EV no existe o es inconstante125–129.

El ibuprofeno administrado por vía intravenosa (no oral) tiene una efectividad igual en el cierre del DAP (tabla 4). La dosis se expone en la tabla 6. El ibuprofeno desplaza la unión de la bilirrubina con la albúmina. Con trometanol se han descrito algunos casos de hipertensión pulmonar asociada130. La forma L-lisina puede prolongar la vida media de la amikacina.

En EE.UU. la marca comercializada es Neoprofen® (concentración de 10mg/ml y se presenta en frasco ampolla de 2ml). En Europa es Pedea® (concentración de 5mg/ml en frasco ampolla de 2ml). En Canadá no está disponible. En Argentina, el fármaco se comercializa como Supragesic® (Laboratorios Beta) intravenoso, asociado a dextropropoxifeno. Requiere diluciones en solución fisiológica para alcanzar concentraciones de 10mg/ml.

Se han comunicado tres casos de hipertensión pulmonar grave tras la administración profiláctica de ibuprofeno (en las primeras 6h de vida) con la fórmula preparada con trometanol130, y en un recién nacido pretérmino a quien se le administró la fórmula con L-lisina131. Podría parecer que la forma con lisina sería más segura.

Ibuprofeno oral. En Brasil no se comercializa el ibuprofeno parenteral, pero existen más de 20 presentaciones de ibuprofeno oral, con concentraciones que varían entre 20 y 200mg/ml. No se usa en este país el ibuprofeno oral para el tratamiento del DAP. En El Salvador, sólo existe la presentación oral de este fármaco. Estudios de pequeño tamaño han sugerido que el ibuprofeno oral tiene una eficacia similar a la de la indometacina33,124,130–134. Sin embargo, los estudios carecen de rigor, debido al escaso número de pacientes estudiados. Ocho estudios (cinco no aleatorizados)126–128,134,135 coinciden en la efectividad similar del ibuprofeno oral y el intravenoso. Un informe136 comunica la perforación intestinal en dos recién nacidos pretérmino de menos de 30 semanas y 1.250g con ibuprofeno oral.

La presencia de insuficiencia renal, oligoanuria grave y creatinina superior a 2,5mg/dl son contraindicaciones. Quizá, si la repercusión renal del DAP ha sido significativa el ibuprofeno puede ser una elección de menor riesgo. La plaquetopenia inferior a 25.000 es otra contraindicación, ya que estos fármacos inhiben la función plaquetaria. Según la situación clínica, puede optarse por transfundir plaquetas al administrar el tratamiento. La evidencia de hemorragia activa es también una contraindicación para la administración de estos fármacos. Sin embargo, no se ha demostrado empeoren la gravedad de una HIV preexistente. En casos de ECN, la mayoría de los médicos no utiliza estos medicamentos88,89,91,137,138.

El sulindaco oral139 parece ser eficaz en el cierre del DAP con menos efectos renales (número de pacientes 16, todos con peso > 1.750g). Requiere ser metabolizado en el hígado, donde es transformado en el metabolito sulfito activo. Otro antiinflamatorio no esteroideo es el naproxeno. Se han comunicado tres casos sobre el uso prenatal de naproxeno140–142 y cierre del ductus precoz con hipertensión pulmonar grave en los recién nacidos tratados. No se conoce su utilidad en recién nacidos.

La recomendación es que en cada región de cada país los médicos conozcan con detalle el fármaco que debe utilizarse por vía intravenosa, y usen el más efectivo, mejor preparado y con menor posibilidad de error en su preparación, es decir, deben administrarse los fármacos y preparados por la vía intravenosa que hayan sido bien estudiados y aprobados específicamente para el tratamiento del DAP en recién nacidos pretérmino. Con el desacuerdo de sólo uno de los miembros del consenso, no se recomienda el uso de indometacina por vía oral, ya que la evidencia es escasa o nula. El uso oral de ibuprofeno no puede ser recomendado en este momento por este grupo de consenso SIBEN (salvo con una abstención). Este consenso tampoco puede recomendar fármacos conocidos, pero con sales y excipientes no estudiados. Los fármacos no estudiados o las sales y excipientes agregados a fármacos estudiados pueden ocasionar más efectos adversos que beneficios. Finalmente, en uniformidad, este consenso no puede recomendar el uso de sulindaco ni de naproxeno.

Se trata de un tema sin resolver y faltan datos que de forma clara nos conduzcan a emitir una recomendación universal. En general hay cuatro aproximaciones, siempre usando las tres dosis de un curso terapéutico completo:

Indometacina profiláctica. La administración profiláctica de indometacina (< 6–24h de vida) es útil para disminuir la HIV149–152 y reduce la incidencia de DAP, pero no DBP. Una revisión de la colaboración Cochrane138 sobre 19 estudios con 2.872 recién nacidos tratados con indometacina durante menos de 24h demuestra que la incidencia de DAP se reduce muy significativamente, al igual que la necesidad de su tratamiento quirúrgico, además de reducir en un 35 % la presencia de hemorragia pulmonar grave. Pese a que el DAP se encuentra implicado en la patogenia y se asocia con DBP, aparentemente la indometacina profiláctica podría incrementar en 1,5 veces (IC, 1,05-2,15) el riesgo de desarrollar DBP153,154. Además, el análisis de los autores de estos trabajos reveló que la indometacina profiláctica incrementa la necesidad de administrar oxígeno adicional a partir del tercer día hasta, por lo menos, el séptimo día de edad posnatal, y disminuye los volúmenes urinarios en los primeros 4 días de vida, lo que dificulta la pérdida de peso esperada al finalizar la primera semana de vida153,154.

Tratamiento precoz. Este punto se refiere al tratamiento iniciado cuando el DAP “comienza” a ser sintomático o es aún clínicamente asintomático, dirigido al tratamiento presintomático. Evans sugiere realizar un ecocardiograma (ECO) en las primeras 6h de vida a todo recién nacido de menos de 28 semanas y de 28–30 semanas con factores de riesgo (como ausencia de corticoides prenatales, SDR y asfixia perinatal) e iniciar tratamiento si el diámetro del DAP es mayor de 2,0mm. Como se menciona en este artículo, los resultados de más de 7 ensayos clínicos demuestran que buscar el DAP por ECO a menos de 3 días de vida o iniciar tratamiento inmediatamente a los primeros signos, sin esperar una sintomatología florida, da como resultado menos DAP, menos cirugía, menos DAP-PP y la inexistencia de diferencias en DBP y ECN102.

Enfoque terapéutico con signos clínicos claros presentes. Si se inicia entre los días 2 y 5 hay más éxito terapéutico, y se previenen la insuficiencia cardíaca y el deterioro clínico110.

Tratamiento tardío. Varios estudios155 demuestran que hay más persistencia del DAP (56–60 %) cuanto más tardío es el inicio del tratamiento médico.

Este grupo de consenso se inclina por el tratamiento precoz del DAP y no puede recomendar el uso profiláctico uniforme de inhibidores de la ciclooxigenasa para disminuir el DAP, ya que esto podría exponer a muchos recién nacidos a fármacos no necesarios. Quizás en unidades que no tengan acceso a la cirugía y que no puedan trasladar a los niños que la requieran, podría ser conveniente considerar el uso profiláctico en un grupo limitado de pacientes con alta incidencia de DAP y DAP-PP (no se trata aquí sobre las potenciales ventajas de la indometacina profiláctica para tratar la HIV, lo que se expondrá posteriormente).

Lamentablemente no existe información basada en la evidencia para responder a estas preguntas. Una aproximación adecuada podría ser repetir un segundo ciclo de tres dosis de indometacina o ibuprofeno en el caso de fracaso de un primer ciclo (no se produce el cierre del DAP) o en el de “reapertura” del ductus unos días después de haberse documentado su cierre. Sólo debe administrarse un segundo ciclo terapéutico si el ductus sigue abierto, es sintomático y no existen contraindicaciones. Si hay contraindicaciones clínicas para un segundo ciclo y el DAP sigue abierto y sintomático con alteraciones hemodinámicas, se deberá recurrir a la cirugía. Un tercer ciclo de tratamiento no parece adecuado por la baja probabilidad de éxito, pero es utilizado como un “último recurso” antes de la cirugía en algunos pocos casos en algunos centros en niños sin contraindicaciones.

En relación con la indometacina, no se han detectado diferencias entre los cursos cortos habituales y los prolongados, en relación con la eficacia (cierre del ductus, reapertura o necesidad de nuevo tratamiento o cirugía)154. Por otro lado, hace ya algunos años se comunicó que administrar dosis algo más bajas que las habituales utilizadas durante más tiempo (0,1mg/kg cada 24h durante 5–7 días) podría ser efectivo en recién nacidos que no hubiesen respondido a un ciclo habitual de indometacina107,108,156. Sin embargo, pude parecer que el curso prolongado se asocia con una mayor incidencia de enterocolitis y de alteraciones en la función renal (oliguria e incremento de creatinina)156. No existen datos definitivos en la bibliografía para recomendar una pauta o un esquema terapéutico para el uso de indometacina en forma “prolongada”102,156.

En el caso del ibuprofeno, no existe ningún dato relacionado con el tratamiento “más prolongado”. Una preocupación en niños y en recién nacidos es su vía metabólica y su potencial para causar lesiones hepáticas graves con concentraciones plasmáticas elevadas. Por tanto, este fármaco no debe usarse de una forma diferente a la mencionada anteriormente.

Un porcentaje variable de recién nacidos no responde y se les realiza una intervención quirúrgica para cerrar el DAP. La necesidad de la cirugía es variable, según todos los datos comentados anteriormente (8-14 %). Se debe indicar cirugía tras el fallo o la falta de respuesta del DAP-HS al tratamiento médico. También se realizará cirugía cuando existan contraindicaciones para el tratamiento médico del DAP-HS. Sin embargo, algunos autores han considerado la realización de cirugía en recién nacidos de muy bajo peso al nacer que presentan un DAP de gran tamaño, con cortocircuito de izquierda a derecha muy significativo y grave alteración hemodinámica y respiratoria por evaluación clínica y de la ecocardiografía12,20,35,59,90,102,112,157,159–161,163,164,169,171,176.

En un estudio retrospectivo de 931 recién nacidos de menos de 1.500g, 156 fueron tratados con indometacina o con ligadura quirúrgica primaria165, y la mortalidad fue 13 % en el grupo tratado con indometacina y del 24 % en el quirúrgico. La bibliografía demuestra que el grupo tratado con ligadura quirúrgica después del tratamiento médico, en comparación con el grupo de tratamiento médico que no requiere cirugía, presenta una mayor necesidad de ventilación prolongada, mayores concentraciones de oxígeno y una mayor incidencia de DBP32,51,177. Además, se ve incrementado el riesgo para de presentación de la ROP grave y de problemas neurosensoriales en recién nacidos de muy bajo peso51. No es fácil diferenciar si esto sucede a causa de la cirugía o por el tiempo de exposición al DAP-HS o a un DAP-PP. Asimismo, no se sabe qué les hubiese pasado a esos recién nacidos si no se hubiese cerrado el DAP de forma quirúrgica. En mandriles prematuros la cirugía del DAP produce efectos perjudiciales sobre la función pulmonar y el crecimiento pulmonar54.

Obviamente, lo mejor es no realizar ninguna operación en el recién nacido y no se encuentran ventajas en proceder a la ligadura quirúrgica sin haber intentado antes el tratamiento médico, salvo en casos de ECN o de contraindicaciones absolutas12. La recomendación de este consenso, con dos integrantes en desacuerdo, es proceder a la cirugía sin mayores demoras en casos de contraindicaciones para el tratamiento médico y cuando han fracasado dos (o hasta tres) series terapéuticas (cursos o ciclos) y el DAP sigue siendo HS, para evitar así un DAP-PP.

No se han realizado estudios controlados al respecto y no se sabe si alguna vez los habrá. Algunas publicaciones refieren que después de 3 semanas de exposición a un DAP pueden producirse insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión pulmonar, deterioro de la función pulmonar y disminución del crecimiento alveolar, con mayor riesgo de DBP y mayor mortalidad35,110,119,155,169,170,176. Cuando hay DAP-HS, realizando la cirugía antes de la tercera semana de vida se consigue someter al paciente a menos días de apoyo ventilatorio, a menos días para alcanzar la alimentación oral total, y se logra un mayor peso a las 36 semanas de gestación35. Los datos sugieren que un DAP-PP presenta riesgos importantes en diversos aspectos para el recién nacido.

La unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) es un buen escenario para realizar la cirugía del DAP en recién nacidos inestables y de muy bajo peso al nacer, sin aumentar los riesgos de infección o de otras complicaciones. Se obtienen mejores resultados con la cirugía en la UCIN. La principal desventaja de la sala de operaciones es el traslado neonatal, como así también un mayor riesgo de hipotermia, problemas con las vías centrales o los tubos de drenaje pleural, y la dislocación de los tubos endotraqueales. Otra ventaja potencial de la cirugía en la UCIN es la continuidad del cuidado neonatal por el equipo que intervien junto con el anestesista, el control de la oxigenoterapia y la posibilidad de utilizar técnicas no convencionales de asistencia respiratoria mecánica (ARM) (p. ej., alta frecuencia)35,178–184.

Algunos estudios demuestran que la toracoscopía videoasistida (Video-assisted thoracic surgery) cerrando el DAP con clips o con “clamps” es tan eficaz y más segura que la toracotomía convencional. Esta técnica puede ser usada en ductus de tamaño menor a 9mm, pero la experiencia en recién nacidos de muy bajo peso es limitada. Sea por toracoscopia o por toracotomía, la aplicación de clips es utilizada con éxito desde hace varios años. Esta técnica produce menor tiempo operatorio y menos morbilidad, si se compara con la ligadura clásica185–190. La incidencia de hemorragias intraoperatorias es inferior frente a la ligadura clásica187. La incidencia de ductus residual con la aplicación de clips es del 0%187 frente a la ligadura clásica, en la que es del 3 al 5 %182. Por esta razón, este grupo de consenso, salvo dos integrantes, recomienda que los cirujanos sean expertos en el uso del clip y lo utilicen para cerrar el DAP quirúrgicamente. La toracoscopia puede ser una buena técnica de uso universal en el futuro174,191–195 con un menor coste196,197.

Existe un amplio rango de complicaciones causadas por la cirugía del DAP descritas en la bibliografía (tabla 7). Citando algunos ejemplos, se han referido un 26% de complicaciones intraoperatorias y un 57 % de complicaciones postoperatorias198, lo que contrasta con un 5% de complicaciones intraoperatorias y un 6 % de complicaciones postoperatorias199. Para la mayoría de los autores, las complicaciones son raras y la mortalidad operatoria se asocia generalmente con otras complicaciones de la prematuridad39,200,201.

Tanto la morbilidad como las complicaciones asociadas con la cirugía del DAP se describen en la tabla 7, tras realizar una extensa revisión de la bibliografía12,36,39,157,159,165,180,182,186,187,194,198,199,202–207

Por tanto, por unanimidad, este consenso llega a la conclusión de que lo mejor, obviamente, es no tener que recurrir a la cirugía del DAP. Para ello, hasta que exista un fármaco que posea un 100 % de efectividad y un riesgo mínimo o nulo, deben maximizarse las prácticas que disminuyen la incidencia de DAP y las que aumentan las probabilidades de respuesta al tratamiento médico. A la vez, hasta que exista el fármaco ideal, parece más perjudicial o de riesgo que la cirugía no realizarla y permitir que exista un DAP hemodinámica y clínicamente significativo de forma persistente y prolongada.

Diferentes estudios han evaluado la repercusión del DAP-HS clínicamente “silencioso” en el desarrollo o extensión de HIV o leucomalacia periventricular (LPV) en el cerebro del niño prematuro138,160,216,217,219–222. El DAP se asoció estadísticamente con la presencia o con la extensión de la HIV en algunos estudios216,221, pero no en otros217,219,222. En un estudio221, la normalización del flujo a la vena cava superior (VCS) como indicador indirecto del flujo sanguíneo cerebral (FSC), coincidió con la aparición de HIV tardía, lo que apoyaría la teoría de la isquemia-reperfusión en la etiopatogenia de la HIV. Estudios observacionales también apoyan la asociación entre DAP y lesión isquémica217,219,222, con una relación significativa entre bajo flujo y resultados adversos como muerte, HIV, ECN y alteraciones del neurodesarrollo a los 3 años de vida32,216,217,222. El bajo flujo de la VCS en las primeras 24h de vida se asoció con discapacidad, y por cada incremento del flujo de 10ml/kg/min, la probabilidad de muerte o discapacidad se reducen en un 28%223.

En ensayos clínicos aleatorizados sobre el uso profiláctico de indometacina se describe una disminución de la incidencia de DAP (sintomático o asintomático) y de HIV138,160,220. Estos efectos beneficiosos con el uso profiláctico de indometacina se abordan con detalle más adelante141, lo que no se ha encontrado en los metaanálisis que evalúan el uso precoz (presintomático) de indometacina220 o el uso profiláctico de ibuprofeno160. Esto muy posiblemente obedezca a un efecto de la indometacina sobre la perfusión cerebral, independiente de su efecto sobre el DAP.

En general, la presencia de un cortocircuito izquierda derecha ductal se asocia con modificaciones en la velocidad del FSC, principalmente durante la diástole214,221,224–227 y con un aumento del índice de pulsatilidad214,224,226 o de resistencia225. Estos hallazgos se correlacionan, además, con los cambios del flujo en la aorta descendente (flujo retrógrado)214, con los cambios en el componente diastólico de la presión arterial sistémica (relación directa)226 y con el tamaño del DAP214. Un estudio ha puesto de manifiesto una relación inversa entre flujo de la VCS y el diámetro del DAP221. Todo esto sería consecuencia del secuestro sanguíneo de la circulación sistémica hacia la circulación pulmonar. Aunque son estudios de pequeño tamaño y la valoración de la perfusión cerebral es semicuantitativa, los hallazgos son concordantes en todos los estudios. A pesar de la disminución de la velocidad de FSC debida al DAP, no se observó disminución alguna de la actividad eléctrica cortical228.

Efectos de la indometacina sobre la hemodinámica cerebral. La administración de indometacina produce cambios sustanciales en la hemodinámica cerebral de forma inmediata a aquélla. Esto ha sido evaluado en estudios clínicos realizados en niños prematuros por eco-Doppler107,113,229–236, por NIRS (por sus siglas en inglés: Near Infra Red Spectroscopy)144,237–239 o por ambos métodos238, y también en animales neonatales240,241. Esencialmente, la administración de indometacina produce cambios en la hemodinámica y oxigenación cerebral que concuerdan con la disminución de la perfusión cerebral113,144,229–239 que persiste en el tiempo234. Los hallazgos son controvertidos, sin embargo, no lo son en cuanto al efecto diferencial de la administración en bolo frente a la infusión lenta107,113,144,230. Parece que el efecto de la indometacina sobre la reducción de la perfusión cerebral podría ser más precoz en el bolo que en la infusión lenta114, si bien no existen diferencias en el efecto global o en la duración de éste si el período de observación es más prolongado114,147, pero el período de observación fue corto en dos estudios (30 y 60min)108,224. Administrando cada dosis durante más de 30–60min parecen limitarse algunos de los efectos negativos sobre el flujo sanguíneo. No habría diferencias significativas entre una infusión de 30 o de 60 min242.

El efecto de la indometacina en los vasos cerebrales parece ser directo145 e independiente de potenciales cambios en el metabolismo de los prostanoides235. La administración precoz (< 12h) de indometacina para el tratamiento del DAP de gran tamaño (> 1,6mm) no produce a la hora de la administración cambios en el diámetro ductal ni en el flujo a la VCS. Además, la administración de indometacina atenúa la respuesta vascular fisiológica al CO2144,233 y la disminución del FSC se acompaña de un incremento de la extracción fraccionada de oxígeno, manteniéndose intacta la tasa metabólica cerebral de oxígeno240. La administración de indometacina como tocolítico no parece tener efectos sobre la circulación cerebral del feto243,244. En otros grupos de edad y en animales de experimentación, este fármaco controla la presión intracraneal en el traumatismo craneoencefálico245,246 y el edema cerebral de la encefalopatía hepática247,248.

Efectos del ibuprofeno sobre la hemodinámica cerebral. En modelos experimentales neonatales el ibuprofeno aumenta la capacidad de autorregular el FSC249, protege la función neuronal en el estrés oxidativo250 y no afecta a la vasorreactividad de la circulación cerebral al CO2251. En un estudio clínico aleatorizado y ciego sobre la profilaxis del DAP en prematuros, el ibuprofeno no tuvo efectos sobre la perfusión y la oxigenación cerebrales252. La administración de ibuprofeno para el cierre del DAP tampoco ha demostrado tener efectos sobre la circulación cerebral en estudios experimentales253 o clínicos99,101.

Administración profiláctica de ibuprofeno y HIV. En un metaanálisis sobre el tratamiento profiláctico del DAP con ibuprofeno160, se incluyeron cuatro ensayos90,164,169,176. Sólo uno de ellos tiene como variable principal de evaluación la HIV grave176. Se incluyen 672 niños prematuros y no se observan efectos positivos del tratamiento preventivo del DAP con ibuprofeno sobre la mortalidad precoz, en la HIV grave ni en LPV. No existen datos sobre el neurodesarrollo. En un estudio posterior, multicéntrico, para la prevención de la HIV254, el uso profiláctico de ibuprofeno tampoco fue positivo.

Administración profiláctica y precoz de indometacina. Se abordan en este apartado algunos aspectos específicos relacionados con el cerebro. En un modelo experimental neonatal de hipotensión hemorrágica, la profilaxis con indometacina disminuyó el FSC basal y evitó el aumento del FSC tras la reposición volémica, observándose una reducción significativa de la HIV255.

El metaanálisis sobre los estudios publicados acerca del uso profiláctico de indometacina para reducir la morbimortalidad asociada con el DAP y la HIV en niños prematuros138 incluye 16 ensayos publicados en revistas con revisión por pares96,149–152,175,256–265, con un total de 2.872 recién nacidos. La indometacina profiláctica reduce significativamente la presencia de HIV grave (grados 3 y 4), RR acumulado = 0,66 (0,53-0,82). No existen evidencias de diferencias en cuanto a mortalidad o en el riesgo de alteración en el neurodesarrollo a los 18 meses de edad. Los análisis secundarios parecen sugerir que sí se mejoran los resultados en los recién nacidos de sexo masculino y la información reciente a más largo plazo sugiere efectos beneficiosos en ambos sexos266–269.

Los hallazgos pueden dar lugar a interpretaciones diferentes. Una podría ser que la HIV grave no es un buen marcador o estimador del neurodesarrollo ulterior. Otra podría apuntar hacia un posible efecto lesivo directo de la indometacina, ya que disminuye la HIV pero no mejora los resultados. Por otro lado, algunos autores pueden sostener que la indometacina profiláctica es segura, al haberse encontrado que no aumenta la incidencia de alteraciones del neurodesarrollo a largo plazo. Además, como se ha mencionado anteriormente, existe una diferencia en la respuesta según el sexo y parece haber mejoría en el seguimiento y la evaluación en la edad escolar o adolescente266–268. El tema no está definitivamente resuelto y la cuestión es si con una mejor selección de la población a tratar se disminuiría el número de pacientes expuestos de forma innecesaria a los potenciales efectos colaterales de la indometacina, limitando el uso a aquellos casos que potencialmente pudieran beneficiarse.

El metaanálisis sobre los ensayos clínicos acerca del tratamiento precoz (presintomático) del DAP con indometacina220 incluye tres estudios270–272 con un total de 97 pacientes incluidos. No evidenció efecto alguno sobre la mortalidad o HIV. El neurodesarrollo a largo plazo no ha sido comunicado.

Son muchos los estudios realizados en animales273–279, pero su análisis escapa al objetivo de este artículo. En resumen, el ibuprofeno reduce el tamaño del infarto de forma comparable a como lo haría la hipotermia, el efecto de la indometacina sobre la hemodinámica no estaría relacionado con el sistema de los prostanoides, es independiente del sistema parasimpático y parece mediado por la vasopresina y los opiodes. La indometacina, además, protege a las neuronas atenuando el estrés oxidativo y la lesión por reperfusión.

Algunos aspectos de este tema se han mencionado con anterioridad. Basándose en la evidencia actual, este grupo de consenso recomienda (con algunas dudas y precauciones de tres miembros) realizar una ECO precoz (entre las 24 y las 72h de vida) en recién nacidos de 1.500g o menos sintomáticos, en recién nacidos de menos de 28 semanas y en recién nacidos de 28–30 semanas con alto riesgo, para evaluar el tamaño y el grado de cortocircuito. Es recomendable realizar ECO siempre antes del tratamiento médico.

La gran mayoría de los estudios han demostrado que el DAP que se cierra “espontáneamente” lo hace en forma relativamente precoz e incluso en las primeras 48–72h de vida. En un 30-40 % o más de los recién nacidos de menos de 1.500g, el DAP permanece abierto y ocasiona síntomas clínicos20,23,24,280.

El enfoque es variable. En los recién nacidos que han sido tratados médicamente la recomendación sería documentar el cierre del DAP o el fracaso del tratamiento por medio de ecocardiografía detallada, sobre todo en los recién nacidos más pequeños y en los que presentan síntomas, aunque no sean definitivamente claros pero sí atribuibles al DAP como, por ejemplo, necesidad de CPAP, oxígeno, respirador, o la imposibilidad de retirarlos. Por supuesto, la ECO debe hacerse en todo los casos con persistencia de síntomas clínicos claros y/o sospecha radiológica después de tratamiento farmacológico.

El enfoque es algo empírico, de sentido clínico, apoyado en forma indirecta en los trabajos publicados que refieren la incidencia de fallo o fracaso del tratamiento farmacológico.

En ningún caso, excepto en presencia de síntomas clínicos y radiológicos, y cuando no se dispone de ecocardiograma ni de cardiólogo pediatra.

La sensibilidad de los síntomas clínicos es apenas de un 30 a un 50 % en los primeros 5 días de vida3–5,17. Además, si bien es extremadamente infrecuente, existe el riesgo de cerrar farmacológicamente el ducto arterioso en presencia de una cardiopatía congénita dependiente del ducto no detectada clínicamente. Por otro lado, de existir este raro problema en un recién nacido de 500–800g o incluso de 1.000g, es muy poco probable que en la actualidad se pueda ofrecer una solución por medio de cirugía cardíaca en la inmensa mayoría de las unidades neonatales.

El trabajo reciente de Vanhaesebrouck ha comunicado muy buenos resultados con tratamiento conservador; aunque la muestra es reducida para poder hacer recomendaciones definitivas, aumenta la duda sobre tratamiento sin confirmación280. El grupo de consenso reconoce que en la realidad latinoamericana muchas unidades neonatales tienen dificultades para acceder a la confirmación diagnóstica con ecografía en algunas horas del día o, lamentablemente, tienen mucha dificultad en realizar una ECO adecuada. En estos casos y cuando es clara la clínica de un DAP-HS, hay acuerdo consensuado en que se debe intentar cerrar el DAP.

En situaciones como ésta, sin embargo, el problema es que el recién nacido puede estar ya muy afectado y/o la respuesta a los inhibidores de prostaglandinas ser menos efectiva. El debate, entonces, es qué hacer si no se dispone de ECO. El grupo de consenso, salvo por dos abstenciones, se cree que puede ser de importancia iniciar tratamiento cuando existen algunos signos, lo antes posible sin esperar que existan signos clínicos floridos.

La tendencia hacia el entrenamiento de los neonatólogos en ECO está tomando fuerza281–284. Hay varios argumentos a favor de que la realicen los neonatólogos bien entrenados: el acceso inmediato a la evaluación hemodinámica, la valoración de la transición circulatoria en niños enfermos, y la evaluación de disfunción miocárdica, DAP, hipertensión pulmonar y detección de taponamiento cardíaco de forma inmediata y frecuente. Además, evita demoras innecesarias para la evaluación cardíaca y tendría una mejor relación coste/beneficio. Las razones en contra son: interpretación errónea, por omisión o por equivocación, las implicaciones legales de los errores y el potencial abuso de su utilización.

No existe ningún estudio farmacoeconómico sobre este tema que pueda ofrecer una respuesta precisa al respecto del coste de no tratar el DAP-HS en relación con los días de administración de oxigeno, ARM, líquidos parenterales, hospitalización, si se compara con el DAP tratado u operado. Los siguiente puntos de este proceso de consenso se basan en la bibliografía citada y en especial en algunos artículos de los que se puede llegar a inferir algún dato al respecto36,162,170,174,280,285,286.

Según lo analizado por este grupo de consenso SIBEN, la rapidez del tratamiento del DAP-HS (cuando los primeros signos clínicos aparecen o cuando se documenta mediante ECO) con medidas generales e inhibidores de la ciclooxigenasa o con ligadura quirúrgica (cuando hay fallo terapéutico), disminuye la frecuencia de enfermedad pulmonar crónica y de ECN, la duración de la ventilación mecánica y tal vez los días de administración de oxígeno y de estancia hospitalaria. Asimismo, parece que al prevenir la existencia de un DAP-PP durante más de 2–3 semanas, las diferencias son aún mayores. Si esto es realmente así, el beneficio económico sería muy significativo.

Sin embargo, el grupo desea señalar que existe un estudio retrospectivo168 que incluyó sólo a 65 recién nacidos con DAP significativo que se cerró con tratamiento médico y 33 recién nacidos en quienes permaneció abierto debido a imposibilidad de realizar la cirugía por ubicación geográfica. En este grupo la mortalidad fue mayor, pero la morbilidad no fue peor. Tras ajustar los grupos por edad gestacional y puntuación de riesgo clínico, no hubo diferencias significativas en la duración de la ventilación, días de estancia hospitalaria e incidencia de NEC y de HIC grave en los recién nacidos que no eran operados por no disponer de este recurso.

Este tema aún debe ser cuidadosamente estudiado. Debe saberse que si bien no se produjo un aumento de morbilidad, la mortalidad fue mayor. Sería de interés realizar un estudio controlado aleatorizado de muy cuidadoso diseño y de tamaño muestral adecuado en regiones medianas y pequeñas con UCIN que tienen escasa o nula disponibilidad de cierre quirúrgico, comparando la mortalidad y morbilidad con o sin ligadura quirúrgica en pacientes en quienes se intentó sin éxito el cierre farmacológico, ya sea de forma profiláctica o terapéutica.

Directores e investigadores principales: Dres. Sergio G. Golombek y Augusto Sola. Líderes de opinión/expertos invitados: Dres. Ronald Clyman y Bart van Overmeire. Miembros del grupo de consenso (en orden alfabético por país). Argentina: Gustavo Goldsmit, Diego Natta, Guillermo Zambosco; Brasil: Ernani Miura, José Maria Pérez, Clovis Weissheimer; Colombia: Hernando Baquero, Jorge García Harker; Costa Rica: Ada Nydia Oviedo Barrantes; Chile: Mónica Morgues, José Luis Tapia; Cuba: Fernando Domínguez; El Salvador: Miguel Majano; España: Fernando Cabañas, Adelina Pellicer; EE.UU.: Hernán Cruz (Texas), Carlos Fajardo (Arizona), Marta Rogido (New Jersey); México: Lourdes Lemus, Arturo Vargas Origel; Paraguay: José María Lacarruba; Perú: Mario Lee, Julio Tresierra; Portugal: Hercília Guimaraes; Uruguay: Raúl Bustos, Daniel Borbonet; Venezuela: José Lugo Perales.