array:20 [
  "pii" => "13087872"
  "issn" => "16954033"
  "doi" => "10.1157/13087872"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2006-05-01"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "An Pediatr (Barc). 2006;64:449-56"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 6198
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 83
      "HTML" => 5595
      "PDF" => 520
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:16 [
    "pii" => "13087873"
    "issn" => "16954033"
    "doi" => "10.1157/13087873"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2006-05-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr (Barc). 2006;64:457-63"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 18917
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 93
        "HTML" => 18014
        "PDF" => 810
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "La gammagraf&#237;a con leucocitos marcados con <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-HMPAO en el diagn&#243;stico y seguimiento de la enfermedad inflamatoria intestinal"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "457"
          "paginaFinal" => "463"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "<span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-Leukocyte-labeled scintigraphy in the detection and follow-up of inflammatory bowel disease"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:8 [
          "identificador" => "fig1"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "37v64n05-13087873fig02.jpg"
              "Alto" => 711
              "Ancho" => 1457
              "Tamanyo" => 311506
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "Paciente de 9 a&#241;os de edad con s&#237;ntomas severos sugestivos de enfermedad inflamatoria intestinal&#46; La colonoscopia fue negativa y la biopsia col&#243;nica no concluyente&#46; Diagnosticada de enfermedad de Crohn ileal por radiolog&#237;a con contraste baritado y ecograf&#237;a patol&#243;gicas&#46; Las im&#225;genes inicial y tard&#237;a de la gammagraf&#237;a con leucocitos marcados muestra un intenso c&#250;mulo patol&#243;gico de leucocitos en el cuadrante inferior derecho del abdomen compatible con inflamaci&#243;n grave en asa ileal&#46;"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J Verd&#250; Rico, M Juste Ruiz, R Jover, J Mu&#241;oz Acosta, A Mart&#237;nez Caballero, A Ant&#243;n Leal, O Caballero Carpena"
          "autores" => array:8 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Verd&#250; Rico"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "M"
              "apellidos" => "Juste Ruiz"
            ]
            2 => array:2 [
              "Iniciales" => "R"
              "apellidos" => "Jover"
            ]
            3 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Mu&#241;oz Acosta"
            ]
            4 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Mu&#241;oz"
            ]
            5 => array:2 [
              "Iniciales" => "A"
              "apellidos" => "Mart&#237;nez Caballero"
            ]
            6 => array:2 [
              "Iniciales" => "A"
              "apellidos" => "Ant&#243;n Leal"
            ]
            7 => array:2 [
              "Iniciales" => "O"
              "apellidos" => "Caballero Carpena"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13087873?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/0000006400000005/v0_201404151111/13087873/v0_201404151112/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:16 [
    "pii" => "13087871"
    "issn" => "16954033"
    "doi" => "10.1157/13087871"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2006-05-01"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "An Pediatr &#40;Barc&#41;. 2006;64:439-48"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 6614
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 90
        "HTML" => 6063
        "PDF" => 461
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Factores de riesgo asociados a los tumores neonatales&#46; Experiencia de una unidad de salud medioambiental pedi&#225;trica &#40;PEHSU-Valencia&#41;"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "439"
          "paginaFinal" => "448"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Risk factors associated with neonatal tumors&#46; Experience of a pediatric environmental health specialty unit in Valencia &#40;Spain&#41;"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "O Berbel Tornero, J Ferr&#237;s i Tortajada, J Donat Colomer, JA Ortega Garc&#237;a, A Verdeguer Miralles"
          "autores" => array:5 [
            0 => array:2 [
              "Iniciales" => "O"
              "apellidos" => "Berbel Tornero"
            ]
            1 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Ferr&#237;s i Tortajada"
            ]
            2 => array:2 [
              "Iniciales" => "J"
              "apellidos" => "Donat Colomer"
            ]
            3 => array:2 [
              "Iniciales" => "JA"
              "apellidos" => "Ortega Garc&#237;a"
            ]
            4 => array:2 [
              "Iniciales" => "A"
              "apellidos" => "Verdeguer Miralles"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13087871?idApp=UINPBA00005H"
    "url" => "/16954033/0000006400000005/v0_201404151111/13087871/v0_201404151112/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:13 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "Perfil gen&#243;mico del neuroblastoma de alto riesgo mediante hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "449"
        "paginaFinal" => "456"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "R Noguera Salv&#225;, M Piqueras Franco, A Ruiz Saur&#237;, A Llombart-Bosch, V Castel S&#225;nchez, S Navarro Fos"
        "autores" => array:6 [
          0 => array:3 [
            "Iniciales" => "R"
            "apellidos" => "Noguera Salv&#225;"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "Iniciales" => "M"
            "apellidos" => "Piqueras Franco"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "Iniciales" => "A"
            "apellidos" => "Ruiz Saur&#237;"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "Iniciales" => "A"
            "apellidos" => "Llombart-Bosch"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "Iniciales" => "V"
            "apellidos" => "Castel S&#225;nchez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "affb"
              ]
            ]
          ]
          5 => array:3 [
            "Iniciales" => "S"
            "apellidos" => "Navarro Fos"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Patología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Unidad Oncopediatría. Hospital La Fe. Valencia. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "affb"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Genomic profile in high risk neuroblastoma by comparative genomic hybridization"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "37v64n05-13087872fig04.jpg"
            "Alto" => 1192
            "Ancho" => 1457
            "Tamanyo" => 157124
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Ideograma de amplificaciones &#40;barras gruesas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; ganancias &#40;barras finas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con amplificaci&#243;n del gen MYCN&#46;"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El neuroblastoma es el tumor s&#243;lido extracraneal m&#225;s frecuente de la infancia y se caracteriza por una evoluci&#243;n cl&#237;nica heterog&#233;nea que abarca desde una progresi&#243;n maligna r&#225;pida a una regresi&#243;n espont&#225;nea&#46; Como resultado&#44; tanto el pron&#243;stico como la respuesta al tratamiento var&#237;an ampliamente <span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; La identificaci&#243;n de los factores pron&#243;sticos requiere siempre realizar una biopsia&#44; y que esta sea estudiada en un laboratorio de referencia o con amplia experiencia&#46; Existe una estandarizaci&#243;n de criterios cl&#237;nicos para diagn&#243;stico&#44; estadiaje&#44; y respuesta al tratamiento conocida como International Neuroblastoma Staging System &#40;INSS&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 3</span>&#44; que se usan junto con datos biol&#243;gicos &#40;histopatol&#243;gicos y gen&#233;ticos&#41; para crear nuevos grupos terap&#233;uticos&#46; Los an&#225;lisis histopatol&#243;gicos tienen un importante valor para conocer la biolog&#237;a tumoral <span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; En 1984&#44; Shimada et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> describieron un sistema de clasificaci&#243;n basado en la cantidad de la estroma schwanniana&#44; el grado de diferenciaci&#243;n&#44; el &#237;ndice de mitosis-cariorrexis &#40;MKI&#41; y la edad al diagn&#243;stico&#44; que distingu&#237;a dos grupos de pron&#243;stico histol&#243;gico&#58; favorable y desfavorable &#46; Actualmente se utiliza la International Neuroblastoma Pathology Classification &#40;INPC&#41; <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; basada en la anterior&#46; Las anomal&#237;as gen&#233;ticas caracter&#237;sticas de estos tumores se conocen desde hace tiempo y algunas de ellas poseen claro valor pron&#243;stico <span class="elsevierStyleSup">8-10</span>&#46; Entre los marcadores gen&#233;ticos de neuroblastomas agresivos se incluyen la diploid&#237;a o tetraploid&#237;a <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; la amplificaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A&#41; <span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#44; la deleci&#243;n &#40;del&#41; 1p36 <span class="elsevierStyleSup"> 14&#44;15</span>&#44; y la ganancia de 17q &#40;&#43;17q&#41; <span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Esta &#250;ltima reestructuraci&#243;n&#44; que se presenta con una alta frecuencia&#44; puede resultar de una translocaci&#243;n no balanceada del 17q con m&#225;s de 20 regiones cromos&#243;micas diferentes <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Recientemente&#44; se ha encontrado que los tumores con disom&#237;a del cromosoma 17 y un presumible estadio favorable pueden representar un subgrupo de riesgo alto <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito como marcadores de posible valor pron&#243;stico las p&#233;rdidas frecuentes de heterozigosidad &#40;LOH&#41; en otras regiones cromos&#243;micas&#44; especialmente 2q &#40;30 &#37;&#41;&#44; 3p &#40;15&#44;3 &#37;&#41;&#44; 4p &#40;19&#44;5 &#37;&#41;&#44; 9p &#40;36 &#37;&#41;&#44; 11q &#40;5-44 &#37;&#41;&#44; 14q &#40;18-23 &#37;&#41; y 18q &#40;31 &#37;&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 20-23</span>&#46; Se han descrito asociaciones entre p&#233;rdidas de 11q&#44; 3p y 14q&#44; que se correlacionan inversamente con <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A y del 1p&#44; y que identifica subgrupos diferentes de tumores avanzados <span class="elsevierStyleSup">20-22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La edad&#44; el estadio y <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A son los marcadores con valor pron&#243;stico independiente&#46; A ellos se a&#241;aden&#44; con menor valor&#44; la clasificaci&#243;n histol&#243;gica de Shimada&#44; la del 1p y la ploid&#237;a&#46; Otros marcadores biol&#243;gicos han demostrado valor pron&#243;stico en estudios aislados&#44; pero no han sido utilizados todav&#237;a en grandes estudios cooperativos para conocer cu&#225;l es su valor pron&#243;stico real <span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; Los enfermos se clasifican&#44; por tanto&#44; en grupos de riesgo con recomendaciones terap&#233;uticas diferentes para cada uno de ellos&#46; El grupo de alto riesgo &#40;NB-HR&#41; es el m&#225;s numeroso &#40;45 &#37;&#41;&#44; compuesto por pacientes mayores de un a&#241;o con estadio 4&#44; aunque tambi&#233;n incluye a cualquier otro estadio de la enfermedad con <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A&#44; excluyendo el estadio 1 <span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; El pron&#243;stico de estos enfermos es malo&#44; incluso con tratamientos muy agresivos&#46; S&#243;lo la <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A confiere un valor pron&#243;stico negativo a los tumores que la presentan <span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se plantea la utilidad de la t&#233;cnica de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;CGH&#41; que permite examinar el perfil gen&#243;mico de un grupo de pacientes con pron&#243;stico desfavorable para identificar anomal&#237;as cromos&#243;micas adicionales que puedan ser &#250;tiles para la estratificaci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">El material tumoral de los pacientes estudiados fue remitido entre enero 2002 a febrero 2005 al Centro de Referencia Nacional de Estudios Anatomopatol&#243;gicos y Biol&#243;gicos &#40;Departamento de Patolog&#237;a&#44; Universidad de Valencia&#41; con el correspondiente consentimiento informado&#46; La edad de los pacientes oscilaba entre 14 meses y 15 a&#241;os&#46; El diagn&#243;stico de neuroblastoma y estadiaje fue realizado seg&#250;n la INSS&#58; estadio 2&#47;3 &#40;n &#61; 9&#41;&#44; estadio 4 &#40;n &#61; 51&#41;&#46; Fueron estudiados 52 tumores primarios y ocho met&#225;stasis&#58; infiltraciones medulares &#40;n &#61; 2&#41;&#44; ganglionares &#40;n &#61; 2&#41;&#44; &#243;sea &#40;n &#61; 1&#41;&#44; intestinal &#40;n &#61; 1&#41;&#44; hep&#225;ticas &#40;n &#61; 1&#41; y pancre&#225;tica &#40;n &#61; 1&#41; sin terapia previa&#46; Todos los pacientes recibieron la terapia seg&#250;n los protocolos de SIOP-Europa para alto riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Histopatolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico histol&#243;gico&#44; basado en las recomendaciones de la INPC fue revisado por el pat&#243;logo del Centro de Referencia Nacional&#46; Fueron analizados el porcentaje de estroma schwanniana&#44; el MKI &#40;bajo&#44; medio y alto siendo &#60;  100&#44; 100 a 200 y &#62; 200 mitosis o cariorrexis por 5&#46;000 c&#233;lulas tumorales&#44; respectivamente&#41;&#44; el grado de diferenciaci&#243;n y la presencia o ausencia de calcificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis gen&#233;tico de los tumores se realiz&#243; mediante la t&#233;cnica de citometr&#237;a est&#225;tica &#40;50 casos&#41;&#44; de hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente &#40;FISH&#41; &#40;60 casos&#41; y de CGH &#40;24 casos&#41;&#46; Para ello se realizaron secciones de las piezas incluidas en parafina&#44; improntas celulares y se extrajo ADN de la misma pieza tumoral utilizada para el estudio histopatol&#243;gico&#46; Para interpretar los resultados de todas estas t&#233;cnicas gen&#233;ticas fue imprescindible conocer el porcentaje de c&#233;lulas neurobl&#225;sticas en las secciones tumorales&#46; El &#237;ndice de ADN fue determinado por citometr&#237;a est&#225;tica y los resultados se basaron en el Consenso Europeo de Citometr&#237;a <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Las improntas celulares con m&#225;s de 200 c&#233;lulas neurobl&#225;sticas fueron utilizadas para detectar <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A y para conocer la del de la regi&#243;n 1p36 por FISH&#46; Las sondas utilizadas y las condiciones de hibridaci&#243;n&#44; lavados&#44; detecci&#243;n han sido previamente descritas <span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Se utiliz&#243; la t&#233;cnica de CGH <span class="elsevierStyleSup">33</span> con algunas modificaciones&#46; Se analizaron entre 10 y 20 metafases por caso con un microscopio epifluorescente Zeiss axioplan2 con v&#237;deo c&#225;mara CCD S31&#46; El an&#225;lisis de las im&#225;genes se hizo usando el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> ISIS v&#46;3&#46;1&#46; Se consideraron los ratios verde&#47;rojo &#62; 1&#44;2 y  &#62; 1&#44;5 como n&#250;mero de copias de ADN con ganancia y amplificaci&#243;n&#44; respectivamente&#44; y ratios  &#60; 0&#44;8 como p&#233;rdidas del n&#250;mero de copias de ADN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis por FISH del oncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> y de la integridad de la regi&#243;n 1p36 en los 60 casos estudiados permite dividir la serie tumoral en tres grupos&#46; Grupo 1&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A&#44; con del 1p36 &#40;n &#61; 29&#41; y no del 1p36 &#40;n  &#61; 2&#41;&#59; grupo 2&#58; no amplificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA&#41; con del 1p36 &#40;n &#61; 7&#41; y no del 1p36 &#40;n &#61; 14&#41;&#59; grupo 3&#58; ganancia del gen <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G&#41; con del 1p36 &#40;n &#61; 6&#41;&#44; no del 1p36 &#40;n &#61; 1&#41; y desequilibrio de 1p36 &#40;n &#61; 1&#41;&#46; Los datos cl&#237;nicos&#44; histopatol&#243;gicos y de ploid&#237;a relacionados con dichos grupos est&#225;n resumidos en la tabla 1&#46; Todas las anomal&#237;as gen&#233;ticas diagnosticadas por FISH se confirman en los 24 casos analizados con la t&#233;cnica de CGH&#46; El 58 &#37; de los casos &#40;14&#47;24&#41; presentan asociados <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A o <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G&#44; del 1p36 y &#43;17q o presencia de cromosoma 17 en disom&#237;a &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En la tabla 2 se presenta la asociaci&#243;n de los grupos 1&#44; 2 y 3 con los resultados de ploid&#237;a&#44; n&#250;mero de desequilibrios cromos&#243;micos y alteraciones cromos&#243;micas presentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Relaciones entre</span>  MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#44; 1p36&#44; cromosoma 17 y 11q en los 24 casos analizados por CGH&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A &#40;fig&#46; 2&#41; presente en 11 casos &#40;45&#44;8 &#37;&#41; se asocia a del 1p36 en aproximadamente el 91 &#37; &#40;10&#47;11&#41; y &#43;17q &#40;63 &#37;&#59; 7&#47;11&#41; o cromosoma 17 en disom&#237;a &#40;36 &#37;&#44; 4&#47;11&#41;&#46; La <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A &#40;regi&#243;n 2p24&#41; est&#225; asociada a ganancia de otras regiones del brazo corto del cromosoma 2 &#40;p21-23&#41; o ganancia completa del cromosoma 2&#46; La del en 1p se limita a la regi&#243;n 1p36 en un caso y es mayor en el resto de casos &#40;en tres de ellos es completa&#41;&#46; &#218;nicamente en un caso el cromosoma 1 est&#225; sin del&#46; Estos casos <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A presentan pocas ganancias y p&#233;rdidas completas cromos&#243;micas y un n&#250;mero escaso de reestructuraciones parciales del resto de cromosomas &#40;media de 3&#44;9 reestructuraciones por tumor&#41;&#46; Un caso presenta del 3p22 y en otro caso se observa una del 14q31 estando ausente en todos los casos la del 11q&#46; Ocho de estos casos son diploides y tres triploides&#46; Todos los casos seg&#250;n la INPC presentan un pron&#243;stico histol&#243;gico desfavorable y todos excepto uno presentan un alto MKI junto con una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico es de 39&#44;09 meses&#46; A pesar de que todos los enfermos excepto uno respondieron inicialmente al tratamiento&#44; fallecieron 5 enfermos por progresi&#243;n y uno por complicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Ideograma de amplificaciones &#40;barras gruesas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; ganancias &#40;barras finas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con amplificaci&#243;n del gen</span> MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA &#40;fig&#46; 3&#41; presente en 7 casos &#40;29 &#37;&#41; se asocia a del 1p36 y a  &#43;17q en el 71 &#37; de los casos &#40;5&#47;7&#41;&#46; La del 1p se limita en todos los casos a la regi&#243;n 1p36 y se asocia en 3 casos a ganancias parciales de regiones en 1q&#44; un caso presenta una del intersticial 1p33-35 y otro caso presenta el brazo 1p &#237;ntegro&#46; Las ganancias y p&#233;rdidas cromos&#243;micas parciales son frecuentes en estos casos <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>NA &#40;media de 6&#44;3 reestructuraciones por tumor&#41;&#44; entre ellas la del 11q14-23 est&#225; presente en 4 casos&#44; en dos de ellos asociada a del 3p21 y en los otros 2 casos asociada a del 14q31&#46; Un caso presenta del 3p21 sin del 11q&#46; Cinco de estos casos son diploides&#47;tetraploides y dos triploides &#40;ambos casos presentan del 11q&#41;&#46; El pron&#243;stico histol&#243;gico en los 4 casos valorables es desfavorable aunque &#250;nicamente 2 casos presentan un alto MKI junto con una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico es de 51&#44;57 meses&#46; Todos los enfermos excepto uno respondieron inicialmente al tratamiento y 2 enfermos fallecieron por progresi&#243;n&#46; Dos casos se encuentran en progresi&#243;n de su enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Ideograma de ganancias &#40;barras a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos sin amplificaci&#243;n del gen</span>  MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; la <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G &#40;fig&#46; 4&#41; presente en 6 casos &#40;25 &#37;&#41;&#44; se asocia a del 1p36 y a &#43;17q en 5 casos &#40;83 &#37;&#41;&#59; un caso no presenta del 1p36 sino desequilibrio de 1p36&#44; y en otro caso se aprecia una ganancia completa del cromosoma 17&#46; Cuatro casos presentan deleciones en 11q sin estar asociada a del 3p ni del 14q&#46; Las ganancias y p&#233;rdidas cromos&#243;micas parciales son frecuentes en todos los casos con <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G &#40;media de 8&#44;6 reestructuraciones por tumor&#41;&#46; Cuatro de estos casos son diploides&#47;tetraploides y dos triploides &#40;uno de estos casos presenta del 11q&#41;&#46; El pron&#243;stico histol&#243;gico en los cuatro casos valorables es desfavorable con un alto MKI y una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico se encuentra en 44&#46;17 meses&#46; Tres casos no responden al tratamiento&#44; encontr&#225;ndose en progresi&#243;n de su enfermedad junto con un cuarto enfermo que tras responder inicialmente al tratamiento se encuentra en la misma situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 4&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Ideograma de ganancias &#40;barras a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con ganancia del gen</span>  MYCN</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La clasificaci&#243;n de riesgo dentro del neuroblastoma se basa actualmente en la determinaci&#243;n de escasos factores cl&#237;nicos y biol&#243;gicos <span class="elsevierStyleSup">1&#44;23</span>&#46; A pesar de permitir una marcada mejora terap&#233;utica&#44; los datos sugieren un modelo hipot&#233;tico donde el riesgo podr&#237;a depender tambi&#233;n del momento en que la c&#233;lula tumoral adquiere cambios gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#46; El objetivo principal de este estudio es la valoraci&#243;n m&#225;s precisa del riesgo en el momento del diagn&#243;stico en el grupo de NB-HR&#44; sobre la base de nuevos cambios gen&#233;ticos espec&#237;ficos y por tanto con la detecci&#243;n de mayor n&#250;mero de anomal&#237;as gen&#233;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Utilizando FISH y de citometr&#237;a est&#225;tica se observa&#44; en consonancia con estudios previos&#44; que los 60 NB-HR recibidos en un per&#237;odo de 3 a&#241;os en el Centro de Referencia Nacional&#44; son tumores en progresi&#243;n con caracter&#237;sticas gen&#233;ticas heterog&#233;neas&#46; Por este motivo&#44; se plantea aplicar la CGH metaf&#225;sica&#44; a un peque&#241;o grupo de estos tumores para valorar la posibilidad de detectar nuevas diferencias gen&#233;ticas&#44; definir subtipos tumorales basados en estratificaci&#243;n gen&#233;tica y por tanto aplicar al diagn&#243;stico esta t&#233;cnica en el Centro de Referencia&#46; Con el uso del an&#225;lisis de CGH metaf&#225;sico se detectan nuevas alteraciones gen&#233;ticas&#44; a pesar de que esta t&#233;cnica tiene un l&#237;mite de resoluci&#243;n de 10-20 Mb <span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Si se clasifica los tumores &#250;nicamente seg&#250;n el estatus de <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span>&#44; se observa que  &#43;17q es la anomal&#237;a m&#225;s frecuente compartida por los tres subgrupos seguida por la del 1p36&#46; Recientemente Vandesompele et al <span class="elsevierStyleSup">19</span> han detectado que en los neuroblastomas favorables&#44; la presencia del cromosoma 17 en disom&#237;a representa un signo de alto riesgo equiparable a &#43;17q&#59; por esta raz&#243;n se engloba este dato en nuestro estudio junto con &#43;17q&#46; As&#237; mismo&#44; en los grupos de <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA y <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G se observa tumores que presentan del 11q&#44; hallazgo ausente en el grupo de tumores <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A&#46; Debido a que los estudios realizados mediante micromatrices de CGH con BAC&#44; ADNc u oligonucle&#243;tidos&#44; que pueden detectar alteraciones gen&#233;ticas y de expresi&#243;n con una mayor resoluci&#243;n&#44; est&#225;n permitiendo la identificaci&#243;n en neuroblastoma de patrones de expresi&#243;n g&#233;nica correlacionadas con desequilibrios gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#44; en particular con del 11q <span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#44; se considera esta alteraci&#243;n como identificativa de un subgrupo tumoral&#46; As&#237;&#44; en este estudio se puede diferenciar dos grupos gen&#233;ticos claros&#44; tumores <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A y tumores con del 11q&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo 1 se identifica y define por la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A sin detectar otros hallazgos gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#46; Se observa la integridad de 11q&#46; Presentan muy pocas alteraciones gen&#243;micas&#44; indicando que <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A es suficiente para determinar en estos tumores un fenotipo agresivo&#44; aunque ocurren otros cambios gen&#233;ticos&#44; incluidos del 1p36 y &#43;17q&#46; La del 1p asociada a <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A afecta a regiones amplias y tiene como consecuencia la p&#233;rdida de m&#250;ltiples genes&#46; Dentro de los NB-HR los pacientes de este grupo presenta una media de edad al diagn&#243;stico menor &#40;39&#44;09 meses&#41; y progresan r&#225;pidamente&#46; El grupo 2 presenta mayor n&#250;mero de anormalidades estructurales&#44; y est&#225; presente entre &#233;stas la del 11q&#46; Estos casos est&#225;n incluidos tanto en el grupo <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>NA como en el grupo de <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G&#46; Por tanto se considera que los tumores con del 11q forman un subgrupo diferenciado de tumores que a su vez pueden o no presentar asociada <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G&#44; del 1p&#44; del 3p o del 14q&#46; Los tumores incluidos en este subgrupo crecen m&#225;s despacio&#44; la media de edad al diagn&#243;stico es mayor &#40;52 meses&#41; y por tanto acumulan mayor n&#250;mero de anormalidades gen&#233;ticas secundarias&#44; presumiblemente por el tiempo m&#225;s largo de evoluci&#243;n&#46; El grupo de tumores que no presentan <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A ni del 11q sigue siendo un grupo gen&#233;ticamente heterog&#233;neo&#44; en donde no se puede detectar con la t&#233;cnica de CGH metaf&#225;sica anomal&#237;as comunes identificativas&#44; aunque s&#237; est&#225;n presentes la &#43;17q y&#47;o el cromosoma 17 en disom&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como conclusi&#243;n&#44; se identifica en este estudio utilizando la CGH metaf&#225;sica&#44; dos grupos gen&#233;ticos diferenciados que pueden tener implicaciones diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas importantes&#46; A pesar de tratarse de un reducido n&#250;mero de casos analizados y con un corto per&#237;odo de seguimiento&#44; ha sido posible definir cambios gen&#233;ticos asociados a los distintos subgrupos de pacientes&#46; Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de ampliar el estudio a un mayor n&#250;mero de pacientes para definir y establecer los factores de riesgo biol&#243;gico mediante esta t&#233;cnica y as&#237; garantizar su utilidad en la aplicaci&#243;n cl&#237;nica junto con las pruebas diagn&#243;sticas actuales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen la colaboraci&#243;n de los t&#233;cnicos de E&#46; Alonso y J&#46; Benavent&#44; las doctoras D&#46; S&#225;nchez-Izquierdo y J&#46; Cruz as&#237; como al estudiante predoctoral M&#46; Enciso en este trabajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Financiado por el fondo de investigaci&#243;n sanitaria&#44; proyectos&#58; FIS G03&#47;089 y PI04&#47;0822&#44; Madrid&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dra&#46; Rosa Noguera Salv&#225;&#46;<br></br> Laboratorio de Patolog&#237;a Molecular&#46; Departamento de Patolog&#237;a<br></br> de la Facultad de Medicina y Odontolog&#237;a&#46; Universidad de Valencia&#46;<br></br> Avda&#46; Blasco Ib&#225;&#241;ez&#44; 17&#46; 46010 Valencia&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;rosa&#46;noguera&#64;uv&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> rosa&#46;noguera&#64;uv&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en octubre de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en febrero de 2006</p>"
    "pdfFichero" => "37v64n05a13087872pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:1 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec313285"
          "palabras" => array:4 [
            0 => "Hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada"
            1 => "Hibridaci&#243;n in situ fluorescente"
            2 => "MYCN"
            3 => "Neuroblastoma"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "multimedia" => array:6 [
      0 => array:8 [
        "identificador" => "tbl1"
        "etiqueta" => "TABLA 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "37v64n05-13087872tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 2649
                  "imagenAncho" => 920
                  "imagenTamanyo" => 135406
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Datos cl&#237;nicos&#44; histopatol&#243;gicos y gen&#233;ticos valorables en los 60 casos de NB-HR agrupados seg&#250;n el estatus de MYCN"
        ]
      ]
      1 => array:8 [
        "identificador" => "tbl2"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "37v64n05-13087872tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 749
                  "imagenAncho" => 1065
                  "imagenTamanyo" => 36345
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Relaciones entre MYCN&#44; 1p36&#44; cromosoma 17 y 11q en los 24 casos analizados por CGH&#46;"
        ]
      ]
      2 => array:8 [
        "identificador" => "tbl3"
        "etiqueta" => "TABLA 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "37v64n05-13087872tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 2142
                  "imagenAncho" => 920
                  "imagenTamanyo" => 91930
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Datos de ploid&#237;a y desequilibrios cromos&#243;micos &#40;s&#243;lo aquellos descritos en la literatura m&#233;dica como marcadores de posible valor pron&#243;stico&#41; de los 24 casos estudiados por CGH"
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "fig1"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "37v64n05-13087872fig04.jpg"
            "Alto" => 1192
            "Ancho" => 1457
            "Tamanyo" => 157124
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Ideograma de amplificaciones &#40;barras gruesas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; ganancias &#40;barras finas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con amplificaci&#243;n del gen MYCN&#46;"
        ]
      ]
      4 => array:8 [
        "identificador" => "fig2"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "37v64n05-13087872fig05.jpg"
            "Alto" => 1198
            "Ancho" => 1457
            "Tamanyo" => 150780
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Ideograma de ganancias &#40;barras a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos sin amplificaci&#243;n del gen MYCN&#46;"
        ]
      ]
      5 => array:8 [
        "identificador" => "fig3"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "37v64n05-13087872fig06.jpg"
            "Alto" => 1207
            "Ancho" => 1457
            "Tamanyo" => 152043
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Ideograma de ganancias &#40;barras a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con ganancia del gen MYCN"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:37 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Clinical prognostic factors in 1277 patients with neuroblastoma&#58; results of The European Neuroblastoma Study Group &#39;Survey&#39; 1982-1992&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Cotterill SJ"
                            1 => "Pearson AD"
                            2 => "Pritchard J"
                            3 => "Foot AB"
                            4 => "Roald B"
                            5 => "Kohler JA"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "36"
                        "paginaInicial" => "901"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10785596"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Successful management of low-stage neuroblastoma without adjuvant therapies&#58; A comparison of two decades&#44; 1972 through 1981 and 1982 through 1992&#44; in a single institution&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Evans AE"
                            1 => "Silber JH"
                            2 => "Shpilsky A"
                            3 => "D&#39;Angio GJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/jco.1996.14.9.2504"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "2504"
                        "paginaFinal" => "10"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8823329"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis&#44; staging&#44; and response to treatment&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Brodeur GM"
                            1 => "Pritchard J"
                            2 => "Berthold F"
                            3 => "Carlsen NL"
                            4 => "Castel V"
                            5 => "Castelberry RP"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/jco.1993.11.8.1466"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "1466"
                        "paginaFinal" => "77"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8336186"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Modified histologic grading of neuroblastomas by replacement of mitotic rate with mitosis karyorrhexis index&#46; A clinicopathologic study of 223 cases from the Pediatric Oncology Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Joshi VV"
                            1 => "Rao PV"
                            2 => "Cantor AB"
                            3 => "Altshuler G"
                            4 => "Shuster JJ"
                            5 => "Castleberry RP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/(SICI)1097-0142(19960415)77:8<1582::AID-CNCR24>3.0.CO;2-V"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "77"
                        "paginaInicial" => "1582"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8608547"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Identification of subsets of neuroblastomas by combined histopathologic and N-myc analysis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Shimada H"
                            1 => "Stram DO"
                            2 => "Chatten J"
                            3 => "Joshi VV"
                            4 => "Hachitanda Y"
                            5 => "Brodeur GM"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Natl Cancer Inst"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "87"
                        "paginaInicial" => "1470"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7674334"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Histopathologic prognostic factors in neuroblastic tumors&#58; Definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Shimada H"
                            1 => "Chatten J"
                            2 => "Newton WA Jr"
                            3 => "Sachs N"
                            4 => "Hamoudi AB"
                            5 => "Chiba T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Natl Cancer Inst"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "73"
                        "paginaInicial" => "405"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6589432"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "International neuroblastoma pathology classification for prognostic evaluation of patients with peripheral neuroblastic tumors&#58; A report from the Children&#39;s Cancer Group&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Shimada H"
                            1 => "Umehara S"
                            2 => "Monobe Y"
                            3 => "Hachitanda Y"
                            4 => "Nakagawa A"
                            5 => "Goto S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "92"
                        "paginaInicial" => "2451"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11745303"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Chromosomal aberrations in human neuroblastomas&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Brodeur GM"
                            1 => "Sekhon G"
                            2 => "Goldstein MN&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "1977"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "2256"
                        "paginaFinal" => "63"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/922665"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Amplified DNA with limited homology to myc cellular oncogene is shared by human neuroblastoma cell lines and a neuroblastoma tumour&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Schwab M"
                            1 => "Alitalo K"
                            2 => "Klempnauer KH"
                            3 => "Varmus HE"
                            4 => "Bishop JM"
                            5 => "Gilbert F"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "305"
                        "paginaInicial" => "245"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6888561"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Molecular biology of neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Maris JM"
                            1 => "Matthay KK&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/jco.1999.17.7.2264"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "2264"
                        "paginaFinal" => "79"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561284"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Chromosome abnormalities in neuroblastomas found by VMA mass screening&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Hayashi Y"
                            1 => "Habu Y"
                            2 => "Fujii Y"
                            3 => "Hanada R"
                            4 => "Yamamoto K&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Genet Cytogenet"
                        "fecha" => "1986"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "363"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3731051"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Brodeur GM"
                            1 => "Seeger RC"
                            2 => "Schwab M"
                            3 => "Varmus HE"
                            4 => "Bishop JM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "1984"
                        "volumen" => "224"
                        "paginaInicial" => "1121"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6719137"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib13"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comparison of DNA aneuploidy&#44; chromosome 1 abnormalities&#44; MYCN amplification and CD44 expression as prognostic factors in neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Christiansen H"
                            1 => "Sahin K"
                            2 => "Berthold F"
                            3 => "Hero B"
                            4 => "Terpe HJ"
                            5 => "Lampert F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Cancer"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "31A"
                        "paginaInicial" => "541"
                        "paginaFinal" => "4"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7576963"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib14"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Tumour karyotype discriminates between good and bad prognostic outcome in neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Christiansen H"
                            1 => "Lampert F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "121"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3348945"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib15"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Allelic loss of chromosome 1p as a predictor of unfavorable outcome in patients with neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Caron H"
                            1 => "Van Sluis P"
                            2 => "De Kraker J"
                            3 => "Bokkerink J"
                            4 => "Egeler M"
                            5 => "Laureys G"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199601253340404"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "334"
                        "paginaInicial" => "225"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8531999"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib16"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Gain of chromosome 17 is the most frequent abnormality detected in neuroblastoma by comparative genomic hybridization&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Plantaz D"
                            1 => "Mohapatra G"
                            2 => "Matthay KK"
                            3 => "Pellarin M"
                            4 => "Seeger RC"
                            5 => "Feuerstein BG&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Pathol"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "150"
                        "paginaInicial" => "81"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9006325"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib17"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Bown N"
                            1 => "Cotterill S"
                            2 => "Lastowska M"
                            3 => "O&#39;Neill S"
                            4 => "Pearson AD"
                            5 => "Plantaz D"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199906243402504"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "340"
                        "paginaInicial" => "1954"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10379019"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib18"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Numerical and structural aberrations in advanced neuroblastoma tumours by CGH analysis&#59; survival correlates with chromosome 17 status&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Cunsolo CL"
                            1 => "Bicocchi MP"
                            2 => "Petti AR"
                            3 => "Tonini GP&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1054/bjoc.2000.1432"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "83"
                        "paginaInicial" => "1295"
                        "paginaFinal" => "300"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11044353"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib19"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Unequivocal delineation of clinicogenetic subgroups and development of a new model for improved outcome prediction in neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Vandesompele J"
                            1 => "Baudis M"
                            2 => "De Preter K"
                            3 => "Van Roy N"
                            4 => "Ambros P"
                            5 => "Bown N"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2005.06.104"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "2280"
                        "paginaFinal" => "99"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15800319"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib20"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Allelotype of neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Takita J"
                            1 => "Hayashi Y"
                            2 => "Kohno T"
                            3 => "Shiseki M"
                            4 => "Yamaguchi N"
                            5 => "Hanada R"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "1829"
                        "paginaFinal" => "34"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7478611"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib21"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Loss of heterozygosity of 3p markers in neuroblastoma tumours implicate a tumour-suppressor locus distal to the FHIT gene&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Ejeskar K"
                            1 => "Aburatani H"
                            2 => "Abrahamsson J"
                            3 => "Kogner P"
                            4 => "Martinsson T&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "77"
                        "paginaInicial" => "1787"
                        "paginaFinal" => "91"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9667647"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib22"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Neuroblastomas with chromosome 11q loss and single copy MYCN comprise a biologically distinct group of tumours with adverse prognosis&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Luttikhuis ME"
                            1 => "Powell JE"
                            2 => "Rees SA"
                            3 => "Genus T"
                            4 => "Chughtai S"
                            5 => "Ramani P"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1054/bjoc.2001.1960"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "85"
                        "paginaInicial" => "531"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11506492"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib23"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Genetic parameters of neuroblastomas&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Westermann F"
                            1 => "Schwab M&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Lett"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "184"
                        "paginaInicial" => "127"
                        "paginaFinal" => "47"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12127685"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib24"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Loss of heterozygosity at 1p36 independently predicts for disease progression but not decreased overall survival probability in neuroblastoma patients&#58; A Children&#39;s Cancer Group study&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Maris JM"
                            1 => "Weiss MJ"
                            2 => "Guo C"
                            3 => "Gerbing RB"
                            4 => "Stram DO"
                            5 => "White PS"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/jco.2000.18.9.1888"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1888"
                        "paginaFinal" => "99"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10784629"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib25"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Neuroblastoma&#58; biology and molecular and chromosomal pathology&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Schwab M"
                            1 => "Westermann F"
                            2 => "Hero B"
                            3 => "Berthold F&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet Oncol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "472"
                        "paginaFinal" => "80"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12901961"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib26"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Neuroblastoma&#58; Biological insights into a clinical enigma&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Brodeur GM&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrc1014"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Cancer"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "203"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12612655"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib27"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "hr"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Castel V"
                            1 => "Canete A"
                            2 => "Noguera R"
                            3 => "Navarro S"
                            4 => "Oltra S&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Transl Oncol"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "133"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15899223"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib28"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Outcome of high-risk neuroblastoma using a dose intensity approach&#58; Improvement in initial but not in long-term results&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Castel V"
                            1 => "Canete A"
                            2 => "Navarro S"
                            3 => "Garc&#237;a-Miguel P"
                            4 => "Melero C"
                            5 => "Acha T"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Med Pediatr Oncol"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "537"
                        "paginaFinal" => "42"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11745893"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib29"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Intensified chemotherapy increases the survival rates in patients with stage 4 neuroblastoma with MYCN amplification&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Kaneko M"
                            1 => "Tsuchida Y"
                            2 => "Mugishima H"
                            3 => "Ohnuma N"
                            4 => "Yamamoto K"
                            5 => "Kawa K"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Pediatr Hematol Oncol"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "613"
                        "paginaFinal" => "21"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12439032"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib30"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Consensus report of the European Society for Analytical Cellular Pathology task force on standardization of diagnostic DNA image cytometry&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Bocking A"
                            1 => "Giroud F"
                            2 => "Reith A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Anal Quant Cytol Histol"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "7"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7766264"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib31"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Pleomorphic anaplastic neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Navarro S"
                            1 => "Noguera R"
                            2 => "Pellin A"
                            3 => "Mej&#237;a C"
                            4 => "Ruiz A"
                            5 => "Llombart-Bosch A&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Med Pediatr Oncol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "498"
                        "paginaFinal" => "502"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11070485"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib32"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "MYCN gain and MYCN amplification in a stage 4S neuroblastoma&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Noguera R"
                            1 => "Canete A"
                            2 => "Pellin A"
                            3 => "Ruiz A"
                            4 => "Tasso M"
                            5 => "Navarro S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Genet Cytogenet"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "140"
                        "paginaInicial" => "157"
                        "paginaFinal" => "61"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12645655"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib33"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Optimizing comparative genomic hybridization for analysis of DNA sequence copy number changes in solid tumors&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Kallioniemi OP"
                            1 => "Kallioniemi A"
                            2 => "Piper J"
                            3 => "Isola J"
                            4 => "Waldman FM"
                            5 => "Gray JW"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Genes Chromosomes Cancer"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "231"
                        "paginaFinal" => "43"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7522536"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib34"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Coordinate deletion of chromosome 3p and 11q in neuroblastoma detected by comparative genomic hybridization&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Breen CJ"
                            1 => "O&#39;Meara A"
                            2 => "McDermott M"
                            3 => "Mullarkey M"
                            4 => "Stallings RL&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Genet Cytogenet"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "120"
                        "paginaInicial" => "44"
                        "paginaFinal" => "9"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10913676"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib35"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Comprehensive genetic and histopathologic study reveals three types of neuroblastoma tumors&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Lastowska M"
                            1 => "Cullinane C"
                            2 => "Variend S"
                            3 => "Cotterill S"
                            4 => "Bown N"
                            5 => "O&#39;Neill S"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/jco.2001.19.12.3080"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "3080"
                        "paginaFinal" => "90"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11408505"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib36"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Deletion of 11q23 is a frequent event in the evolution of MYCN single-copy high-risk neuroblastomas&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "Guo C"
                            1 => "White PS"
                            2 => "Hogarty MD"
                            3 => "Brodeur GM"
                            4 => "Gerbing R"
                            5 => "Stram DO"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Med Pediatr Oncol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "544"
                        "paginaFinal" => "6"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11107113"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib37"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Oligonucleotide microarray analysis of gene expression in neuroblastoma displaying loss of chromosome 11q&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:7 [
                            0 => "McArdle L"
                            1 => "McDermott M"
                            2 => "Purcell R"
                            3 => "Grehan D"
                            4 => "O&#39;Meara A"
                            5 => "Breatnach F"
                            6 => "et al&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/carcin/bgh173"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Carcinogenesis"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1599"
                        "paginaFinal" => "609"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15090470"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/16954033/0000006400000005/v0_201404151111/13087872/v0_201404151112/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "14282"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Originales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/16954033/0000006400000005/v0_201404151111/13087872/v0_201404151112/es/37v64n05a13087872pdf001.pdf?idApp=UINPBA00005H&text.app=https://analesdepediatria.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13087872?idApp=UINPBA00005H"
]
Compartir
Información de la revista
Vol. 64. Núm. 5.
Páginas 449-456 (mayo 2006)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Vol. 64. Núm. 5.
Páginas 449-456 (mayo 2006)
Acceso a texto completo
Perfil genómico del neuroblastoma de alto riesgo mediante hibridación genómica comparada
Genomic profile in high risk neuroblastoma by comparative genomic hybridization
Visitas
13343
R. Noguera Salváa, M. Piqueras Francoa, A. Ruiz Sauría, A. Llombart-Boscha, V. Castel Sánchezb, S. Navarro Fosa
a Departamento de Patología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia.
b Unidad Oncopediatría. Hospital La Fe. Valencia. España.
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (3)
TABLA 1. Datos clínicos, histopatológicos y genéticos valorables en los 60 casos de NB-HR agrupados según el estatus de MYCN
Figura 1. Relaciones entre MYCN, 1p36, cromosoma 17 y 11q en los 24 casos analizados por CGH.
TABLA 2. Datos de ploidía y desequilibrios cromosómicos (sólo aquellos descritos en la literatura médica como marcadores de posible valor pronóstico) de los 24 casos estudiados por CGH
Mostrar másMostrar menos
Figuras (3)
Mostrar másMostrar menos
Texto completo

Introducción

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente de la infancia y se caracteriza por una evolución clínica heterogénea que abarca desde una progresión maligna rápida a una regresión espontánea. Como resultado, tanto el pronóstico como la respuesta al tratamiento varían ampliamente 1,2. La identificación de los factores pronósticos requiere siempre realizar una biopsia, y que esta sea estudiada en un laboratorio de referencia o con amplia experiencia. Existe una estandarización de criterios clínicos para diagnóstico, estadiaje, y respuesta al tratamiento conocida como International Neuroblastoma Staging System (INSS) 3, que se usan junto con datos biológicos (histopatológicos y genéticos) para crear nuevos grupos terapéuticos. Los análisis histopatológicos tienen un importante valor para conocer la biología tumoral 4,5. En 1984, Shimada et al6 describieron un sistema de clasificación basado en la cantidad de la estroma schwanniana, el grado de diferenciación, el índice de mitosis-cariorrexis (MKI) y la edad al diagnóstico, que distinguía dos grupos de pronóstico histológico: favorable y desfavorable . Actualmente se utiliza la International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) 7, basada en la anterior. Las anomalías genéticas características de estos tumores se conocen desde hace tiempo y algunas de ellas poseen claro valor pronóstico 8-10. Entre los marcadores genéticos de neuroblastomas agresivos se incluyen la diploidía o tetraploidía 11, la amplificación del gen MYCN (MNA) 12,13, la deleción (del) 1p36 14,15, y la ganancia de 17q (+17q) 16,17. Esta última reestructuración, que se presenta con una alta frecuencia, puede resultar de una translocación no balanceada del 17q con más de 20 regiones cromosómicas diferentes 18. Recientemente, se ha encontrado que los tumores con disomía del cromosoma 17 y un presumible estadio favorable pueden representar un subgrupo de riesgo alto 19. Además, se han descrito como marcadores de posible valor pronóstico las pérdidas frecuentes de heterozigosidad (LOH) en otras regiones cromosómicas, especialmente 2q (30 %), 3p (15,3 %), 4p (19,5 %), 9p (36 %), 11q (5-44 %), 14q (18-23 %) y 18q (31 %) 20-23. Se han descrito asociaciones entre pérdidas de 11q, 3p y 14q, que se correlacionan inversamente con MNA y del 1p, y que identifica subgrupos diferentes de tumores avanzados 20-22.

La edad, el estadio y MNA son los marcadores con valor pronóstico independiente. A ellos se añaden, con menor valor, la clasificación histológica de Shimada, la del 1p y la ploidía. Otros marcadores biológicos han demostrado valor pronóstico en estudios aislados, pero no han sido utilizados todavía en grandes estudios cooperativos para conocer cuál es su valor pronóstico real 24-26. Los enfermos se clasifican, por tanto, en grupos de riesgo con recomendaciones terapéuticas diferentes para cada uno de ellos. El grupo de alto riesgo (NB-HR) es el más numeroso (45 %), compuesto por pacientes mayores de un año con estadio 4, aunque también incluye a cualquier otro estadio de la enfermedad con MNA, excluyendo el estadio 1 27. El pronóstico de estos enfermos es malo, incluso con tratamientos muy agresivos. Sólo la MNA confiere un valor pronóstico negativo a los tumores que la presentan 28,29.

En este estudio se plantea la utilidad de la técnica de hibridación genómica comparada (CGH) que permite examinar el perfil genómico de un grupo de pacientes con pronóstico desfavorable para identificar anomalías cromosómicas adicionales que puedan ser útiles para la estratificación terapéutica.

Material y métodos

Pacientes

El material tumoral de los pacientes estudiados fue remitido entre enero 2002 a febrero 2005 al Centro de Referencia Nacional de Estudios Anatomopatológicos y Biológicos (Departamento de Patología, Universidad de Valencia) con el correspondiente consentimiento informado. La edad de los pacientes oscilaba entre 14 meses y 15 años. El diagnóstico de neuroblastoma y estadiaje fue realizado según la INSS: estadio 2/3 (n = 9), estadio 4 (n = 51). Fueron estudiados 52 tumores primarios y ocho metástasis: infiltraciones medulares (n = 2), ganglionares (n = 2), ósea (n = 1), intestinal (n = 1), hepáticas (n = 1) y pancreática (n = 1) sin terapia previa. Todos los pacientes recibieron la terapia según los protocolos de SIOP-Europa para alto riesgo.

Histopatología

El diagnóstico histológico, basado en las recomendaciones de la INPC fue revisado por el patólogo del Centro de Referencia Nacional. Fueron analizados el porcentaje de estroma schwanniana, el MKI (bajo, medio y alto siendo < 100, 100 a 200 y > 200 mitosis o cariorrexis por 5.000 células tumorales, respectivamente), el grado de diferenciación y la presencia o ausencia de calcificación.

Análisis genéticos

El análisis genético de los tumores se realizó mediante la técnica de citometría estática (50 casos), de hibridación in situ fluorescente (FISH) (60 casos) y de CGH (24 casos). Para ello se realizaron secciones de las piezas incluidas en parafina, improntas celulares y se extrajo ADN de la misma pieza tumoral utilizada para el estudio histopatológico. Para interpretar los resultados de todas estas técnicas genéticas fue imprescindible conocer el porcentaje de células neuroblásticas en las secciones tumorales. El índice de ADN fue determinado por citometría estática y los resultados se basaron en el Consenso Europeo de Citometría 30. Las improntas celulares con más de 200 células neuroblásticas fueron utilizadas para detectar MNA y para conocer la del de la región 1p36 por FISH. Las sondas utilizadas y las condiciones de hibridación, lavados, detección han sido previamente descritas 31,32. Se utilizó la técnica de CGH 33 con algunas modificaciones. Se analizaron entre 10 y 20 metafases por caso con un microscopio epifluorescente Zeiss axioplan2 con vídeo cámara CCD S31. El análisis de las imágenes se hizo usando el software ISIS v.3.1. Se consideraron los ratios verde/rojo > 1,2 y > 1,5 como número de copias de ADN con ganancia y amplificación, respectivamente, y ratios < 0,8 como pérdidas del número de copias de ADN.

Resultados

El análisis por FISH del oncogén MYCN y de la integridad de la región 1p36 en los 60 casos estudiados permite dividir la serie tumoral en tres grupos. Grupo 1: MNA, con del 1p36 (n = 29) y no del 1p36 (n = 2); grupo 2: no amplificación de MYCN (MNNA) con del 1p36 (n = 7) y no del 1p36 (n = 14); grupo 3: ganancia del gen MYCN (MNG) con del 1p36 (n = 6), no del 1p36 (n = 1) y desequilibrio de 1p36 (n = 1). Los datos clínicos, histopatológicos y de ploidía relacionados con dichos grupos están resumidos en la tabla 1. Todas las anomalías genéticas diagnosticadas por FISH se confirman en los 24 casos analizados con la técnica de CGH. El 58 % de los casos (14/24) presentan asociados MNA o MNG, del 1p36 y +17q o presencia de cromosoma 17 en disomía (fig. 1). En la tabla 2 se presenta la asociación de los grupos 1, 2 y 3 con los resultados de ploidía, número de desequilibrios cromosómicos y alteraciones cromosómicas presentes.

Figura 1. Relaciones entre MYCN, 1p36, cromosoma 17 y 11q en los 24 casos analizados por CGH.

La MNA (fig. 2) presente en 11 casos (45,8 %) se asocia a del 1p36 en aproximadamente el 91 % (10/11) y +17q (63 %; 7/11) o cromosoma 17 en disomía (36 %, 4/11). La MNA (región 2p24) está asociada a ganancia de otras regiones del brazo corto del cromosoma 2 (p21-23) o ganancia completa del cromosoma 2. La del en 1p se limita a la región 1p36 en un caso y es mayor en el resto de casos (en tres de ellos es completa). Únicamente en un caso el cromosoma 1 está sin del. Estos casos MNA presentan pocas ganancias y pérdidas completas cromosómicas y un número escaso de reestructuraciones parciales del resto de cromosomas (media de 3,9 reestructuraciones por tumor). Un caso presenta del 3p22 y en otro caso se observa una del 14q31 estando ausente en todos los casos la del 11q. Ocho de estos casos son diploides y tres triploides. Todos los casos según la INPC presentan un pronóstico histológico desfavorable y todos excepto uno presentan un alto MKI junto con una alta expresión de Ki67. La edad media al diagnóstico es de 39,09 meses. A pesar de que todos los enfermos excepto uno respondieron inicialmente al tratamiento, fallecieron 5 enfermos por progresión y uno por complicaciones.

Figura 2.Ideograma de amplificaciones (barras gruesas a la derecha de cada idiograma cromosómico), ganancias (barras finas a la derecha de cada idiograma cromosómico), y pérdidas (barras a la izquierda de cada idiograma cromosómico) en el grupo de los casos con amplificación del gen MYCN.

La MNNA (fig. 3) presente en 7 casos (29 %) se asocia a del 1p36 y a +17q en el 71 % de los casos (5/7). La del 1p se limita en todos los casos a la región 1p36 y se asocia en 3 casos a ganancias parciales de regiones en 1q, un caso presenta una del intersticial 1p33-35 y otro caso presenta el brazo 1p íntegro. Las ganancias y pérdidas cromosómicas parciales son frecuentes en estos casos MNNA (media de 6,3 reestructuraciones por tumor), entre ellas la del 11q14-23 está presente en 4 casos, en dos de ellos asociada a del 3p21 y en los otros 2 casos asociada a del 14q31. Un caso presenta del 3p21 sin del 11q. Cinco de estos casos son diploides/tetraploides y dos triploides (ambos casos presentan del 11q). El pronóstico histológico en los 4 casos valorables es desfavorable aunque únicamente 2 casos presentan un alto MKI junto con una alta expresión de Ki67. La edad media al diagnóstico es de 51,57 meses. Todos los enfermos excepto uno respondieron inicialmente al tratamiento y 2 enfermos fallecieron por progresión. Dos casos se encuentran en progresión de su enfermedad.

Figura 3.Ideograma de ganancias (barras a la derecha de cada idiograma cromosómico), y pérdidas (barras a la izquierda de cada idiograma cromosómico) en el grupo de los casos sin amplificación del gen MYCN.

Por último, la MNG (fig. 4) presente en 6 casos (25 %), se asocia a del 1p36 y a +17q en 5 casos (83 %); un caso no presenta del 1p36 sino desequilibrio de 1p36, y en otro caso se aprecia una ganancia completa del cromosoma 17. Cuatro casos presentan deleciones en 11q sin estar asociada a del 3p ni del 14q. Las ganancias y pérdidas cromosómicas parciales son frecuentes en todos los casos con MNG (media de 8,6 reestructuraciones por tumor). Cuatro de estos casos son diploides/tetraploides y dos triploides (uno de estos casos presenta del 11q). El pronóstico histológico en los cuatro casos valorables es desfavorable con un alto MKI y una alta expresión de Ki67. La edad media al diagnóstico se encuentra en 44.17 meses. Tres casos no responden al tratamiento, encontrándose en progresión de su enfermedad junto con un cuarto enfermo que tras responder inicialmente al tratamiento se encuentra en la misma situación.

Figura 4. Ideograma de ganancias (barras a la derecha de cada idiograma cromosómico), y pérdidas (barras a la izquierda de cada idiograma cromosómico) en el grupo de los casos con ganancia del gen MYCN

Discusión

La clasificación de riesgo dentro del neuroblastoma se basa actualmente en la determinación de escasos factores clínicos y biológicos 1,23. A pesar de permitir una marcada mejora terapéutica, los datos sugieren un modelo hipotético donde el riesgo podría depender también del momento en que la célula tumoral adquiere cambios genéticos específicos. El objetivo principal de este estudio es la valoración más precisa del riesgo en el momento del diagnóstico en el grupo de NB-HR, sobre la base de nuevos cambios genéticos específicos y por tanto con la detección de mayor número de anomalías genéticas.

Utilizando FISH y de citometría estática se observa, en consonancia con estudios previos, que los 60 NB-HR recibidos en un período de 3 años en el Centro de Referencia Nacional, son tumores en progresión con características genéticas heterogéneas. Por este motivo, se plantea aplicar la CGH metafásica, a un pequeño grupo de estos tumores para valorar la posibilidad de detectar nuevas diferencias genéticas, definir subtipos tumorales basados en estratificación genética y por tanto aplicar al diagnóstico esta técnica en el Centro de Referencia. Con el uso del análisis de CGH metafásico se detectan nuevas alteraciones genéticas, a pesar de que esta técnica tiene un límite de resolución de 10-20 Mb 34,35. Si se clasifica los tumores únicamente según el estatus de MYCN, se observa que +17q es la anomalía más frecuente compartida por los tres subgrupos seguida por la del 1p36. Recientemente Vandesompele et al 19 han detectado que en los neuroblastomas favorables, la presencia del cromosoma 17 en disomía representa un signo de alto riesgo equiparable a +17q; por esta razón se engloba este dato en nuestro estudio junto con +17q. Así mismo, en los grupos de MNNA y MNG se observa tumores que presentan del 11q, hallazgo ausente en el grupo de tumores MNA. Debido a que los estudios realizados mediante micromatrices de CGH con BAC, ADNc u oligonucleótidos, que pueden detectar alteraciones genéticas y de expresión con una mayor resolución, están permitiendo la identificación en neuroblastoma de patrones de expresión génica correlacionadas con desequilibrios genéticos específicos, en particular con del 11q 36,37, se considera esta alteración como identificativa de un subgrupo tumoral. Así, en este estudio se puede diferenciar dos grupos genéticos claros, tumores MNA y tumores con del 11q.

El grupo 1 se identifica y define por la presencia de MNA sin detectar otros hallazgos genéticos específicos. Se observa la integridad de 11q. Presentan muy pocas alteraciones genómicas, indicando que MNA es suficiente para determinar en estos tumores un fenotipo agresivo, aunque ocurren otros cambios genéticos, incluidos del 1p36 y +17q. La del 1p asociada a MNA afecta a regiones amplias y tiene como consecuencia la pérdida de múltiples genes. Dentro de los NB-HR los pacientes de este grupo presenta una media de edad al diagnóstico menor (39,09 meses) y progresan rápidamente. El grupo 2 presenta mayor número de anormalidades estructurales, y está presente entre éstas la del 11q. Estos casos están incluidos tanto en el grupo MNNA como en el grupo de MNG. Por tanto se considera que los tumores con del 11q forman un subgrupo diferenciado de tumores que a su vez pueden o no presentar asociada MNG, del 1p, del 3p o del 14q. Los tumores incluidos en este subgrupo crecen más despacio, la media de edad al diagnóstico es mayor (52 meses) y por tanto acumulan mayor número de anormalidades genéticas secundarias, presumiblemente por el tiempo más largo de evolución. El grupo de tumores que no presentan MNA ni del 11q sigue siendo un grupo genéticamente heterogéneo, en donde no se puede detectar con la técnica de CGH metafásica anomalías comunes identificativas, aunque sí están presentes la +17q y/o el cromosoma 17 en disomía.

Como conclusión, se identifica en este estudio utilizando la CGH metafásica, dos grupos genéticos diferenciados que pueden tener implicaciones diagnósticas y terapéuticas importantes. A pesar de tratarse de un reducido número de casos analizados y con un corto período de seguimiento, ha sido posible definir cambios genéticos asociados a los distintos subgrupos de pacientes. Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de ampliar el estudio a un mayor número de pacientes para definir y establecer los factores de riesgo biológico mediante esta técnica y así garantizar su utilidad en la aplicación clínica junto con las pruebas diagnósticas actuales.

Agradecimientos

Los autores agradecen la colaboración de los técnicos de E. Alonso y J. Benavent, las doctoras D. Sánchez-Izquierdo y J. Cruz así como al estudiante predoctoral M. Enciso en este trabajo.

Financiado por el fondo de investigación sanitaria, proyectos: FIS G03/089 y PI04/0822, Madrid.


Correspondencia: Dra. Rosa Noguera Salvá.

Laboratorio de Patología Molecular. Departamento de Patología

de la Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia.

Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. España.

Correo electrónico: rosa.noguera@uv.es

Recibido en octubre de 2005.

Aceptado para su publicación en febrero de 2006

Bibliografía
[1]
Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J, Foot AB, Roald B, Kohler JA, et al..
Clinical prognostic factors in 1277 patients with neuroblastoma: results of The European Neuroblastoma Study Group 'Survey' 1982-1992..
Eur J Cancer, 36 (2000), pp. 901-8
[2]
Evans AE, Silber JH, Shpilsky A, D'Angio GJ..
Successful management of low-stage neuroblastoma without adjuvant therapies: A comparison of two decades, 1972 through 1981 and 1982 through 1992, in a single institution..
J Clin Oncol, 14 (1996), pp. 2504-10
[3]
Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, Carlsen NL, Castel V, Castelberry RP, et al..
Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment..
J Clin Oncol, 11 (1993), pp. 1466-77
[4]
Joshi VV, Rao PV, Cantor AB, Altshuler G, Shuster JJ, Castleberry RP..
Modified histologic grading of neuroblastomas by replacement of mitotic rate with mitosis karyorrhexis index. A clinicopathologic study of 223 cases from the Pediatric Oncology Group..
[5]
Shimada H, Stram DO, Chatten J, Joshi VV, Hachitanda Y, Brodeur GM, et al..
Identification of subsets of neuroblastomas by combined histopathologic and N-myc analysis..
J Natl Cancer Inst, 87 (1995), pp. 1470-6
[6]
Shimada H, Chatten J, Newton WA Jr, Sachs N, Hamoudi AB, Chiba T, et al..
Histopathologic prognostic factors in neuroblastic tumors: Definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas..
J Natl Cancer Inst, 73 (1984), pp. 405-16
[7]
Shimada H, Umehara S, Monobe Y, Hachitanda Y, Nakagawa A, Goto S, et al..
International neuroblastoma pathology classification for prognostic evaluation of patients with peripheral neuroblastic tumors: A report from the Children's Cancer Group..
Cancer, 92 (2001), pp. 2451-61
[8]
Brodeur GM, Sekhon G, Goldstein MN..
Chromosomal aberrations in human neuroblastomas..
Cancer, 40 (1977), pp. 2256-63
[9]
Schwab M, Alitalo K, Klempnauer KH, Varmus HE, Bishop JM, Gilbert F, et al..
Amplified DNA with limited homology to myc cellular oncogene is shared by human neuroblastoma cell lines and a neuroblastoma tumour..
Nature, 305 (1983), pp. 245-8
[10]
Maris JM, Matthay KK..
Molecular biology of neuroblastoma..
J Clin Oncol, 17 (1999), pp. 2264-79
[11]
Hayashi Y, Habu Y, Fujii Y, Hanada R, Yamamoto K..
Chromosome abnormalities in neuroblastomas found by VMA mass screening..
Cancer Genet Cytogenet, 22 (1986), pp. 363-4
[12]
Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, Varmus HE, Bishop JM..
Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage..
Science, 224 (1984), pp. 1121-4
[13]
Christiansen H, Sahin K, Berthold F, Hero B, Terpe HJ, Lampert F..
Comparison of DNA aneuploidy, chromosome 1 abnormalities, MYCN amplification and CD44 expression as prognostic factors in neuroblastoma..
Eur J Cancer, 31A (1995), pp. 541-4
[14]
Christiansen H, Lampert F..
Tumour karyotype discriminates between good and bad prognostic outcome in neuroblastoma..
Br J Cancer, 57 (1988), pp. 121-6
[15]
Caron H, Van Sluis P, De Kraker J, Bokkerink J, Egeler M, Laureys G, et al..
Allelic loss of chromosome 1p as a predictor of unfavorable outcome in patients with neuroblastoma..
N Engl J Med, 334 (1996), pp. 225-30
[16]
Plantaz D, Mohapatra G, Matthay KK, Pellarin M, Seeger RC, Feuerstein BG..
Gain of chromosome 17 is the most frequent abnormality detected in neuroblastoma by comparative genomic hybridization..
Am J Pathol, 150 (1997), pp. 81-9
[17]
Bown N, Cotterill S, Lastowska M, O'Neill S, Pearson AD, Plantaz D, et al..
Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma..
N Engl J Med, 340 (1999), pp. 1954-61
[18]
Cunsolo CL, Bicocchi MP, Petti AR, Tonini GP..
Numerical and structural aberrations in advanced neuroblastoma tumours by CGH analysis; survival correlates with chromosome 17 status..
Br J Cancer, 83 (2000), pp. 1295-300
[19]
Vandesompele J, Baudis M, De Preter K, Van Roy N, Ambros P, Bown N, et al..
Unequivocal delineation of clinicogenetic subgroups and development of a new model for improved outcome prediction in neuroblastoma..
J Clin Oncol, 23 (2005), pp. 2280-99
[20]
Takita J, Hayashi Y, Kohno T, Shiseki M, Yamaguchi N, Hanada R, et al..
Allelotype of neuroblastoma..
Oncogene, 11 (1995), pp. 1829-34
[21]
Ejeskar K, Aburatani H, Abrahamsson J, Kogner P, Martinsson T..
Loss of heterozygosity of 3p markers in neuroblastoma tumours implicate a tumour-suppressor locus distal to the FHIT gene..
Br J Cancer, 77 (1998), pp. 1787-91
[22]
Luttikhuis ME, Powell JE, Rees SA, Genus T, Chughtai S, Ramani P, et al..
Neuroblastomas with chromosome 11q loss and single copy MYCN comprise a biologically distinct group of tumours with adverse prognosis..
Br J Cancer, 85 (2001), pp. 531-7
[23]
Westermann F, Schwab M..
Genetic parameters of neuroblastomas..
Cancer Lett, 184 (2002), pp. 127-47
[24]
Maris JM, Weiss MJ, Guo C, Gerbing RB, Stram DO, White PS, et al..
Loss of heterozygosity at 1p36 independently predicts for disease progression but not decreased overall survival probability in neuroblastoma patients: A Children's Cancer Group study..
J Clin Oncol, 18 (2000), pp. 1888-99
[25]
Schwab M, Westermann F, Hero B, Berthold F..
Neuroblastoma: biology and molecular and chromosomal pathology..
Lancet Oncol, 4 (2003), pp. 472-80
[26]
Brodeur GM..
Neuroblastoma: Biological insights into a clinical enigma..
Nat Rev Cancer, 3 (2003), pp. 203-16
[27]
Castel V, Canete A, Noguera R, Navarro S, Oltra S..
Neuroblastoma..
Clin Transl Oncol, 7 (2005), pp. 133-45
[28]
Castel V, Canete A, Navarro S, García-Miguel P, Melero C, Acha T, et al..
Outcome of high-risk neuroblastoma using a dose intensity approach: Improvement in initial but not in long-term results..
Med Pediatr Oncol, 37 (2001), pp. 537-42
[29]
Kaneko M, Tsuchida Y, Mugishima H, Ohnuma N, Yamamoto K, Kawa K, et al..
Intensified chemotherapy increases the survival rates in patients with stage 4 neuroblastoma with MYCN amplification..
J Pediatr Hematol Oncol, 24 (2002), pp. 613-21
[30]
Bocking A, Giroud F, Reith A..
Consensus report of the European Society for Analytical Cellular Pathology task force on standardization of diagnostic DNA image cytometry..
Anal Quant Cytol Histol, 17 (1995), pp. 1-7
[31]
Navarro S, Noguera R, Pellin A, Mejía C, Ruiz A, Llombart-Bosch A..
Pleomorphic anaplastic neuroblastoma..
Med Pediatr Oncol, 35 (2000), pp. 498-502
[32]
Noguera R, Canete A, Pellin A, Ruiz A, Tasso M, Navarro S, et al..
MYCN gain and MYCN amplification in a stage 4S neuroblastoma..
Cancer Genet Cytogenet, 140 (2003), pp. 157-61
[33]
Kallioniemi OP, Kallioniemi A, Piper J, Isola J, Waldman FM, Gray JW, et al..
Optimizing comparative genomic hybridization for analysis of DNA sequence copy number changes in solid tumors..
Genes Chromosomes Cancer, 10 (1994), pp. 231-43
[34]
Breen CJ, O'Meara A, McDermott M, Mullarkey M, Stallings RL..
Coordinate deletion of chromosome 3p and 11q in neuroblastoma detected by comparative genomic hybridization..
Cancer Genet Cytogenet, 120 (2000), pp. 44-9
[35]
Lastowska M, Cullinane C, Variend S, Cotterill S, Bown N, O'Neill S, et al..
Comprehensive genetic and histopathologic study reveals three types of neuroblastoma tumors..
J Clin Oncol, 19 (2001), pp. 3080-90
[36]
Guo C, White PS, Hogarty MD, Brodeur GM, Gerbing R, Stram DO, et al..
Deletion of 11q23 is a frequent event in the evolution of MYCN single-copy high-risk neuroblastomas..
Med Pediatr Oncol, 35 (2000), pp. 544-6
[37]
McArdle L, McDermott M, Purcell R, Grehan D, O'Meara A, Breatnach F, et al..
Oligonucleotide microarray analysis of gene expression in neuroblastoma displaying loss of chromosome 11q..
Carcinogenesis, 25 (2004), pp. 1599-609
Descargar PDF
Idiomas
Anales de Pediatría
Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?