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para crear nuevos grupos terap&#233;uticos&#46; Los an&#225;lisis histopatol&#243;gicos tienen un importante valor para conocer la biolog&#237;a tumoral <span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; En 1984&#44; Shimada et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> describieron un sistema de clasificaci&#243;n basado en la cantidad de la estroma schwanniana&#44; el grado de diferenciaci&#243;n&#44; el &#237;ndice de mitosis-cariorrexis &#40;MKI&#41; y la edad al diagn&#243;stico&#44; que distingu&#237;a dos grupos de pron&#243;stico histol&#243;gico&#58; favorable y desfavorable &#46; Actualmente se utiliza la International Neuroblastoma Pathology Classification &#40;INPC&#41; <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; basada en la anterior&#46; Las anomal&#237;as gen&#233;ticas caracter&#237;sticas de estos tumores se conocen desde hace tiempo y algunas de ellas poseen claro valor pron&#243;stico <span class="elsevierStyleSup">8-10</span>&#46; Entre los marcadores gen&#233;ticos de neuroblastomas agresivos se incluyen la diploid&#237;a o tetraploid&#237;a <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; la amplificaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A&#41; <span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#44; la deleci&#243;n &#40;del&#41; 1p36 <span class="elsevierStyleSup"> 14&#44;15</span>&#44; y la ganancia de 17q &#40;&#43;17q&#41; <span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Esta &#250;ltima reestructuraci&#243;n&#44; que se presenta con una alta frecuencia&#44; puede resultar de una translocaci&#243;n no balanceada del 17q con m&#225;s de 20 regiones cromos&#243;micas diferentes <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Recientemente&#44; se ha encontrado que los tumores con disom&#237;a del cromosoma 17 y un presumible estadio favorable pueden representar un subgrupo de riesgo alto <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito como marcadores de posible valor pron&#243;stico las p&#233;rdidas frecuentes de heterozigosidad &#40;LOH&#41; en otras regiones cromos&#243;micas&#44; especialmente 2q &#40;30 &#37;&#41;&#44; 3p &#40;15&#44;3 &#37;&#41;&#44; 4p &#40;19&#44;5 &#37;&#41;&#44; 9p &#40;36 &#37;&#41;&#44; 11q &#40;5-44 &#37;&#41;&#44; 14q &#40;18-23 &#37;&#41; y 18q &#40;31 &#37;&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 20-23</span>&#46; Se han descrito asociaciones entre p&#233;rdidas de 11q&#44; 3p y 14q&#44; que se correlacionan inversamente con <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A y del 1p&#44; y que identifica subgrupos diferentes de tumores avanzados <span class="elsevierStyleSup">20-22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La edad&#44; el estadio y <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A son los marcadores con valor pron&#243;stico independiente&#46; A ellos se a&#241;aden&#44; con menor valor&#44; la clasificaci&#243;n histol&#243;gica de Shimada&#44; la del 1p y la ploid&#237;a&#46; Otros marcadores biol&#243;gicos han demostrado valor pron&#243;stico en estudios aislados&#44; pero no han sido utilizados todav&#237;a en grandes estudios cooperativos para conocer cu&#225;l es su valor pron&#243;stico real <span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; Los enfermos se clasifican&#44; por tanto&#44; en grupos de riesgo con recomendaciones terap&#233;uticas diferentes para cada uno de ellos&#46; El grupo de alto riesgo &#40;NB-HR&#41; es el m&#225;s numeroso &#40;45 &#37;&#41;&#44; compuesto por pacientes mayores de un a&#241;o con estadio 4&#44; aunque tambi&#233;n incluye a cualquier otro estadio de la enfermedad con <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A&#44; excluyendo el estadio 1 <span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; El pron&#243;stico de estos enfermos es malo&#44; incluso con tratamientos muy agresivos&#46; S&#243;lo la <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A confiere un valor pron&#243;stico negativo a los tumores que la presentan <span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se plantea la utilidad de la t&#233;cnica de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;CGH&#41; que permite examinar el perfil gen&#243;mico de un grupo de pacientes con pron&#243;stico desfavorable para identificar anomal&#237;as cromos&#243;micas adicionales que puedan ser &#250;tiles para la estratificaci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">El material tumoral de los pacientes estudiados fue remitido entre enero 2002 a febrero 2005 al Centro de Referencia Nacional de Estudios Anatomopatol&#243;gicos y Biol&#243;gicos &#40;Departamento de Patolog&#237;a&#44; Universidad de Valencia&#41; con el correspondiente consentimiento informado&#46; La edad de los pacientes oscilaba entre 14 meses y 15 a&#241;os&#46; El diagn&#243;stico de neuroblastoma y estadiaje fue realizado seg&#250;n la INSS&#58; estadio 2&#47;3 &#40;n &#61; 9&#41;&#44; estadio 4 &#40;n &#61; 51&#41;&#46; Fueron estudiados 52 tumores primarios y ocho met&#225;stasis&#58; infiltraciones medulares &#40;n &#61; 2&#41;&#44; ganglionares &#40;n &#61; 2&#41;&#44; &#243;sea &#40;n &#61; 1&#41;&#44; intestinal &#40;n &#61; 1&#41;&#44; hep&#225;ticas &#40;n &#61; 1&#41; y pancre&#225;tica &#40;n &#61; 1&#41; sin terapia previa&#46; Todos los pacientes recibieron la terapia seg&#250;n los protocolos de SIOP-Europa para alto riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Histopatolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico histol&#243;gico&#44; basado en las recomendaciones de la INPC fue revisado por el pat&#243;logo del Centro de Referencia Nacional&#46; Fueron analizados el porcentaje de estroma schwanniana&#44; el MKI &#40;bajo&#44; medio y alto siendo &#60;  100&#44; 100 a 200 y &#62; 200 mitosis o cariorrexis por 5&#46;000 c&#233;lulas tumorales&#44; respectivamente&#41;&#44; el grado de diferenciaci&#243;n y la presencia o ausencia de calcificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis gen&#233;tico de los tumores se realiz&#243; mediante la t&#233;cnica de citometr&#237;a est&#225;tica &#40;50 casos&#41;&#44; de hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente &#40;FISH&#41; &#40;60 casos&#41; y de CGH &#40;24 casos&#41;&#46; Para ello se realizaron secciones de las piezas incluidas en parafina&#44; improntas celulares y se extrajo ADN de la misma pieza tumoral utilizada para el estudio histopatol&#243;gico&#46; Para interpretar los resultados de todas estas t&#233;cnicas gen&#233;ticas fue imprescindible conocer el porcentaje de c&#233;lulas neurobl&#225;sticas en las secciones tumorales&#46; El &#237;ndice de ADN fue determinado por citometr&#237;a est&#225;tica y los resultados se basaron en el Consenso Europeo de Citometr&#237;a <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Las improntas celulares con m&#225;s de 200 c&#233;lulas neurobl&#225;sticas fueron utilizadas para detectar <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A y para conocer la del de la regi&#243;n 1p36 por FISH&#46; Las sondas utilizadas y las condiciones de hibridaci&#243;n&#44; lavados&#44; detecci&#243;n han sido previamente descritas <span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Se utiliz&#243; la t&#233;cnica de CGH <span class="elsevierStyleSup">33</span> con algunas modificaciones&#46; Se analizaron entre 10 y 20 metafases por caso con un microscopio epifluorescente Zeiss axioplan2 con v&#237;deo c&#225;mara CCD S31&#46; El an&#225;lisis de las im&#225;genes se hizo usando el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> ISIS v&#46;3&#46;1&#46; Se consideraron los ratios verde&#47;rojo &#62; 1&#44;2 y  &#62; 1&#44;5 como n&#250;mero de copias de ADN con ganancia y amplificaci&#243;n&#44; respectivamente&#44; y ratios  &#60; 0&#44;8 como p&#233;rdidas del n&#250;mero de copias de ADN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis por FISH del oncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> y de la integridad de la regi&#243;n 1p36 en los 60 casos estudiados permite dividir la serie tumoral en tres grupos&#46; Grupo 1&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A&#44; con del 1p36 &#40;n &#61; 29&#41; y no del 1p36 &#40;n  &#61; 2&#41;&#59; grupo 2&#58; no amplificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA&#41; con del 1p36 &#40;n &#61; 7&#41; y no del 1p36 &#40;n &#61; 14&#41;&#59; grupo 3&#58; ganancia del gen <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G&#41; con del 1p36 &#40;n &#61; 6&#41;&#44; no del 1p36 &#40;n &#61; 1&#41; y desequilibrio de 1p36 &#40;n &#61; 1&#41;&#46; Los datos cl&#237;nicos&#44; histopatol&#243;gicos y de ploid&#237;a relacionados con dichos grupos est&#225;n resumidos en la tabla 1&#46; Todas las anomal&#237;as gen&#233;ticas diagnosticadas por FISH se confirman en los 24 casos analizados con la t&#233;cnica de CGH&#46; El 58 &#37; de los casos &#40;14&#47;24&#41; presentan asociados <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A o <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G&#44; del 1p36 y &#43;17q o presencia de cromosoma 17 en disom&#237;a &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En la tabla 2 se presenta la asociaci&#243;n de los grupos 1&#44; 2 y 3 con los resultados de ploid&#237;a&#44; n&#250;mero de desequilibrios cromos&#243;micos y alteraciones cromos&#243;micas presentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Relaciones entre</span>  MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#44; 1p36&#44; cromosoma 17 y 11q en los 24 casos analizados por CGH&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A &#40;fig&#46; 2&#41; presente en 11 casos &#40;45&#44;8 &#37;&#41; se asocia a del 1p36 en aproximadamente el 91 &#37; &#40;10&#47;11&#41; y &#43;17q &#40;63 &#37;&#59; 7&#47;11&#41; o cromosoma 17 en disom&#237;a &#40;36 &#37;&#44; 4&#47;11&#41;&#46; La <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A &#40;regi&#243;n 2p24&#41; est&#225; asociada a ganancia de otras regiones del brazo corto del cromosoma 2 &#40;p21-23&#41; o ganancia completa del cromosoma 2&#46; La del en 1p se limita a la regi&#243;n 1p36 en un caso y es mayor en el resto de casos &#40;en tres de ellos es completa&#41;&#46; &#218;nicamente en un caso el cromosoma 1 est&#225; sin del&#46; Estos casos <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A presentan pocas ganancias y p&#233;rdidas completas cromos&#243;micas y un n&#250;mero escaso de reestructuraciones parciales del resto de cromosomas &#40;media de 3&#44;9 reestructuraciones por tumor&#41;&#46; Un caso presenta del 3p22 y en otro caso se observa una del 14q31 estando ausente en todos los casos la del 11q&#46; Ocho de estos casos son diploides y tres triploides&#46; Todos los casos seg&#250;n la INPC presentan un pron&#243;stico histol&#243;gico desfavorable y todos excepto uno presentan un alto MKI junto con una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico es de 39&#44;09 meses&#46; A pesar de que todos los enfermos excepto uno respondieron inicialmente al tratamiento&#44; fallecieron 5 enfermos por progresi&#243;n y uno por complicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Ideograma de amplificaciones &#40;barras gruesas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; ganancias &#40;barras finas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con amplificaci&#243;n del gen</span> MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA &#40;fig&#46; 3&#41; presente en 7 casos &#40;29 &#37;&#41; se asocia a del 1p36 y a  &#43;17q en el 71 &#37; de los casos &#40;5&#47;7&#41;&#46; La del 1p se limita en todos los casos a la regi&#243;n 1p36 y se asocia en 3 casos a ganancias parciales de regiones en 1q&#44; un caso presenta una del intersticial 1p33-35 y otro caso presenta el brazo 1p &#237;ntegro&#46; Las ganancias y p&#233;rdidas cromos&#243;micas parciales son frecuentes en estos casos <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>NA &#40;media de 6&#44;3 reestructuraciones por tumor&#41;&#44; entre ellas la del 11q14-23 est&#225; presente en 4 casos&#44; en dos de ellos asociada a del 3p21 y en los otros 2 casos asociada a del 14q31&#46; Un caso presenta del 3p21 sin del 11q&#46; Cinco de estos casos son diploides&#47;tetraploides y dos triploides &#40;ambos casos presentan del 11q&#41;&#46; El pron&#243;stico histol&#243;gico en los 4 casos valorables es desfavorable aunque &#250;nicamente 2 casos presentan un alto MKI junto con una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico es de 51&#44;57 meses&#46; Todos los enfermos excepto uno respondieron inicialmente al tratamiento y 2 enfermos fallecieron por progresi&#243;n&#46; Dos casos se encuentran en progresi&#243;n de su enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Ideograma de ganancias &#40;barras a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos sin amplificaci&#243;n del gen</span>  MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; la <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G &#40;fig&#46; 4&#41; presente en 6 casos &#40;25 &#37;&#41;&#44; se asocia a del 1p36 y a &#43;17q en 5 casos &#40;83 &#37;&#41;&#59; un caso no presenta del 1p36 sino desequilibrio de 1p36&#44; y en otro caso se aprecia una ganancia completa del cromosoma 17&#46; Cuatro casos presentan deleciones en 11q sin estar asociada a del 3p ni del 14q&#46; Las ganancias y p&#233;rdidas cromos&#243;micas parciales son frecuentes en todos los casos con <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G &#40;media de 8&#44;6 reestructuraciones por tumor&#41;&#46; Cuatro de estos casos son diploides&#47;tetraploides y dos triploides &#40;uno de estos casos presenta del 11q&#41;&#46; El pron&#243;stico histol&#243;gico en los cuatro casos valorables es desfavorable con un alto MKI y una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico se encuentra en 44&#46;17 meses&#46; Tres casos no responden al tratamiento&#44; encontr&#225;ndose en progresi&#243;n de su enfermedad junto con un cuarto enfermo que tras responder inicialmente al tratamiento se encuentra en la misma situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 4&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Ideograma de ganancias &#40;barras a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con ganancia del gen</span>  MYCN</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La clasificaci&#243;n de riesgo dentro del neuroblastoma se basa actualmente en la determinaci&#243;n de escasos factores cl&#237;nicos y biol&#243;gicos <span class="elsevierStyleSup">1&#44;23</span>&#46; A pesar de permitir una marcada mejora terap&#233;utica&#44; los datos sugieren un modelo hipot&#233;tico donde el riesgo podr&#237;a depender tambi&#233;n del momento en que la c&#233;lula tumoral adquiere cambios gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#46; El objetivo principal de este estudio es la valoraci&#243;n m&#225;s precisa del riesgo en el momento del diagn&#243;stico en el grupo de NB-HR&#44; sobre la base de nuevos cambios gen&#233;ticos espec&#237;ficos y por tanto con la detecci&#243;n de mayor n&#250;mero de anomal&#237;as gen&#233;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Utilizando FISH y de citometr&#237;a est&#225;tica se observa&#44; en consonancia con estudios previos&#44; que los 60 NB-HR recibidos en un per&#237;odo de 3 a&#241;os en el Centro de Referencia Nacional&#44; son tumores en progresi&#243;n con caracter&#237;sticas gen&#233;ticas heterog&#233;neas&#46; Por este motivo&#44; se plantea aplicar la CGH metaf&#225;sica&#44; a un peque&#241;o grupo de estos tumores para valorar la posibilidad de detectar nuevas diferencias gen&#233;ticas&#44; definir subtipos tumorales basados en estratificaci&#243;n gen&#233;tica y por tanto aplicar al diagn&#243;stico esta t&#233;cnica en el Centro de Referencia&#46; Con el uso del an&#225;lisis de CGH metaf&#225;sico se detectan nuevas alteraciones gen&#233;ticas&#44; a pesar de que esta t&#233;cnica tiene un l&#237;mite de resoluci&#243;n de 10-20 Mb <span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Si se clasifica los tumores &#250;nicamente seg&#250;n el estatus de <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span>&#44; se observa que  &#43;17q es la anomal&#237;a m&#225;s frecuente compartida por los tres subgrupos seguida por la del 1p36&#46; Recientemente Vandesompele et al <span class="elsevierStyleSup">19</span> han detectado que en los neuroblastomas favorables&#44; la presencia del cromosoma 17 en disom&#237;a representa un signo de alto riesgo equiparable a &#43;17q&#59; por esta raz&#243;n se engloba este dato en nuestro estudio junto con &#43;17q&#46; As&#237; mismo&#44; en los grupos de <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA y <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G se observa tumores que presentan del 11q&#44; hallazgo ausente en el grupo de tumores <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A&#46; Debido a que los estudios realizados mediante micromatrices de CGH con BAC&#44; ADNc u oligonucle&#243;tidos&#44; que pueden detectar alteraciones gen&#233;ticas y de expresi&#243;n con una mayor resoluci&#243;n&#44; est&#225;n permitiendo la identificaci&#243;n en neuroblastoma de patrones de expresi&#243;n g&#233;nica correlacionadas con desequilibrios gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#44; en particular con del 11q <span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#44; se considera esta alteraci&#243;n como identificativa de un subgrupo tumoral&#46; As&#237;&#44; en este estudio se puede diferenciar dos grupos gen&#233;ticos claros&#44; tumores <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A y tumores con del 11q&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo 1 se identifica y define por la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A sin detectar otros hallazgos gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#46; Se observa la integridad de 11q&#46; Presentan muy pocas alteraciones gen&#243;micas&#44; indicando que <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A es suficiente para determinar en estos tumores un fenotipo agresivo&#44; aunque ocurren otros cambios gen&#233;ticos&#44; incluidos del 1p36 y &#43;17q&#46; La del 1p asociada a <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A afecta a regiones amplias y tiene como consecuencia la p&#233;rdida de m&#250;ltiples genes&#46; Dentro de los NB-HR los pacientes de este grupo presenta una media de edad al diagn&#243;stico menor &#40;39&#44;09 meses&#41; y progresan r&#225;pidamente&#46; El grupo 2 presenta mayor n&#250;mero de anormalidades estructurales&#44; y est&#225; presente entre &#233;stas la del 11q&#46; Estos casos est&#225;n incluidos tanto en el grupo <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>NA como en el grupo de <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G&#46; Por tanto se considera que los tumores con del 11q forman un subgrupo diferenciado de tumores que a su vez pueden o no presentar asociada <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G&#44; del 1p&#44; del 3p o del 14q&#46; Los tumores incluidos en este subgrupo crecen m&#225;s despacio&#44; la media de edad al diagn&#243;stico es mayor &#40;52 meses&#41; y por tanto acumulan mayor n&#250;mero de anormalidades gen&#233;ticas secundarias&#44; presumiblemente por el tiempo m&#225;s largo de evoluci&#243;n&#46; El grupo de tumores que no presentan <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A ni del 11q sigue siendo un grupo gen&#233;ticamente heterog&#233;neo&#44; en donde no se puede detectar con la t&#233;cnica de CGH metaf&#225;sica anomal&#237;as comunes identificativas&#44; aunque s&#237; est&#225;n presentes la &#43;17q y&#47;o el cromosoma 17 en disom&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como conclusi&#243;n&#44; se identifica en este estudio utilizando la CGH metaf&#225;sica&#44; dos grupos gen&#233;ticos diferenciados que pueden tener implicaciones diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas importantes&#46; A pesar de tratarse de un reducido n&#250;mero de casos analizados y con un corto per&#237;odo de seguimiento&#44; ha sido posible definir cambios gen&#233;ticos asociados a los distintos subgrupos de pacientes&#46; Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de ampliar el estudio a un mayor n&#250;mero de pacientes para definir y establecer los factores de riesgo biol&#243;gico mediante esta t&#233;cnica y as&#237; garantizar su utilidad en la aplicaci&#243;n cl&#237;nica junto con las pruebas diagn&#243;sticas actuales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen la colaboraci&#243;n de los t&#233;cnicos de E&#46; Alonso y J&#46; Benavent&#44; las doctoras D&#46; S&#225;nchez-Izquierdo y J&#46; Cruz as&#237; como al estudiante predoctoral M&#46; Enciso en este trabajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Financiado por el fondo de investigaci&#243;n sanitaria&#44; proyectos&#58; FIS G03&#47;089 y PI04&#47;0822&#44; Madrid&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dra&#46; Rosa Noguera Salv&#225;&#46;<br></br> Laboratorio de Patolog&#237;a Molecular&#46; Departamento de Patolog&#237;a<br></br> de la Facultad de Medicina y Odontolog&#237;a&#46; Universidad de Valencia&#46;<br></br> Avda&#46; Blasco Ib&#225;&#241;ez&#44; 17&#46; 46010 Valencia&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;rosa&#46;noguera&#64;uv&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> rosa&#46;noguera&#64;uv&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en octubre de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en febrero de 2006</p>"
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Perfil genómico del neuroblastoma de alto riesgo mediante hibridación genómica comparada
Genomic profile in high risk neuroblastoma by comparative genomic hybridization
R. Noguera Salváa, M. Piqueras Francoa, A. Ruiz Sauría, A. Llombart-Boscha, V. Castel Sánchezb, S. Navarro Fosa
a Departamento de Patología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia.
b Unidad Oncopediatría. Hospital La Fe. Valencia. España.
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para crear nuevos grupos terap&#233;uticos&#46; Los an&#225;lisis histopatol&#243;gicos tienen un importante valor para conocer la biolog&#237;a tumoral <span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; En 1984&#44; Shimada et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> describieron un sistema de clasificaci&#243;n basado en la cantidad de la estroma schwanniana&#44; el grado de diferenciaci&#243;n&#44; el &#237;ndice de mitosis-cariorrexis &#40;MKI&#41; y la edad al diagn&#243;stico&#44; que distingu&#237;a dos grupos de pron&#243;stico histol&#243;gico&#58; favorable y desfavorable &#46; Actualmente se utiliza la International Neuroblastoma Pathology Classification &#40;INPC&#41; <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; basada en la anterior&#46; Las anomal&#237;as gen&#233;ticas caracter&#237;sticas de estos tumores se conocen desde hace tiempo y algunas de ellas poseen claro valor pron&#243;stico <span class="elsevierStyleSup">8-10</span>&#46; Entre los marcadores gen&#233;ticos de neuroblastomas agresivos se incluyen la diploid&#237;a o tetraploid&#237;a <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; la amplificaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A&#41; <span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#44; la deleci&#243;n &#40;del&#41; 1p36 <span class="elsevierStyleSup"> 14&#44;15</span>&#44; y la ganancia de 17q &#40;&#43;17q&#41; <span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Esta &#250;ltima reestructuraci&#243;n&#44; que se presenta con una alta frecuencia&#44; puede resultar de una translocaci&#243;n no balanceada del 17q con m&#225;s de 20 regiones cromos&#243;micas diferentes <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Recientemente&#44; se ha encontrado que los tumores con disom&#237;a del cromosoma 17 y un presumible estadio favorable pueden representar un subgrupo de riesgo alto <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito como marcadores de posible valor pron&#243;stico las p&#233;rdidas frecuentes de heterozigosidad &#40;LOH&#41; en otras regiones cromos&#243;micas&#44; especialmente 2q &#40;30 &#37;&#41;&#44; 3p &#40;15&#44;3 &#37;&#41;&#44; 4p &#40;19&#44;5 &#37;&#41;&#44; 9p &#40;36 &#37;&#41;&#44; 11q &#40;5-44 &#37;&#41;&#44; 14q &#40;18-23 &#37;&#41; y 18q &#40;31 &#37;&#41; <span class="elsevierStyleSup"> 20-23</span>&#46; Se han descrito asociaciones entre p&#233;rdidas de 11q&#44; 3p y 14q&#44; que se correlacionan inversamente con <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A y del 1p&#44; y que identifica subgrupos diferentes de tumores avanzados <span class="elsevierStyleSup">20-22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La edad&#44; el estadio y <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A son los marcadores con valor pron&#243;stico independiente&#46; A ellos se a&#241;aden&#44; con menor valor&#44; la clasificaci&#243;n histol&#243;gica de Shimada&#44; la del 1p y la ploid&#237;a&#46; Otros marcadores biol&#243;gicos han demostrado valor pron&#243;stico en estudios aislados&#44; pero no han sido utilizados todav&#237;a en grandes estudios cooperativos para conocer cu&#225;l es su valor pron&#243;stico real <span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; Los enfermos se clasifican&#44; por tanto&#44; en grupos de riesgo con recomendaciones terap&#233;uticas diferentes para cada uno de ellos&#46; El grupo de alto riesgo &#40;NB-HR&#41; es el m&#225;s numeroso &#40;45 &#37;&#41;&#44; compuesto por pacientes mayores de un a&#241;o con estadio 4&#44; aunque tambi&#233;n incluye a cualquier otro estadio de la enfermedad con <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A&#44; excluyendo el estadio 1 <span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; El pron&#243;stico de estos enfermos es malo&#44; incluso con tratamientos muy agresivos&#46; S&#243;lo la <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A confiere un valor pron&#243;stico negativo a los tumores que la presentan <span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se plantea la utilidad de la t&#233;cnica de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;CGH&#41; que permite examinar el perfil gen&#243;mico de un grupo de pacientes con pron&#243;stico desfavorable para identificar anomal&#237;as cromos&#243;micas adicionales que puedan ser &#250;tiles para la estratificaci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">El material tumoral de los pacientes estudiados fue remitido entre enero 2002 a febrero 2005 al Centro de Referencia Nacional de Estudios Anatomopatol&#243;gicos y Biol&#243;gicos &#40;Departamento de Patolog&#237;a&#44; Universidad de Valencia&#41; con el correspondiente consentimiento informado&#46; La edad de los pacientes oscilaba entre 14 meses y 15 a&#241;os&#46; El diagn&#243;stico de neuroblastoma y estadiaje fue realizado seg&#250;n la INSS&#58; estadio 2&#47;3 &#40;n &#61; 9&#41;&#44; estadio 4 &#40;n &#61; 51&#41;&#46; Fueron estudiados 52 tumores primarios y ocho met&#225;stasis&#58; infiltraciones medulares &#40;n &#61; 2&#41;&#44; ganglionares &#40;n &#61; 2&#41;&#44; &#243;sea &#40;n &#61; 1&#41;&#44; intestinal &#40;n &#61; 1&#41;&#44; hep&#225;ticas &#40;n &#61; 1&#41; y pancre&#225;tica &#40;n &#61; 1&#41; sin terapia previa&#46; Todos los pacientes recibieron la terapia seg&#250;n los protocolos de SIOP-Europa para alto riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Histopatolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico histol&#243;gico&#44; basado en las recomendaciones de la INPC fue revisado por el pat&#243;logo del Centro de Referencia Nacional&#46; Fueron analizados el porcentaje de estroma schwanniana&#44; el MKI &#40;bajo&#44; medio y alto siendo &#60;  100&#44; 100 a 200 y &#62; 200 mitosis o cariorrexis por 5&#46;000 c&#233;lulas tumorales&#44; respectivamente&#41;&#44; el grado de diferenciaci&#243;n y la presencia o ausencia de calcificaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis gen&#233;tico de los tumores se realiz&#243; mediante la t&#233;cnica de citometr&#237;a est&#225;tica &#40;50 casos&#41;&#44; de hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente &#40;FISH&#41; &#40;60 casos&#41; y de CGH &#40;24 casos&#41;&#46; Para ello se realizaron secciones de las piezas incluidas en parafina&#44; improntas celulares y se extrajo ADN de la misma pieza tumoral utilizada para el estudio histopatol&#243;gico&#46; Para interpretar los resultados de todas estas t&#233;cnicas gen&#233;ticas fue imprescindible conocer el porcentaje de c&#233;lulas neurobl&#225;sticas en las secciones tumorales&#46; El &#237;ndice de ADN fue determinado por citometr&#237;a est&#225;tica y los resultados se basaron en el Consenso Europeo de Citometr&#237;a <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Las improntas celulares con m&#225;s de 200 c&#233;lulas neurobl&#225;sticas fueron utilizadas para detectar <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A y para conocer la del de la regi&#243;n 1p36 por FISH&#46; Las sondas utilizadas y las condiciones de hibridaci&#243;n&#44; lavados&#44; detecci&#243;n han sido previamente descritas <span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46; Se utiliz&#243; la t&#233;cnica de CGH <span class="elsevierStyleSup">33</span> con algunas modificaciones&#46; Se analizaron entre 10 y 20 metafases por caso con un microscopio epifluorescente Zeiss axioplan2 con v&#237;deo c&#225;mara CCD S31&#46; El an&#225;lisis de las im&#225;genes se hizo usando el <span class="elsevierStyleItalic">software</span> ISIS v&#46;3&#46;1&#46; Se consideraron los ratios verde&#47;rojo &#62; 1&#44;2 y  &#62; 1&#44;5 como n&#250;mero de copias de ADN con ganancia y amplificaci&#243;n&#44; respectivamente&#44; y ratios  &#60; 0&#44;8 como p&#233;rdidas del n&#250;mero de copias de ADN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis por FISH del oncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> y de la integridad de la regi&#243;n 1p36 en los 60 casos estudiados permite dividir la serie tumoral en tres grupos&#46; Grupo 1&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A&#44; con del 1p36 &#40;n &#61; 29&#41; y no del 1p36 &#40;n  &#61; 2&#41;&#59; grupo 2&#58; no amplificaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA&#41; con del 1p36 &#40;n &#61; 7&#41; y no del 1p36 &#40;n &#61; 14&#41;&#59; grupo 3&#58; ganancia del gen <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G&#41; con del 1p36 &#40;n &#61; 6&#41;&#44; no del 1p36 &#40;n &#61; 1&#41; y desequilibrio de 1p36 &#40;n &#61; 1&#41;&#46; Los datos cl&#237;nicos&#44; histopatol&#243;gicos y de ploid&#237;a relacionados con dichos grupos est&#225;n resumidos en la tabla 1&#46; Todas las anomal&#237;as gen&#233;ticas diagnosticadas por FISH se confirman en los 24 casos analizados con la t&#233;cnica de CGH&#46; El 58 &#37; de los casos &#40;14&#47;24&#41; presentan asociados <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A o <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G&#44; del 1p36 y &#43;17q o presencia de cromosoma 17 en disom&#237;a &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En la tabla 2 se presenta la asociaci&#243;n de los grupos 1&#44; 2 y 3 con los resultados de ploid&#237;a&#44; n&#250;mero de desequilibrios cromos&#243;micos y alteraciones cromos&#243;micas presentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Relaciones entre</span>  MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#44; 1p36&#44; cromosoma 17 y 11q en los 24 casos analizados por CGH&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A &#40;fig&#46; 2&#41; presente en 11 casos &#40;45&#44;8 &#37;&#41; se asocia a del 1p36 en aproximadamente el 91 &#37; &#40;10&#47;11&#41; y &#43;17q &#40;63 &#37;&#59; 7&#47;11&#41; o cromosoma 17 en disom&#237;a &#40;36 &#37;&#44; 4&#47;11&#41;&#46; La <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A &#40;regi&#243;n 2p24&#41; est&#225; asociada a ganancia de otras regiones del brazo corto del cromosoma 2 &#40;p21-23&#41; o ganancia completa del cromosoma 2&#46; La del en 1p se limita a la regi&#243;n 1p36 en un caso y es mayor en el resto de casos &#40;en tres de ellos es completa&#41;&#46; &#218;nicamente en un caso el cromosoma 1 est&#225; sin del&#46; Estos casos <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A presentan pocas ganancias y p&#233;rdidas completas cromos&#243;micas y un n&#250;mero escaso de reestructuraciones parciales del resto de cromosomas &#40;media de 3&#44;9 reestructuraciones por tumor&#41;&#46; Un caso presenta del 3p22 y en otro caso se observa una del 14q31 estando ausente en todos los casos la del 11q&#46; Ocho de estos casos son diploides y tres triploides&#46; Todos los casos seg&#250;n la INPC presentan un pron&#243;stico histol&#243;gico desfavorable y todos excepto uno presentan un alto MKI junto con una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico es de 39&#44;09 meses&#46; A pesar de que todos los enfermos excepto uno respondieron inicialmente al tratamiento&#44; fallecieron 5 enfermos por progresi&#243;n y uno por complicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Ideograma de amplificaciones &#40;barras gruesas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; ganancias &#40;barras finas a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con amplificaci&#243;n del gen</span> MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA &#40;fig&#46; 3&#41; presente en 7 casos &#40;29 &#37;&#41; se asocia a del 1p36 y a  &#43;17q en el 71 &#37; de los casos &#40;5&#47;7&#41;&#46; La del 1p se limita en todos los casos a la regi&#243;n 1p36 y se asocia en 3 casos a ganancias parciales de regiones en 1q&#44; un caso presenta una del intersticial 1p33-35 y otro caso presenta el brazo 1p &#237;ntegro&#46; Las ganancias y p&#233;rdidas cromos&#243;micas parciales son frecuentes en estos casos <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>NA &#40;media de 6&#44;3 reestructuraciones por tumor&#41;&#44; entre ellas la del 11q14-23 est&#225; presente en 4 casos&#44; en dos de ellos asociada a del 3p21 y en los otros 2 casos asociada a del 14q31&#46; Un caso presenta del 3p21 sin del 11q&#46; Cinco de estos casos son diploides&#47;tetraploides y dos triploides &#40;ambos casos presentan del 11q&#41;&#46; El pron&#243;stico histol&#243;gico en los 4 casos valorables es desfavorable aunque &#250;nicamente 2 casos presentan un alto MKI junto con una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico es de 51&#44;57 meses&#46; Todos los enfermos excepto uno respondieron inicialmente al tratamiento y 2 enfermos fallecieron por progresi&#243;n&#46; Dos casos se encuentran en progresi&#243;n de su enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Ideograma de ganancias &#40;barras a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos sin amplificaci&#243;n del gen</span>  MYCN<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; la <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G &#40;fig&#46; 4&#41; presente en 6 casos &#40;25 &#37;&#41;&#44; se asocia a del 1p36 y a &#43;17q en 5 casos &#40;83 &#37;&#41;&#59; un caso no presenta del 1p36 sino desequilibrio de 1p36&#44; y en otro caso se aprecia una ganancia completa del cromosoma 17&#46; Cuatro casos presentan deleciones en 11q sin estar asociada a del 3p ni del 14q&#46; Las ganancias y p&#233;rdidas cromos&#243;micas parciales son frecuentes en todos los casos con <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G &#40;media de 8&#44;6 reestructuraciones por tumor&#41;&#46; Cuatro de estos casos son diploides&#47;tetraploides y dos triploides &#40;uno de estos casos presenta del 11q&#41;&#46; El pron&#243;stico histol&#243;gico en los cuatro casos valorables es desfavorable con un alto MKI y una alta expresi&#243;n de Ki67&#46; La edad media al diagn&#243;stico se encuentra en 44&#46;17 meses&#46; Tres casos no responden al tratamiento&#44; encontr&#225;ndose en progresi&#243;n de su enfermedad junto con un cuarto enfermo que tras responder inicialmente al tratamiento se encuentra en la misma situaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v64n05-13087872fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 4&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Ideograma de ganancias &#40;barras a la derecha de cada idiograma cromos&#243;mico&#41;&#44; y p&#233;rdidas &#40;barras a la izquierda de cada idiograma cromos&#243;mico&#41; en el grupo de los casos con ganancia del gen</span>  MYCN</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La clasificaci&#243;n de riesgo dentro del neuroblastoma se basa actualmente en la determinaci&#243;n de escasos factores cl&#237;nicos y biol&#243;gicos <span class="elsevierStyleSup">1&#44;23</span>&#46; A pesar de permitir una marcada mejora terap&#233;utica&#44; los datos sugieren un modelo hipot&#233;tico donde el riesgo podr&#237;a depender tambi&#233;n del momento en que la c&#233;lula tumoral adquiere cambios gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#46; El objetivo principal de este estudio es la valoraci&#243;n m&#225;s precisa del riesgo en el momento del diagn&#243;stico en el grupo de NB-HR&#44; sobre la base de nuevos cambios gen&#233;ticos espec&#237;ficos y por tanto con la detecci&#243;n de mayor n&#250;mero de anomal&#237;as gen&#233;ticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Utilizando FISH y de citometr&#237;a est&#225;tica se observa&#44; en consonancia con estudios previos&#44; que los 60 NB-HR recibidos en un per&#237;odo de 3 a&#241;os en el Centro de Referencia Nacional&#44; son tumores en progresi&#243;n con caracter&#237;sticas gen&#233;ticas heterog&#233;neas&#46; Por este motivo&#44; se plantea aplicar la CGH metaf&#225;sica&#44; a un peque&#241;o grupo de estos tumores para valorar la posibilidad de detectar nuevas diferencias gen&#233;ticas&#44; definir subtipos tumorales basados en estratificaci&#243;n gen&#233;tica y por tanto aplicar al diagn&#243;stico esta t&#233;cnica en el Centro de Referencia&#46; Con el uso del an&#225;lisis de CGH metaf&#225;sico se detectan nuevas alteraciones gen&#233;ticas&#44; a pesar de que esta t&#233;cnica tiene un l&#237;mite de resoluci&#243;n de 10-20 Mb <span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; Si se clasifica los tumores &#250;nicamente seg&#250;n el estatus de <span class="elsevierStyleItalic">MYCN</span>&#44; se observa que  &#43;17q es la anomal&#237;a m&#225;s frecuente compartida por los tres subgrupos seguida por la del 1p36&#46; Recientemente Vandesompele et al <span class="elsevierStyleSup">19</span> han detectado que en los neuroblastomas favorables&#44; la presencia del cromosoma 17 en disom&#237;a representa un signo de alto riesgo equiparable a &#43;17q&#59; por esta raz&#243;n se engloba este dato en nuestro estudio junto con &#43;17q&#46; As&#237; mismo&#44; en los grupos de <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>NA y <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G se observa tumores que presentan del 11q&#44; hallazgo ausente en el grupo de tumores <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A&#46; Debido a que los estudios realizados mediante micromatrices de CGH con BAC&#44; ADNc u oligonucle&#243;tidos&#44; que pueden detectar alteraciones gen&#233;ticas y de expresi&#243;n con una mayor resoluci&#243;n&#44; est&#225;n permitiendo la identificaci&#243;n en neuroblastoma de patrones de expresi&#243;n g&#233;nica correlacionadas con desequilibrios gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#44; en particular con del 11q <span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#44; se considera esta alteraci&#243;n como identificativa de un subgrupo tumoral&#46; As&#237;&#44; en este estudio se puede diferenciar dos grupos gen&#233;ticos claros&#44; tumores <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A y tumores con del 11q&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grupo 1 se identifica y define por la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A sin detectar otros hallazgos gen&#233;ticos espec&#237;ficos&#46; Se observa la integridad de 11q&#46; Presentan muy pocas alteraciones gen&#243;micas&#44; indicando que <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A es suficiente para determinar en estos tumores un fenotipo agresivo&#44; aunque ocurren otros cambios gen&#233;ticos&#44; incluidos del 1p36 y &#43;17q&#46; La del 1p asociada a <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>A afecta a regiones amplias y tiene como consecuencia la p&#233;rdida de m&#250;ltiples genes&#46; Dentro de los NB-HR los pacientes de este grupo presenta una media de edad al diagn&#243;stico menor &#40;39&#44;09 meses&#41; y progresan r&#225;pidamente&#46; El grupo 2 presenta mayor n&#250;mero de anormalidades estructurales&#44; y est&#225; presente entre &#233;stas la del 11q&#46; Estos casos est&#225;n incluidos tanto en el grupo <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>NA como en el grupo de <span class="elsevierStyleItalic"> MN</span>G&#46; Por tanto se considera que los tumores con del 11q forman un subgrupo diferenciado de tumores que a su vez pueden o no presentar asociada <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>G&#44; del 1p&#44; del 3p o del 14q&#46; Los tumores incluidos en este subgrupo crecen m&#225;s despacio&#44; la media de edad al diagn&#243;stico es mayor &#40;52 meses&#41; y por tanto acumulan mayor n&#250;mero de anormalidades gen&#233;ticas secundarias&#44; presumiblemente por el tiempo m&#225;s largo de evoluci&#243;n&#46; El grupo de tumores que no presentan <span class="elsevierStyleItalic">MN</span>A ni del 11q sigue siendo un grupo gen&#233;ticamente heterog&#233;neo&#44; en donde no se puede detectar con la t&#233;cnica de CGH metaf&#225;sica anomal&#237;as comunes identificativas&#44; aunque s&#237; est&#225;n presentes la &#43;17q y&#47;o el cromosoma 17 en disom&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como conclusi&#243;n&#44; se identifica en este estudio utilizando la CGH metaf&#225;sica&#44; dos grupos gen&#233;ticos diferenciados que pueden tener implicaciones diagn&#243;sticas y terap&#233;uticas importantes&#46; A pesar de tratarse de un reducido n&#250;mero de casos analizados y con un corto per&#237;odo de seguimiento&#44; ha sido posible definir cambios gen&#233;ticos asociados a los distintos subgrupos de pacientes&#46; Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de ampliar el estudio a un mayor n&#250;mero de pacientes para definir y establecer los factores de riesgo biol&#243;gico mediante esta t&#233;cnica y as&#237; garantizar su utilidad en la aplicaci&#243;n cl&#237;nica junto con las pruebas diagn&#243;sticas actuales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores agradecen la colaboraci&#243;n de los t&#233;cnicos de E&#46; Alonso y J&#46; Benavent&#44; las doctoras D&#46; S&#225;nchez-Izquierdo y J&#46; Cruz as&#237; como al estudiante predoctoral M&#46; Enciso en este trabajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Financiado por el fondo de investigaci&#243;n sanitaria&#44; proyectos&#58; FIS G03&#47;089 y PI04&#47;0822&#44; Madrid&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dra&#46; Rosa Noguera Salv&#225;&#46;<br></br> Laboratorio de Patolog&#237;a Molecular&#46; Departamento de Patolog&#237;a<br></br> de la Facultad de Medicina y Odontolog&#237;a&#46; Universidad de Valencia&#46;<br></br> Avda&#46; Blasco Ib&#225;&#241;ez&#44; 17&#46; 46010 Valencia&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;rosa&#46;noguera&#64;uv&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> rosa&#46;noguera&#64;uv&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara">Recibido en octubre de 2005&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en febrero de 2006</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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