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se ha clasificado la osteopetrosis en OPTA tipo 1 y 2&#44; y OPTB con varios subtipos&#44; seg&#250;n la alteraci&#243;n gen&#233;tica que presentan&#46; En funci&#243;n del subtipo de OPTB&#44; la osteopetrosis puede resultar fatal en la primera infancia o ser lentamente progresiva con buen pron&#243;stico&#46; Por tanto&#44; la OP presenta una gran variabilidad cl&#237;nica&#58; desde hallazgos casuales radiogr&#225;ficos en cr&#225;neo&#44; v&#233;rtebras o parrilla costal en pacientes asintom&#225;ticos&#44; hasta fracturas espont&#225;neas y complicaciones neurol&#243;gicas derivadas de la compresi&#243;n nerviosa por crecimiento &#243;seo excesivo&#46; Puede asociar alteraciones dentales como caries y osteomielitis&#44; y acidosis tubular renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico es principalmente cl&#237;nico y radiogr&#225;fico&#44; confirm&#225;ndose con estudio gen&#233;tico de la enfermedad&#46; El tratamiento es sintom&#225;tico&#44; aunque recientemente se describe la realizaci&#243;n de trasplantes medulares en los casos m&#225;s severos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Casos cl&#237;nicos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso 1 es un var&#243;n con gestaci&#243;n sin incidencias&#44; parto a t&#233;rmino con un peso de 2&#46;890<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; periodo neonatal&#44; desarrollo ponderoestatural y psicomotor adecuados normales&#46; Controlado en otorrinolaringolog&#237;a desde los 3 a&#241;os por hipoacusia bilateral de transmisi&#243;n con OMA de repetici&#243;n&#46; A los 5<span class="elsevierStyleSup">11&#47;12</span> a&#241;os&#44; acude al servicio de urgencias por proptosis ocular bilateral aguda tras episodio de v&#243;mitos de repetici&#243;n y fiebre en contexto de cefalea de 2-3 semanas de evoluci&#243;n&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica y neurol&#243;gica destaca exoftalmos bilateral y edema de papila bilateral&#46; Se realizan radiograf&#237;a y tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; craneales&#44; con aumento de densidad &#243;sea generalizada&#44; protrusi&#243;n ocular izquierda con efecto masa intraorbitario dependiente del techo orbitario y elongaci&#243;n de ambos nervios &#243;pticos&#46; En la resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#44; se observan masas redondeadas intra y extraconales bilaterales de predominio izquierdo con efecto masa sobre m&#250;sculo recto superior&#44; diagnostic&#225;ndose de encefalocele frontoorbitario izquierdo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A y B&#41;&#46; Como antecedentes familiares destaca el fenotipo materno&#58; exoftalmos&#44; prognatismo mandibular con ensanchamiento e hipoplasia malar&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza densitometr&#237;a &#243;sea &#40;DMO&#41; por ultrasonidos a madre e hijo&#44; siendo el Z-score de &#43;3&#44;51 y &#43;2&#44;89&#44; respectivamente&#44; confirm&#225;ndose as&#237; la sospecha de osteopetrosis&#46; A los 15 d&#237;as reingresa por tort&#237;colis&#44; cefalea y envaramiento dorsal compatible con cuadro de hipertensi&#243;n intracraneal&#44; siendo remitido al hospital de referencia&#44; donde es intervenido extirpando el encefalocele de manera exitosa&#46; El estudio gen&#233;tico result&#243; negativo para el gen CLCN7&#44; hall&#225;ndose una mutaci&#243;n heterocigota en el ex&#243;n 2 del gen LRP5 de la mutaci&#243;n c&#46;335G&#62;T&#59;pGly112Val&#44; compatible con osteopetrosis dominante&#46; Su evoluci&#243;n ha sido satisfactoria&#44; sin presentar cl&#237;nica ni complicaciones&#46; Actualmente&#44; el paciente tiene 16 a&#241;os&#44; est&#225; asintom&#225;tico y presenta una DMO &#43;7&#44;5&#44; control&#225;ndose anualmente con RM&#44; DMO y marcadores de recambio &#243;seo&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso 2 es una ni&#241;a de 5<span class="elsevierStyleSup">9&#47;12</span> a&#241;os&#44; de origen b&#250;lgaro&#44; padres sanos no consangu&#237;neos&#44; embarazo controlado normal&#44; parto eut&#243;cico a t&#233;rmino con un peso de 3&#46;030<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g y una longitud de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; periodo neonatal&#44; desarrollo psicomotor y ponderoestatural adecuados&#46; Intervenida a los 4 a&#241;os por mielog&#233;nesis imperfecta y policaries&#44; precisando de varios implantes dentales&#46; Controlada en oftalmolog&#237;a por ep&#237;fora&#46; A los 5 a&#241;os&#44; durante un episodio febril se objetiva en radiograf&#237;a de t&#243;rax un aumento de densidad &#243;sea generalizada mayor en estern&#243;n y columna vertebral&#46; A la exploraci&#243;n f&#237;sica y neurol&#243;gica destaca malposici&#243;n dentaria con m&#250;ltiples caries&#44; siendo el resto normal&#46; En la radiograf&#237;a de cr&#225;neo aparece aumento de densidad &#243;sea en calota&#44; huesos de la base y cuerpos vertebrales cervicales&#44; compatible con osteopetrosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Ante la sospecha de alteraci&#243;n en el metabolismo &#243;seo&#44; se realiza bioqu&#237;mica completa con marcadores de recambio &#243;seos destacando un aumento de fosfatasa alcalina &#243;sea &#40;92&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;l&#41; y prop&#233;ptido C-terminal de col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> &#40;231&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;&#44; resto normal&#46; En la DMO se aprecia un Z-score de &#43;7&#44;4&#44; siendo normal en ambos padres&#46; Estudio otorrinolaringol&#243;gico y oftalmol&#243;gico normales&#46; Actualmente est&#225; pendiente de estudio gen&#233;tico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso 3 se trata de un paciente de 14<span class="elsevierStyleSup">6&#47;12</span> a&#241;os&#44; cuya madre y hermano presentan escoliosis leve&#46; Embarazo y parto sin incidencias&#44; con un peso de 3&#46;570<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g y una longitud de 49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; periodo neonatal sin alteraciones&#46; Buen desarrollo ponderoestatural y psicomotor&#46; En radiograf&#237;a de columna &#40;realizada para descartar escoliosis&#41;&#44; presenta un aumento generalizado de la densidad mineral &#243;sea en v&#233;rtebras &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; costillas y huesos il&#237;acos&#46; La exploraci&#243;n f&#237;sica normal&#44; sin antecedentes de fracturas&#46; Se realiza una DMO con Z-score &#43;3&#44;1&#46; Entre los marcadores &#243;seos realizados destaca fosfatasa alcalina &#243;sea de 137&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;l&#44; osteocalcina de 113&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; siendo el resto de anal&#237;tica&#44; orina y electroneurograma normales&#46; Las densitometr&#237;as &#243;seas por ultrasonidos realizadas a padres y hermano resultaron normales&#46; Actualmente&#44; el paciente est&#225; asintom&#225;tico&#44; con una DMO con Z-score de &#43;2&#44;7 y pendiente del estudio gen&#233;tico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discusi&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteopetrosis se produce por una alteraci&#243;n funcional en los osteoclastos&#44; incapacit&#225;ndolos para la reabsorci&#243;n &#243;sea normal&#46; Existe una expresividad variable del proceso&#58; diferentes formas cl&#237;nicas y diferente severidad en la evoluci&#243;n de la enfermedad entre los familiares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; son m&#250;ltiples los estudios que investigan los diferentes genes implicados en el desarrollo de la OP&#46; A su vez&#44; el cromosoma 11q12-13 &#40;que codifica varios genes relacionados con enfermedades &#243;seas&#41; ha sido una regi&#243;n prioritaria para analizar&#46; En 2010&#44; el Grupo de Nosolog&#237;a y Clasificaci&#243;n de las enfermedades esquel&#233;ticas gen&#233;ticas&#44; divide la OP AR en varios subtipos seg&#250;n su gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#58; OPTB1-2-3-4-5-6-7&#59; y la OP AD en 2 subtipos gen&#233;ticos<span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> OPTA1-2&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente&#44; la OPTA se caracteriza por esclerosis de la b&#243;veda craneal en el tipo 1 o de la base craneal en el tipo 2&#44; v&#233;rtebras en &#171;jersey de rugby&#187; o &#171;en s&#225;ndwich&#187;&#44; y alteraciones en la dentici&#243;n &#40;retraso en la erupci&#243;n&#44; malposici&#243;n dentaria&#44; caries&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span></a>&#46; Como complicaciones&#44; presentan alteraciones neurol&#243;gicas por compresi&#243;n nerviosa&#44; disminuci&#243;n de la agudeza visual y de la audici&#243;n&#44; osteomielitis &#40;mandibular la m&#225;s t&#237;pica&#41;&#44; dolores osteoarticulares y fracturas patol&#243;gicas &#40;t&#237;picas en OPTA2&#41;&#46; Es frecuente el diagn&#243;stico casual en OPTA&#44; o bien tras producirse fracturas patol&#243;gicas o esclerosis en base del cr&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; El paciente del caso 1&#44; presenta una OPTA tipo 1&#46; Los casos 2 y 3 presentados&#44; quedan pendientes de su confirmaci&#243;n gen&#233;tica&#44; siendo muy posible su diagn&#243;stico de OPTA1 por su cl&#237;nica asintom&#225;tica y evoluci&#243;n lenta&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cl&#237;nica en la OPTB&#44; adem&#225;s de los signos-s&#237;ntomas t&#237;picos&#44; viene definida por la gen&#233;tica&#58; los genes TCIRG1 y CLCN7 &#40;OPTB1 y 4&#44; respectivamente&#41; se asocian a la OP recesiva maligna&#44; que junto con el RANKL &#40;OPTB2&#41;&#44; RANK &#40;OPTB7&#41; y OSTM1 &#40;OPTB5&#41;&#44; causan hasta el 70&#37; de las OP AR malignas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;6&#44;7</span></a>&#46; El gen que codifica la enzima anhidrasa carb&#243;nica <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#44; se ha asociado a la OP recesiva con acidosis tubular renal o OPTB3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;8</span></a>&#46; En el 2001&#44; varios estudios empiezan a relacionar la OP AD autos&#243;mica dominante o OPTA2 con una mutaci&#243;n en el gen CLCN7 del cromosoma 16p13&#46;3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#44;10</span></a>&#46; Tambi&#233;n se empez&#243; a asociar el gen <span class="elsevierStyleItalic">low-density lipoprotein receptor-related protein</span> &#40;LRP5&#41; como posible causante de la enfermedad en su forma dominante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen LRP5 se localiza en el cromosoma 11q12-13 y codifica una prote&#237;na expresada en los osteoblastos&#44; cuyas mutaciones alteran la funci&#243;n de los mismos&#44; disminuyendo o aumentando la densidad &#243;sea &#40;principalmente en cr&#225;neo y columna&#41;&#44; asoci&#225;ndose respectivamente con el s&#237;ndrome de osteoporosis-seudoglioma y s&#237;ndromes con aumento de masa &#243;sea&#44; como es nuestro caso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a>&#46; En 2002 Little et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> describen una mutaci&#243;n G171V en heterocigosis que produce un aumento de la masa &#243;sea en los individuos portadores&#46; Existen descritos 13 polimorfismos diferentes codificados en la regi&#243;n del gen y 6 mutaciones diferentes en los exones 2&#44; 3 y 4 del gen LRP5&#44; causantes de la OP AD &#40;OPTA&#41; en diversas familias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha descrito la primera deleci&#243;n monoal&#233;lica en el ex&#243;n 3 del gen LRP5&#44; con aumento de su funci&#243;n&#44; causante de OP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En el caso 1&#44; se encontr&#243; una mutaci&#243;n en heterocigosis &#40;c&#46;335 G&#62;T&#59; pGly122Val&#41; en el ex&#243;n 2 del gen LRP5&#44; no descrita en la literatura&#44; y asociada al desarrollo de la OP AD&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso que se describe presenta una forma de presentaci&#243;n inusual y una nueva mutaci&#243;n no descrita hasta el momento&#44; demostrando as&#237; la gran heterogeneidad del gen LRP5 en relaci&#243;n con enfermedades &#243;seas al alterar su homeostasis&#44; bien sea por aumento o por disminuci&#243;n de su funci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 82. Núm. 1.
Páginas e35-e38 (enero 2015)
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Vol. 82. Núm. 1.
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Osteopetrosis autosómica dominante: a propósito de 3 casos y una mutación
Autosomal dominant osteopetrosis: A presentation of 3 cases and a new gene mutation
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E. Janer Subíasa,
Autor para correspondencia
e.janers@gmail.com

Autor para correspondencia.
, A. de Arriba Muñoza, J.P. García Iñiguezb, M. Ferrer Lozanoa, J. Sanchez del Pozoc, J.I. Labarta Aizpuna
a Unidad de Endocrinología, Hospital Materno-Infantil Miguel Servet, Zaragoza, España
b Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Materno-Infantil Miguel Servet, Zaragoza, España
c Sección de Endocrinología Infantil, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España
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Resumen

La osteopetrosis (OP) es una rara enfermedad ósea congénita producida por una alteración funcional en los osteoclastos con incapacidad para la reabsorción ósea normal, produciéndose un aumento de la densidad mineral ósea y esclerosis ósea. Puede clasificarse en autosómica recesiva (OPTB) o autosómica dominante (OPTA1-2). Existe una gran variabilidad clínica de la enfermedad, desde asintomática a letal en los primeros meses de vida, con expresividad variable en los miembros de una familia. Su diagnóstico es principalmente clínico con confirmación genética, y el tratamiento es sintomático. Se presentan una serie de casos de OP, con el hallazgo de una nueva mutación en el gen LRP5 causante de OPTA1 en uno de ellos.

Palabras clave:
Osteopetrosis
Enfermedad de Albers-Schönberg
Gen LRP5
Abstract

Osteopetrosis (OP) is a congenital bone disease which is caused by a functional disorder in osteoclasts with inability for normal bone resorption, leading to increased bone mineral density and bone sclerosis. It can be classified into different groups according to their clinical and their genetic characteristics: autosomal recessive with several subtypes (OPTB) or autosomal dominant type 1 or 2 (OPTA1-2). There is a wide clinical variability of the disease, from asymptomatic to lethal in the first months of life, with variable expressivity in the family members. Diagnosis is mainly clinical with genetic confirmation of the OP, and treatment is symptomatic. Three cases of OP are presented, with the discovery of a new gene mutation in LRP5 which caused OPTA1 in one of them.

Keywords:
Osteopetrosis
Albers-Schönberg disease
LRP5 gene
Texto completo
Introducción

La osteopetrosis (OP) se caracterizada por un incremento de la densidad ósea y esclerosis difusa del esqueleto. Estas alteraciones son consecuencia de un desequilibrio en el remodelado óseo, por un defecto funcional de los osteoclastos que les incapacita para la reabsorción ósea y cartilaginosa, formándose huesos más densos pero más frágiles1,2.

Existen distintos tipos de OP en función de su herencia (autosómica dominante [OPTA] o recesiva [OPTB]) y la clínica. Recientemente, se ha clasificado la osteopetrosis en OPTA tipo 1 y 2, y OPTB con varios subtipos, según la alteración genética que presentan. En función del subtipo de OPTB, la osteopetrosis puede resultar fatal en la primera infancia o ser lentamente progresiva con buen pronóstico. Por tanto, la OP presenta una gran variabilidad clínica: desde hallazgos casuales radiográficos en cráneo, vértebras o parrilla costal en pacientes asintomáticos, hasta fracturas espontáneas y complicaciones neurológicas derivadas de la compresión nerviosa por crecimiento óseo excesivo. Puede asociar alteraciones dentales como caries y osteomielitis, y acidosis tubular renal1–3.

El diagnóstico es principalmente clínico y radiográfico, confirmándose con estudio genético de la enfermedad. El tratamiento es sintomático, aunque recientemente se describe la realización de trasplantes medulares en los casos más severos.

Casos clínicos

El caso 1 es un varón con gestación sin incidencias, parto a término con un peso de 2.890g, periodo neonatal, desarrollo ponderoestatural y psicomotor adecuados normales. Controlado en otorrinolaringología desde los 3 años por hipoacusia bilateral de transmisión con OMA de repetición. A los 511/12 años, acude al servicio de urgencias por proptosis ocular bilateral aguda tras episodio de vómitos de repetición y fiebre en contexto de cefalea de 2-3 semanas de evolución. En la exploración física y neurológica destaca exoftalmos bilateral y edema de papila bilateral. Se realizan radiografía y tomografía computarizada (TC) craneales, con aumento de densidad ósea generalizada, protrusión ocular izquierda con efecto masa intraorbitario dependiente del techo orbitario y elongación de ambos nervios ópticos. En la resonancia magnética (RM), se observan masas redondeadas intra y extraconales bilaterales de predominio izquierdo con efecto masa sobre músculo recto superior, diagnosticándose de encefalocele frontoorbitario izquierdo (fig. 1A y B). Como antecedentes familiares destaca el fenotipo materno: exoftalmos, prognatismo mandibular con ensanchamiento e hipoplasia malar.

Figura 1.

A y B) Imágenes de TAC y RM, en (A) se aprecia un aumento de densidad ósea generalizada, protrusión ocular izquierda, con efecto masa intraorbitario dependiente del techo orbitario y elongación de ambos nervios ópticos; y en (B) se aprecia masas redondeadas intra y extraconales bilaterales de predominio izquierdo, con efecto masa sobre músculo recto superior (encefalocele frontoorbitario izquierdo).

(0.1MB).

Se realiza densitometría ósea (DMO) por ultrasonidos a madre e hijo, siendo el Z-score de +3,51 y +2,89, respectivamente, confirmándose así la sospecha de osteopetrosis. A los 15 días reingresa por tortícolis, cefalea y envaramiento dorsal compatible con cuadro de hipertensión intracraneal, siendo remitido al hospital de referencia, donde es intervenido extirpando el encefalocele de manera exitosa. El estudio genético resultó negativo para el gen CLCN7, hallándose una mutación heterocigota en el exón 2 del gen LRP5 de la mutación c.335G>T;pGly112Val, compatible con osteopetrosis dominante. Su evolución ha sido satisfactoria, sin presentar clínica ni complicaciones. Actualmente, el paciente tiene 16 años, está asintomático y presenta una DMO +7,5, controlándose anualmente con RM, DMO y marcadores de recambio óseo.

El caso 2 es una niña de 59/12 años, de origen búlgaro, padres sanos no consanguíneos, embarazo controlado normal, parto eutócico a término con un peso de 3.030g y una longitud de 50cm, periodo neonatal, desarrollo psicomotor y ponderoestatural adecuados. Intervenida a los 4 años por mielogénesis imperfecta y policaries, precisando de varios implantes dentales. Controlada en oftalmología por epífora. A los 5 años, durante un episodio febril se objetiva en radiografía de tórax un aumento de densidad ósea generalizada mayor en esternón y columna vertebral. A la exploración física y neurológica destaca malposición dentaria con múltiples caries, siendo el resto normal. En la radiografía de cráneo aparece aumento de densidad ósea en calota, huesos de la base y cuerpos vertebrales cervicales, compatible con osteopetrosis (fig. 2). Ante la sospecha de alteración en el metabolismo óseo, se realiza bioquímica completa con marcadores de recambio óseos destacando un aumento de fosfatasa alcalina ósea (92,1U/l) y propéptido C-terminal de colágeno tipo I (231,1ng/ml), resto normal. En la DMO se aprecia un Z-score de +7,4, siendo normal en ambos padres. Estudio otorrinolaringológico y oftalmológico normales. Actualmente está pendiente de estudio genético.

Figura 2.

En la radiografía de cráneo, se aprecia aumento de densidad ósea en calota, huesos de la base y cuerpos vertebrales cervicales.

(0.09MB).

El caso 3 se trata de un paciente de 146/12 años, cuya madre y hermano presentan escoliosis leve. Embarazo y parto sin incidencias, con un peso de 3.570g y una longitud de 49cm, periodo neonatal sin alteraciones. Buen desarrollo ponderoestatural y psicomotor. En radiografía de columna (realizada para descartar escoliosis), presenta un aumento generalizado de la densidad mineral ósea en vértebras (fig. 3), costillas y huesos ilíacos. La exploración física normal, sin antecedentes de fracturas. Se realiza una DMO con Z-score +3,1. Entre los marcadores óseos realizados destaca fosfatasa alcalina ósea de 137,3U/l, osteocalcina de 113,2ng/ml, siendo el resto de analítica, orina y electroneurograma normales. Las densitometrías óseas por ultrasonidos realizadas a padres y hermano resultaron normales. Actualmente, el paciente está asintomático, con una DMO con Z-score de +2,7 y pendiente del estudio genético.

Figura 3.

Aumento generalizado de la densidad mineral ósea en vértebras y costillas.

(0.13MB).
Discusión

La osteopetrosis se produce por una alteración funcional en los osteoclastos, incapacitándolos para la reabsorción ósea normal. Existe una expresividad variable del proceso: diferentes formas clínicas y diferente severidad en la evolución de la enfermedad entre los familiares1,2. En la última década, son múltiples los estudios que investigan los diferentes genes implicados en el desarrollo de la OP. A su vez, el cromosoma 11q12-13 (que codifica varios genes relacionados con enfermedades óseas) ha sido una región prioritaria para analizar. En 2010, el Grupo de Nosología y Clasificación de las enfermedades esqueléticas genéticas, divide la OP AR en varios subtipos según su genética3,4: OPTB1-2-3-4-5-6-7; y la OP AD en 2 subtipos genéticos: OPTA1-2.

Clínicamente, la OPTA se caracteriza por esclerosis de la bóveda craneal en el tipo 1 o de la base craneal en el tipo 2, vértebras en «jersey de rugby» o «en sándwich», y alteraciones en la dentición (retraso en la erupción, malposición dentaria, caries)1,5. Como complicaciones, presentan alteraciones neurológicas por compresión nerviosa, disminución de la agudeza visual y de la audición, osteomielitis (mandibular la más típica), dolores osteoarticulares y fracturas patológicas (típicas en OPTA2). Es frecuente el diagnóstico casual en OPTA, o bien tras producirse fracturas patológicas o esclerosis en base del cráneo1,2. El paciente del caso 1, presenta una OPTA tipo 1. Los casos 2 y 3 presentados, quedan pendientes de su confirmación genética, siendo muy posible su diagnóstico de OPTA1 por su clínica asintomática y evolución lenta.

La clínica en la OPTB, además de los signos-síntomas típicos, viene definida por la genética: los genes TCIRG1 y CLCN7 (OPTB1 y 4, respectivamente) se asocian a la OP recesiva maligna, que junto con el RANKL (OPTB2), RANK (OPTB7) y OSTM1 (OPTB5), causan hasta el 70% de las OP AR malignas3,4,6,7. El gen que codifica la enzima anhidrasa carbónica II, se ha asociado a la OP recesiva con acidosis tubular renal o OPTB34,7,8. En el 2001, varios estudios empiezan a relacionar la OP AD autosómica dominante o OPTA2 con una mutación en el gen CLCN7 del cromosoma 16p13.37,9,10. También se empezó a asociar el gen low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP5) como posible causante de la enfermedad en su forma dominante7,8.

El gen LRP5 se localiza en el cromosoma 11q12-13 y codifica una proteína expresada en los osteoblastos, cuyas mutaciones alteran la función de los mismos, disminuyendo o aumentando la densidad ósea (principalmente en cráneo y columna), asociándose respectivamente con el síndrome de osteoporosis-seudoglioma y síndromes con aumento de masa ósea, como es nuestro caso11–13. En 2002 Little et al.14 describen una mutación G171V en heterocigosis que produce un aumento de la masa ósea en los individuos portadores. Existen descritos 13 polimorfismos diferentes codificados en la región del gen y 6 mutaciones diferentes en los exones 2, 3 y 4 del gen LRP5, causantes de la OP AD (OPTA) en diversas familias12. Recientemente, se ha descrito la primera deleción monoalélica en el exón 3 del gen LRP5, con aumento de su función, causante de OP11. En el caso 1, se encontró una mutación en heterocigosis (c.335 G>T; pGly122Val) en el exón 2 del gen LRP5, no descrita en la literatura, y asociada al desarrollo de la OP AD.

El caso que se describe presenta una forma de presentación inusual y una nueva mutación no descrita hasta el momento, demostrando así la gran heterogeneidad del gen LRP5 en relación con enfermedades óseas al alterar su homeostasis, bien sea por aumento o por disminución de su función.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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