La patogénesis de la pubertad precoz central (PPC) implica los efectos combinados de la susceptibilidad genética, la exposición a disruptores endocrinos ambientales y los desequilibrios nutricionales/metabólicos1. Estudios recientes han demostrado que la deficiencia de vitamina D (DVD) y la resistencia a la insulina (RI) desempeñan un papel importante en el desarrollo de la PPC2,3. Sin embargo, la mayoría de los estudios existentes analizan los efectos de la vitamina D o la insulina sobre la PPC de forma aislada, pasando por alto las posibles interacciones y efectos sinérgicos entre ellas. Estudios previos han mostrado que la vitamina D puede mejorar la sensibilidad a la insulina al regular positivamente la expresión del receptor de insulina4,5. La inhibición de la proteína de unión a la vitamina D (VDBP) también puede aumentar la biodisponibilidad de la vitamina D en contexto de RI6. Esta regulación bidireccional puede dar lugar a sesgos cuando las evaluaciones tienen en cuenta un único indicador.

Partiendo de esta base, se llevó a cabo un estudio mediante el cual se propone el uso novedoso del ratio vitamina D/insulina (RVDI) como biomarcador integrado con la finalidad de superar las limitaciones que supone el uso de un único indicador. La elección del RVDI se basa en los siguientes fundamentos teóricos: en primer lugar, los efectos sinérgicos de la vitamina D y la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos pueden influir en la velocidad del desarrollo gonadal7. En segundo lugar, el uso de un ratio puede minimizar el efecto de las diferencias metabólicas entre individuos. Esto es especialmente importante en casos como el de los niños obesos, en los que la DVD y la hiperinsulinemia compensatoria pueden distorsionar los resultados, lo que conlleva un riesgo de «falsos negativos»8. Nuestro objetivo era que, al establecer una relación dosis-respuesta entre el RVDI y el riesgo de PPC, la ratio propuesta permitiera identificar con mayor precisión los grupos de alto riesgo.

Tras obtener la aprobación del comité ético institucional, seleccionamos un total de 568 niñas en las que se realizaron evaluaciones del crecimiento y desarrollo mediante el sistema de historias clínicas electrónicas del hospital. Aplicando los criterios de inclusión y exclusión predefinidos, quedaban 232 posibles participantes, 139 con diagnóstico de PPC y 93 con crecimiento y desarrollo normales. Tras emparejar casos y controles por edad, la muestra final incluyó a 85 niñas con PPC y 85 controles (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de flujo de la selección de la muestra.

La tabla 1 presenta los indicadores del desarrollo físico y metabólico en ambos grupos. En el grupo con PPC, los indicadores del desarrollo físico (altura, peso, IMC, EO, etc.) fueron mayores en comparación con los controles. Además, el nivel de 25(OH)D fue más bajo en el grupo con PPC (40,96 vs. 51,41 nmol/L en el grupo control), en el que hubo una proporción mayor de DVD del 22,4% (en comparación con 8,2% en el grupo control). Los niveles de InsA (10,90 vs. 8,72 nmol/L) y el HOMA-IR (2,61 vs. 2,11) fueron significativamente más altos en el grupo PPC. Sin embargo, no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la proporción de RI (54,1% vs. 41,2%; p=0,091). Cabe destacar que el RVDI fue significativamente menor en el grupo con PPC (3,45 vs. 6,18).

Los niveles de hormonas sexuales y los indicadores de desarrollo gonadal fueron significativamente más altos en el grupo con PPC en comparación con el de control (tabla 2). Las niñas con PPC presentaron niveles más elevados de E2, T, LH basal, FSH basal y pico de LH, así como un ratio mayor de los picos LH/FSH, mientras que la diferencia en el pico de FSH no fue estadísticamente significativa. Cabe destacar que el grupo de niñas con PPC en nuestro estudio incluía dos subtipos: desarrollo de tejido mamario antes de los 7,5 años y menarquia antes de los 10 años. En algunos casos, la LH basal ya había alcanzado los niveles puberales, lo que permitió el diagnóstico clínico de PPC sin necesidad de realizar la prueba de estimulación con GnRH. En cuanto al desarrollo gonadal, el volumen uterino y el volumen de ambos ovarios fueron significativamente mayores en el grupo con PPC en comparación con el grupo control (volumen uterino, 4125,18 vs. 1281,41; volumen ovárico: izquierdo, 2,80 vs. 2,00 y derecho, 3,11 vs. 2,00). La proporción de niñas con una línea media del endometrio no lineal fue superior en el grupo con PPC (55,3% vs. 24,7%), sin diferencias significativas en el grosor del endometrio o el número de folículos grandes (> 4mm). En cuanto a los caracteres sexuales secundarios, en el grupo con PPC ser registró una proporción significativamente mayor de desarrollo mamario en el estadio M4 de Tanner (43,5% vs. 12,9%) y de menarquia (44,7% vs. 0%).

Tras ajustar el análisis por EC, EO, altura, peso e IMC, observamos que el RVDI se asociaba de forma independiente e inversa con el riesgo de PPC (OR=0,814; IC 95%, 0,715-0,926) (tabla 3). Al analizar la asociación con los indicadores de desarrollo gonadal, observamos que por cada incremento de una unidad en el RVDI había una reducción del volumen uterino de 233,54 mm3 (IC 95%: –445,79 a –21,29). En cambio, no encontramos asociaciones significativas con la proporción de patrón no lineal de la línea media del endometrio, el grosor endometrial, el volumen ovárico medio o el número de folículos con un diámetro superior a 4mm.

El análisis de la curva ROC (tabla 4, fig. 2) demostró que el RVDI ofrecía el mejor rendimiento diagnóstico para la predicción de la PPC, con un AUC de 0,731 (IC 95%: 0,657-0,806), una sensibilidad del 70,59% y una especificidad del 67,06% (índice de Youden=0,38). Aunque la aplicación del indicador combinado (vitamina D combinada con InsA) aumentó la especificidad hasta el 78,82% y alcanzó un valor predictivo positivo del 73,53%, también redujo significativamente la sensibilidad (58,82%). Por el contrario, la vitamina D por sí sola mostró una mayor sensibilidad (76,47%), mientras que el nivel de insulina mostró una mayor especificidad (78,82%), poniendo de manifiesto un desequilibrio entre la sensibilidad y la especificidad.

Figura 2.

Curvas ROC de distintos indicadores para el diagnóstico de PPC.

En el presente estudio de casos y controles se exploró sistemáticamente la asociación entre el RVDI y la PPC, así como el valor diagnóstico de dicha ratio. Se observó que los valores del RVDI eran significativamente menores en el grupo con PPC en comparación con los controles sanos, con un AUC diagnóstico de 0,731 (sensibilidad, 70,59%; especificidad, 67,06%), superior a las de la vitamina D o la InsA por separado. El análisis de regresión logística multivariante confirmó que el RVDI estaba asociado de forma independiente e inversa con el riesgo de PPC. Estos hallazgos sugieren que, al integrar las interacciones metabólicas entre la vitamina D y la insulina, el RVDI podría utilizarse como un posible biomarcador de la PPC.

En los últimos años, múltiples estudios han sugerido una estrecha relación entre el DVD, la RI y la aparición de la PPC15,16. Niveles reducidos de vitamina D pueden regular positivamente la expresión de la leptina, activando el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (HPG) y acelerando el inicio de la pubertad17,18. A su vez, la insulina puede estimular la síntesis y liberación de GnRH en las neuronas hipotalámicas y aumentar la sensibilidad de las células de la granulosa a las gonadotropinas, promoviendo aún más el desarrollo gonadal19,20. Nuestro estudio encontró una proporción de DVD significativamente mayor en el grupo con PPC en comparación con el grupo control, con elevación de la InsA y RI concurrentes. Esto sugiere que el desequilibrio entre la vitamina D y la insulina puede ser un mecanismo clave que promueve la PPC. Más concretamente, la DVD agrava la RI al regular negativamente la expresión del receptor de insulina, mientras que la RI inhibe la VDBP, lo que conduce a un aumento transitorio de la vitamina D libre activa, pero también acelera su eliminación renal5,6,21. Esto acaba produciendo un círculo vicioso de DVD y RI. La DVD y la RI activan sinérgicamente el eje HPG y la función ovárica, contribuyendo de forma conjunta al avance anormal de la pubertad. Por lo tanto, basándonos en el mecanismo regulador bidireccional de la vitamina D y la insulina, y teniendo en cuenta que las interacciones metabólicas pueden afectar fácilmente a un indicador aislado, proponemos el RVDI como un marcador integrado que refleja su desequilibrio sinérgico.

Aunque existe una correlación entre el RVDI y la pubertad precoz, cabe señalar que, en general, el peso corporal y el IMC eran mayores en las niñas con PPC. La obesidad está ampliamente reconocida como un factor de riesgo independiente para el inicio precoz de la pubertad22. Los niños obesos también suelen presentar alteraciones metabólicas, como la RI y la DVD, que pueden actuar como factores de confusión subyacentes a la asociación entre el RVDI y la pubertad precoz23,24. En el presente estudio, en el análisis de regresión ajustado por distintas variables de confusión, incluyendo el IMC, el RVDI continuó siendo un factor de riesgo independiente para la PPC. Esto sugiere que la asociación puede no estar determinada exclusivamente por la obesidad, y que el hecho de que el RVDI sea un cociente puede ayudar a compensar las diferencias interpersonales en el metabolismo basal (p. ej., el IMC y las fluctuaciones hormonales prepuberales). Sin embargo, el IMC también podría influir indirectamente en el RVDI al alterar los niveles de los sustratos de la insulina y la vitamina D, lo que justifica una investigación más profunda de los mecanismos subyacentes a su asociación.

En lo tocante al desarrollo gonadal, la correlación negativa entre el RVDI y el volumen uterino sugiere que el desequilibrio metabólico puede afectar directamente a la maduración gonadal. En el grupo con PPC, el ratio de los picos de LH y FSH estaba elevado y los niveles de hormonas sexuales como el E2 y la T aumentaron significativamente, lo que indica una sobreactivación del eje HPG. Aunque el RVDI no se asoció significativamente con el volumen ovárico ni con el grosor del endometrio, su asociación con el volumen uterino podría reflejar la interacción entre las señales metabólicas (p. ej., las vías del IGF-1R mediadas por la insulina en el ovario) y la síntesis local de hormonas sexuales25–28. Estudios previos han demostrado que los niveles reducidos de vitamina D pueden contribuir a un aumento aún mayor del volumen uterino en niñas con PPC al afectar los niveles circulantes de E229. De manera similar, estudios en modelos animales han demostrado que la señalización de la insulina es crucial para el desarrollo de los folículos preovulatorios y la proliferación endometrial30. El efecto sinérgico del desequilibrio entre la vitamina D y la insulina puede acelerar el desarrollo gonadal, pero es necesario seguir investigando los mecanismos específicos que subyacen a este fenómeno.

Los resultados de nuestro estudio sugieren que el RVDI puede tener un valor traslacional significativo para la detección de la PPC en la práctica clínica. Con una AUC elevada y un equilibrio mejor entre la sensibilidad y la especificidad, su desempeño es significativamente superior al de los indicadores únicos, por lo que podría servir como herramienta auxiliar para la detección de la PPC. Basándonos en el valor de corte obtenido, recomendamos integrar el RVDI en los chequeos pediátricos rutinarios para facilitar la detección precoz en niños con sospecha de PPC (p. ej., con desarrollo mamario precoz o EO avanzada). En pacientes con resultados positivos, el siguiente paso en la evaluación sería la ecografía pélvica. El RVDI es una herramienta clínica prometedora para el cribado de individuos que pueden tener un riesgo elevado y ofrece un marcador metabólico más completo para determinar si se necesita la prueba de estimulación con GnRH. Esto puede ayudar a optimizar el uso de recursos y reducir el número de exploraciones innecesarias. Dado que algunos pacientes con PPC ya alcanzan el umbral diagnóstico por sus niveles basales de LH, no recomendaríamos el uso del RVDI como sustituto de la prueba de estimulación, sino como herramienta preliminar de evaluación o estratificación del riesgo. En el caso de los grupos de alto riesgo (p. ej., con antecedentes familiares o con pubertad precoz rápidamente progresiva), la prueba combinada de vitamina D e InsA puede aumentar la especificidad hasta el 78,82%, lo que puede orientar la toma de decisiones clínica para reducir los falsos positivos.

No obstante, este estudio presenta ciertas limitaciones. En primer lugar, la muestra se limitó a una cohorte de niñas en un único centro, por lo que es necesario realizar estudios adicionales para poder generalizar sus resultados a los varones o a otros grupos étnicos. En segundo lugar, su diseño transversal impide establecer causalidad o la secuencia temporal en la relación entre el RVDI y la PPC. Además, la sensibilidad y la especificidad del RVDI siguen estando por debajo del umbral ideal (> 80% en ambos casos). Son necesarios estudios multicéntricos prospectivos para perfeccionar la traslación clínica, establecer un modelo de monitorización dinámica basado en el RVDI y explorar los mecanismos específicos con los que el RVDI modula el eje HPG mediante distintas técnicas.

El presente estudio, que combina los mecanismos patológicos duales de la DVD y la RI, demuestra el impacto potencial de la interacción entre la vitamina D y la insulina en la PPC. Ofrece una herramienta más completa para el cribado y la evaluación del riesgo en la práctica clínica, así como una base teórica para el desarrollo de planes de tratamiento personalizados (como la suplementación con vitamina D combinada con la regulación de la sensibilidad a la insulina).

Los autores declaran que no han recibido fondos, subvenciones ni ningún otro tipo de apoyo durante la preparación de este manuscrito.

Estudio retrospectivo monocéntrico de casos y controles aprobado por el Comité de Ética del Tercer Hospital Afiliado de la Universidad de Zhengzhou (n.o de referencia: 2024-119-01) y se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki.

Jun Sun y Hong-Ru Zhang escribieron el manuscrito. Wen-Hui Shi y Jin-Bo Li llevaron a cabo la búsqueda bibliográfica, Jun Sun y Shu-Qin Jiang contribuyeron al diseño del estudio, Ya Xiao y Wei Wang participaron en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes.

El estudio consistió en un análisis retrospectivo de datos obtenidos de los historiales médicos de los pacientes incluidos en la muestra y otros datos relacionados, y no implicó ningún tipo de intervención terapéutica prospectiva. No afectó a la privacidad personal de las participantes ni implicó ningún interés comercial, por lo que recibió una exención del consentimiento informado por parte del comité de ética.

Los datos en los que se cimentan los resultados presentados pueden obtenerse a través del autor, pero su disponibilidad es limitada. El autor puede proporcionar datos tras recibir una petición apropiada.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés económico o de otra índole.

La figura 2 del presente artículo se generó mediante el software Xiantao Academic (https://www.xiantaozi.com).