La poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR), una rara ciliopatía hereditaria donde el riñón y el hígado son los dos órganos principales afectados de forma primaria, es mayoritariamente secundaria a variantes patogénicas en el gen PKHD1 (locus 6p21.1-p12), que codifica la proteína fibrocistina1. Clásicamente, se ha considerado una enfermedad heterogénea desde el punto de vista diagnóstico y evolutivo, donde no se ha podido establecer una clara correlación genotipo-fenotipo1.

Con el foco principal centrado en las manifestaciones iniciales y en su evolución durante la etapa pediátrica, se revisaron las historias clínicas de 7 pacientes con diagnóstico de PQRAR, todos ellos con variantes patogénicas en el gen PKHD1, con el objetivo de evidenciar la expresividad fenotípica de la enfermedad y tratar de reportar datos clínicos menos establecidos.

El análisis genético se realizó mediante un panel de varios genes involucrados en el diagnóstico diferencial de la PQRAR (PKD1, PKD2, PKHD1, UMOD, MUC1, REN, HNF1B, OFD1, TSC1, TSC2, COL4A3, COL4A4, COL4A5), utilizando la tecnología de secuenciación de nueva generación (next generation sequencing [NGS]) Ion Torrent (IG S5 Sequencer, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU.). La identificación de variantes se realizó con el software Variant Caller v5 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU.). Todos los hallazgos genéticos fueron corroborados mediante secuenciación de Sanger.

El Comité de Ética de la Investigación del Principado de Asturias aprobó el estudio.

Las características clínicas al inicio, seguimiento evolutivo y las variantes patogénicas en PKHD1 de los 7 pacientes incluidos en el estudio se recogen en la tabla 1. Como cabía esperar por la inclusión de casos con diagnóstico reciente, la mayor parte de ellos (5/7) fueron identificados prenatalmente, aunque solo 2 de ellos lo hicieron durante el segundo trimestre de gestación, etapa más habitual de diagnóstico en la actualidad. Las manifestaciones clínicas de los pacientes de nuestra serie de casos reflejaron la alta variabilidad fenotípica de la PQRAR, incluyendo una interrupción voluntaria en un período avanzado del embarazo, complicaciones respiratorias y renales graves, e incluso letales, que requirieron opciones terapéuticas complejas en las primeras etapas posnatales, afectación leve de la función renal con evolución lentamente progresiva o, incluso, diagnósticos casuales de la enfermedad durante la infancia.

Desde el punto de vista diagnóstico, y como está habitualmente descrito, la detección prenatal de riñones grandes e hiperecogénicos y oligohidramnios supuso la forma más frecuente de identificación de esta patología2. No obstante, parece oportuno destacar dos aspectos de interés clínico que se pueden extraer de las manifestaciones de nuestros casos: por un lado, aunque la nefromegalia es un hallazgo casi constante, la presencia de riñones de tamaño normal no descarta la enfermedad (la paciente 5 presentaba unos riñones de tamaño normal a los 8 años de edad); por otro, la presencia de quistes renales visibles ecográficamente no es un dato habitual en los casos de identificación perinatal, lo que puede conllevar dudas diagnósticas iniciales si el clínico y/o radiólogo no están familiarizados con esta enfermedad.

También se pudo confirmar una estrecha relación entre nefromegalia y oligohidramnios prenatales y una mayor gravedad de la enfermedad en la etapa posnatal. Además de otras a nivel renal y nutricional, esta asociación parece estrechamente relacionada con complicaciones respiratorias2, secundarias a hipoplasia pulmonar, neumotórax o la propia distensión abdominal, que pueden ser letales hasta en el 30% de los casos3, como ocurrió en el paciente 6.

Como aspectos clínicos menos reportados en la PQRAR, aunque no excepcionales a la luz de su presencia en nuestra serie, podrían destacarse la poco habitual opción terapéutica de la nefrectomía, generalmente indicada por el impacto negativo de la nefromegalia en la función respiratoria y nutricional4, y el crecimiento renal acelerado en la etapa posnatal precoz, presentes ambos en el paciente 4 (riñones de 9,5 y 11cm al cumplir el primer mes de vida). Además de la posibilidad de que ocurra simétrica y simultáneamente en ambos riñones, este crecimiento renal descontrolado es aún más frecuente tras una nefrectomía unilateral y puede acelerar la necesidad de una segunda nefrectomía, como también ocurrió en el mismo paciente, lo que supuso una decisión terapéutica muy meditada, teniendo en cuenta el pronóstico neurológico desfavorable reportado a largo plazo5.

Otras dos manifestaciones posnatales sólidamente señaladas en la literatura y confirmadas en nuestra serie de pacientes fueron la hiponatremia y la hipertensión arterial, cuyos mecanismos patogénicos no parecen bien establecidos6. La hiponatremia, habitualmente asintomática, suele resolverse en pocos meses, aunque también puede ser de carácter grave, como en la paciente 1 (natremia mínima de 118mmol/l). La hipertensión arterial, sin embargo, puede asociarse a eventos cardiovasculares graves (hemorragia cerebral en la paciente 4), a menudo requiere el uso de múltiples fármacos y puede persistir a largo plazo, aspectos también identificados en otros pacientes.

La correlación genotipo-fenotipo en pacientes con PQRAR no ha sido reportada de forma consistente. En nuestra serie, el paciente 6, portador de una variante de splicing en homocigosis, presentó la peor evolución, falleciendo al sexto día de vida. La combinación de dos variantes patogénicas de splicing ha sido asociada con una peor evolución de la función renal y una mayor probabilidad de desarrollar hipertensión portal. Sin embargo, no se puede atribuir exclusivamente la gravedad de la presentación al «background» genético, ya que hasta el 30% de los lactantes afectados mueren en el período neonatal o dentro del primer año de vida, pero principalmente por problemas respiratorios asociados. Sobre la variante missensePKHD1 (NM_138694.4):c.107C>T; p.Thr36Met, que es la variante más reportada en pacientes con PQRAR, se encontró en heterocigosis compuesta con otros dos tipos de variantes diferentes en dos de nuestros casos (casos 1 y 4). Aunque no podemos atribuirle mayor gravedad a su presencia, cabe destacar que ambos pacientes presentaron un inicio prenatal de la enfermedad.

En resumen, a pesar de mostrar un pequeño número de casos, las manifestaciones clínicas de nuestros pacientes permitieron confirmar el mayoritario diagnóstico prenatal actual y la amplia expresividad de la PQRAR, representando las complicaciones respiratorias un verdadero desafío terapéutico en la etapa neonatal. Su potencial asociación con un tamaño renal normal inicial o con un crecimiento renal acelerado posnatal, que puede obligar a considerar la indicación de nefrectomía, supusieron datos clínicos menos reportados. El avance actual en el conocimiento de la PQRAR pasa, sin duda, por estudios colaborativos más amplios que sean capaces de establecer una conexión más estrecha entre las manifestaciones clínicas y las variantes patogénicas descritas en el gen PKHD1 y en otros genes relacionados con esta entidad.