Sr. Editor:
La afectación hepática por fármacos es infrecuente en la edad pediátrica1. Las reacciones adversas pueden estar relacionadas con la dosis (mecanismo intrínseco) o ser independientes de ésta (mecanismo inmunológico o idiosincrásico)2. Las pertenecientes al segundo grupo son raras e impredecibles. La mayoría de las reacciones hepáticas a los fármacos son más frecuentes en adultos, ya sea por su mayor exposición a ellos, o por interacciones con otros tóxicos o una menor resistencia. Sin embargo, los niños, sobre todo preescolares, son más susceptibles al ácido valproico, que puede causar toxicidad mitocondrial3. Su forma de presentación es variable entre individuos y en un mismo individuo. Para que sea diagnosticada es preciso descartar otras causas de toxicidad.
La paciente, de 7 años, es remitida desde la consulta de neurología infantil por presentar hipertransaminasemia progresiva (GOT: 2.422 U/l, GPT: 2.207 U/l) y un tiempo de protrombina disminuido (59 %), aunque está asintomática. En la exploración presenta hepatomegalia de 2–3 traveses de dedo, subictericia conjuntival y molestias a la palpación en el hipocondrio derecho. Ha estado ingresada tres veces por convulsiones afebriles y está en tratamiento con ácido valproico (300mg/24h), y presenta unas concentraciones séricas valle de 65,0μg/ml ("alores normales ["N]: 50–100μg/ml). Se sustituye el ácido valproico por carbamazepina (50mg/12h) y se solicita una ecografía abdominal en la que se aprecia engrosamiento de la pared de la vesícula biliar y líquido libre abundante en Douglas. Se diagnostica una hepatitis. Se solicitan múltiples serologías (virus de las hepatitis A, B y C, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Toxoplasma gondii, Chlamydia pneumoniae y virus del herpes simple), todas ellas negativas, lo que descarta la etiología infecciosa, y se descubre una infección subclínica por Mycoplasma pneumoniae. Las concentraciones de cobre son normales (142μg/dl), lo que excluye que presente la enfermedad de Wilson. Las concentraciones de fosfatasa alcalina, lipasa y colinesterasa son normales. La aldolasa es de 39,8 U/l ("N: < 15 U/l), valor indicativo de lesión inflamatoria. Los anticuerpos antimicrosomales, los anticuerpos anti-AND nativo y los anticuerpos antinucleares son negativos, y las inmunoglobulinas son normales, lo que descarta una causa autoinmune.
Durante el ingreso se solicita un control analítico, en el que se incluyen concentraciones de ácido valproico, GOT, GPT, ALT, bilirrubina total, bilirrubina directa y tiempo de protrombina (fig. 1). El ácido valproico disminuye progresivamente hasta desaparecer el sexto día del ingreso. Permanece clínicamente estable hasta el sexto día, cuando la madre refiere que presenta orinas colúricas y prurito ocasional. Se observa ictericia cutánea generalizada y la hepatomegalia es de 3 traveses de dedo. Estos hallazgos coinciden con una elevación de la bilirrubina total a expensas de la bilirrubina directa. En una tomografía computarizada abdominal se encuentran edema periportal y engrosamiento de la pared de la vesícula biliar.
Los valores de transaminasas y ALT descienden progresivamente durante el ingreso, al igual que las concentraciones de bilirrubina a partir del sexto día. El tiempo de protrombina se mantiene en un rango de valores normales. El día 13 después del ingreso presenta una elevación de las concentraciones de hierro (149μg/100), ferritina (332,4ng/ml), colesterol total (199mg/100) y triglicéridos (332,4mg/100) que descienden progresivamente.
El día 20 se decide darle el alta. Se encuentra asintomática y con buen estado general. En la exploración presenta una leve ictericia y hepatomegalia de 2 traveses de dedo. Se sustituye la carbamazepina por fenobarbital (75mg/12h).
Acude a revisión 8 días después (día 28). Permanece asintomática, y la exploración es normal, salvo por hepatomegalia de 2 traveses de dedo. Se observa un descenso de las concentraciones de transaminasas, ALT, hierro, ferritina, colesterol total y triglicéridos.
Se realizó el diagnóstico de hepatitis tóxica idiosincrásica causada por ácido valproico, obteniendo una puntuación de 8 (diagnóstico probable) en la escala CIOMS4.
Las manifestaciones clínicas de la hepatotoxicidad son muy variables, y abarcan desde una elevación asintomática de las transaminasas hasta una hepatitis tóxica fulminante. La afectación independiente de la dosis debida a ácido valproico está mediada por un mecanismo idiosincrásico por predisposición metabólica, a diferencia de la causada por otros anticonvulsionantes, que se debe a hipersensibilidad5. Causa lesión hepatocelular (aumento de GPT 2N)4 La principal medida terapéutica es la supresión del supuesto agente causal. Asimismo, la mejoría clínica y analítica supone la principal prueba diagnóstica. Dicha mejoría puede demorarse hasta 1 semana, apareciendo síntomas durante dicho período, como ocurrió en nuestra paciente el sexto día después de la retirada. Está indicado hospitalizar al paciente en caso de que presente sintomatología o que analíticamente se demuestre que existe una insuficiencia hepática progresiva. Diversos estudios han intentado relacionar una elevación de GPT con una neumonía causada por Mycoplasma pneumoniae, y han llegado a la conclusión de que dicha asociación no es significativa6. En nuestra paciente la presencia de una infección subclínica no justifica la afectación hepática. Se ha planteado el tratamiento con L-carnitina en los casos de toxicidad por ácido valproico7, que resulta más eficaz en casos de sobredosis. Su uso parece razonable en pacientes con alto riesgo de presentar reacciones adversas. La paciente ha tenido una evolución favorable y no presentaba factor de riesgo alguno, por lo que se prescindió de dicho tratamiento.
