Introducción

En España, a lo largo de los últimos 50 años, hemos asistido a 5 ondas epidémicas de enfermedad meningocócica con períodos interepidémicos de duración variable. La última de estas ondas tuvo lugar entre los años 1996 y 1997 y, a diferencia de las anteriores, que estaban producidas por cepas de serogrupo B, ésta lo estuvo por un tipo de cepa caracterizada como C:2b:P1.2,51, por lo que se realizó una intervención masiva con vacuna de polisacárido A + C en la mayoría de las comunidades autónomas en niños entre los 2 y los 19 años de edad a lo largo de 19972. Esta intervención tuvo una buena eficacia a corto plazo, y se consiguió una importante reducción en las tasas de ataque durante 1998 y 1999. Sin embargo, durante el año 2000 se detectó nuevamente un repunte en la tendencia de las tasas de serogrupo C. Este nuevo aumento estaba motivado por la limitada respuesta conseguida con la vacuna entonces disponible. Así, coincidiendo con la autorización en España de nuevas vacunas frente al meningococo de serogrupo C, desarrolladas con la estrategia de conjugación con una proteína transportadora ya utilizada con éxito para Haemophilus influenzae, se tomó la decisión de introducir este tipo de vacuna en calendario a partir del otoño del año 20002. En un primer momento se tomó la decisión de aplicar igualmente vacunación en niños menores de 6 años, al considerar que los análisis serológicos3 indicaban que eran justamente éstos los que tendrían niveles más bajos de protección tras la vacunación del año 1997.

Una vez realizadas estas 2 intervenciones, el verdadero impacto de éstas va a poder ser evaluado con bastante exactitud mediante el correcto análisis de las piezas que constituye el control y la prevención de este tipo de situaciones. Estas piezas serían:

1. Evolución de las tasas de la enfermedad.

2. Incidencia de los serogrupos no incluidos en la vacuna.

3. Cambios en el perfil antigénico de las cepas de meningococo.

Evolución de las tasas de la enfermedad

En lo referido a este punto, la evolución de las tasas de enfermedad se han reducido drásticamente en los grupos vacunados, y se ha conseguido en los menores de 6 años una reducción en el número de casos por encima del 85 % durante la temporada posterior (2000/2001) a empezar a aplicar las nuevas vacunas conjugadas. Así, en niños menores de un año, grupo en el que se detectaban las mayores tasa de ataque de enfermedad meningocócica por serogrupo C, se ha pasado de una incidencia de 12,6 casos por 105 en las primeras 20 semanas de la temporada 1999/2000, antes de aplicar las nuevas vacunas conjugadas, a 1,4 durante el mismo período en la temporada 2001/2002, sólo algo más de un año después de empezar a aplicarla. Se aprecia muy bien el espectacular descenso obtenido en este grupo cuando se analizan los números absolutos: en las primeras 20 semanas de la temporada 1999/2000, justo antes de introducir la vacuna conjugada, hubo 49 casos de enfermedad meningocócica por serogrupo C, mientras que en el mismo período de la temporada 2001/2002 tan sólo ha habido 6 casos. En niños de entre 1 y 4 años de edad se ha pasado de una tasa de ataque de 8,3 en la temporada 1999/2000 a uno en la 2001/2002. Por el contrario, durante esta temporada se observa una tendencia creciente en las tasas de serogrupo C por encima de los 10 años de edad, tendencia que se mantiene ascendente incluso en individuos por encima de los 65 años de edad. Podría pensarse que lo que ocurre es que los casos de serogrupo C se acumulan ahora en aquellos grupos que no han recibido vacuna, y que en realidad no existe un incremento. Sin embargo, una vez más, los números absolutos muestran que, por ejemplo, el grupo de entre 20 a 24 años de edad tuvo 15 casos acumulados en la semana 20 de la temporada 1999/2000 frente a 21 en la 2001/2002; en el grupo de entre 45-64 años hubo 13 y 21, respectivamente, cifras que fueron de 19 y 30 en individuos de más de 64 años de edad. Esta observación ha hecho que algunas comunidades autónomas hayan ampliado la edad de vacunación, con estas vacunas conjugadas, de momento hasta los 19 años de edad. Debe mantenerse una estrecha vigilancia de la evolución de la situación para poder recomendar nuevos tramos de aplicación en caso de que se considerara necesario, como ya ha sucedido en Reino Unido e Irlanda. En estos 2 países, en los que se aplica este tipo de vacuna en calendario vacunal, se aplicaba hasta la edad de 19 años, aunque recientemente se ha modificado, ampliando la edad de aplicación hasta los 24. Esta ampliación se ha contemplado tras analizar y constatar tendencias crecientes en las tasas de ataque en este grupo de edad.

Se ha señalado mucho sobre el posible efecto protector de la vacuna al incidir en el estado de portador en nasofaringe. Teóricamente, si la vacuna, tal y como sucede en el caso de Haemophilus puede interrumpir la transmisión del microorganismo, el efecto protector se ampliará a los grupos que no hayan recibido la vacuna. Ahora bien, para comprobar esta hipótesis debe transcurrir más tiempo. Los grupos ahora vacunados (por debajo de 6 años de edad), presentan unas tasas de portadores asintomáticos en nasofaringe insignificantes4, por lo que el impacto en este punto es, de momento, mínimo.

Incidencia de los serogrupos no incluidos en la vacuna

Uno de los aspectos que ha suscitado cierto nivel de preocupación ha sido el de la sustitución del serogrupo C por otros serogrupos no incluidos en la vacuna.

En el caso de N. meningitidis, la especie se ha diferenciado en 13 serogrupos basados en el polisacárido capsular (A, B, C, D, 29E, H, I, K, L, W135, X, Y, Z), aunque clásicamente sólo los tres primeros han sido generalmente los responsables de la gran mayoría de casos. No obstante, es interesante recordar la creciente importancia de los serogrupos Y y W135, por lo que la vigilancia debe centrarse también en ellos.

Si bien es aún pronto para poder sacar conclusiones definitivas, y debe continuarse el análisis de la situación en años sucesivos, no parece que la tasa de incidencia del serogrupo B vaya a incrementarse para ocupar el nicho ecológico abandonado por el serogrupo C. Un análisis de este factor permite comprobar cómo durante la temporada 2000/2001 no sólo no se produjo un incremento de casos por serogrupo B, sino que las tasas de ataque de este serogrupo disminuyeron. Esa temporada 2000/2001 fue especialmente "benigna" en cuanto a enfermedad meningocócica y, por lo tanto, quizá no es la mejor para poder evaluar situaciones "posvacunales". En las primeras 20 semanas de la temporada 2001/2002 se ha observado un incremento del serogrupo B respecto a la temporada anterior, aunque las cifras son aún inferiores a las que se obtenían antes de la aplicación de vacuna conjugada frente a serogrupo C.

La prevalencia de otros serogrupos tampoco parece haber sufrido cambios significativos. Así, una situación parecida se observa con los serogrupos Y y W135, que siguen constituyendo una muy pequeña proporción del total de casos.

Cambios en el perfil antigénico de las cepas de meningococo

Las intervenciones realizadas hasta el momento han tenido su reflejo en una importante disminución en la frecuencia del serogrupo C en las cepas de meningococo. Así, se ha pasado del 63 % en 1997 al 38 % tras la aplicación de vacuna polisacárida A + C en 1997, hasta el 28 % en los primeros 6 meses del año 2002 tras la aplicación de vacuna conjugada.

Un aspecto de extraordinario interés es el de la posibilidad de que se produzcan cambios antigénicos en las cepas que producen casos. Estos posibles cambios antigénicos pueden asociarse ocasionalmente a la llegada de nuevas cepas de meningococo con formulaciones antigénicas diferentes, y esto podría provocar variaciones en los grupos de edad afectados. En nuestro caso, las cepas C:2b han presentado clásicamente una acumulación de casos en menores de 5 años, mientras que las cepas caracterizadas como C:2a clásicamente presentan 2 grupos con mayores tasas de ataque, los menores de 5 años y los adolescentes comprendidos entre los 14 y los 19 años de edad. En España, hasta el año 2000, la mayoría de las cepas de serogrupo C se caracterizaban como C:2b y más en concreto como C:2b:P1.2,5; sin embargo, a partir del año 2001, las cepas C:2a:P1.5 han pasado a ser las mayoritarias en este serogrupo. Y de hecho, en los primeros 6 meses del año 2002, estas cepas C.2a:P1.5 han representado el 60 % de todas las cepas de serogrupo C recibidas en el laboratorio de referencia. Por lo tanto, de nuevo debe reseñarse el hecho de que debe mantenerse una estrecha vigilancia en la evolución de esta situación, que podría explicar el desplazamiento de las tasa de ataque a edades superiores.

Pero en este terreno de cambios antigénicos hay otro aspecto de gran impacto: la aparición de "recombinantes capsulares" que expresen una cápsula de polisacárido diferente a la que expresaban con anterioridad. En este proceso se produce por azar un intercambio del gen que codifica para el polisacárido capsular de forma que la cepa en cuestión expresará una nueva cápsula5,6. Si se produce un cambio en las condiciones ambientales que favorezca la expresión de un nuevo serogrupo, por ejemplo, la situación que se produce tras una vacunación específica de grupo, las cepas resultantes de este proceso de recombinación genética podrían ser positivamente seleccionadas. Estas cepas se identifican mediante la determinación del genotipo de las mismas por MLST u otro marcador molecular que permita definir líneas evolutivas. Hasta hace poco la vigilancia de este proceso en España se centraba en el análisis de cepas B:2b y diferentes combinaciones de serosubtipos tales como P1.2, P1.2,5 o no subtipificables. Todas ellas pueden pues haberse originado en cepas C:2b por procesos de recombinación como el mencionado. En España se detectó un pequeño incremento de este tipo de cepas tras la vacunación con vacuna polisacárida en 1996-1997, pero no se ha detectado ningún aumento tras la aplicación de la vacuna7. Ahora deben igualmente incluirse en el análisis aquellas cepas con una expresión del tipo B:2a con origen probable en la nueva cepa C:2a:P1.5. Mantener una estrecha vigilancia de este fenómeno permitirá conocer en el futuro perfectamente su relevancia.

Una reflexión final

No puede olvidarse que, aunque el impacto de la vacunas conjugadas frente a meningococo de serogrupo C resulta de indudable importancia, aún por un tiempo no bien determinado, se seguirán teniendo casos de enfermedad meningocócica por serogrupo B. No es fácil desarrollar una vacuna eficaz frente a serogrupo B, al ser, por un lado, pobremente inmunógeno y, fundamentalmente, por ser química e inmunológicamente idéntico a un polisacárido expresado en tejido fetal neuronal8. Por lo tanto, se está trabajando intensamente en algunas estrategias alternativas9 con objeto de desarrollar vacunas eficaces (en general de formulación proteica) frente a este tipo de microorganismos. No es fácil aventurar cuándo podrá estar disponible alguna de estas nuevas vacunas, aunque quizá la más avanzada pueda ser una vacuna hexavalente basada en la proteína de membrana externa conocida como porA. Este tipo de vacunas de vesículas de membrana externa son eficaces frente a la cepa homóloga, por lo que se ha optado por una formulación que intenta cubrir el mayor porcentaje posible de casos. En España, con las formulaciones que hasta ahora se han barajado, se cubriría entre el 50 y el 60 % de los casos de enfermedad meningocócica por serogrupo B.