El hiperinsulinismo congénito (CHI) es la causa más común de hipoglucemia persistente en el lactante. El CHI requiere un tratamiento médico y/o quirúrgico agresivo para prevenir un daño cerebral grave e irreversible. La primera línea de tratamiento es dietética y farmacológica (diazóxido, octreótido, análogos de la somatostatina y nifepidino). Sin embargo, en los pacientes que no responden a estos tratamientos se plantea la pancreatectomía parcial o total1,2. La forma grave y neonatal generalmente resistente a la terapia farmacológica se asocia a mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11. Estos genes codifican las dos subunidades del canal de potasio ATP dependiente (KATP) presente en la membrana plasmática de la célula beta. La ausencia o disfunción de estos canales conduce a la secreción continua de insulina y las hipoglucemias subsecuentes3. No obstante, se trata de una enfermedad genéticamente heterogénea que se presenta con dos formas histológicas diferentes: la forma difusa (CHI difusa) y la focal (CHI focal). Ambas formas son clínicamente indistinguibles aunque diferentes desde el punto de vista anatomopatológico y molecular. La CHI difusa constituye alrededor del 50–60 % de los casos4, presenta células beta con núcleos anormales e hipertrofiados a lo largo de todo el páncreas y suele estar asociada a la presencia de dos mutaciones, una en cada alelo del gen ABCC85. La CHI focal se presenta en el 40-50%4 y se caracteriza por la presencia de uno o varios focos de hiperplasia de células beta con núcleos anormales. Desde el punto de vista genético la forma focal se debe a un doble mecanismo, por un lado la pérdida somática durante el desarrollo fetal de la región p15 del cromosoma 11 materno, y por el otro, la presencia de una mutación en el alelo paterno del gen ABCC8 o KCNJ115.

La diferenciación entre las formas difusas y focales resulta compleja mediante técnicas de imagen convencional como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM)6. Otros métodos como la estimulación arterial selectiva con calcio y la determinación de insulina por cateterismo selectivo5, son métodos invasivos y complejos con un limitado valor predictivo y, consecuentemente, una baja precisión diagnóstica7. Recientemente, se ha empleado la tomografía por emisión de positrones (PET) con L-DOPA marcada con 18Flúor (18F-fluoro-LDOPA), en pequeñas series de niños para la localización de lesiones pancreáticas causantes de CHI focal8. Los tejidos neuroendocrinos están constituidos por células capaces de captar y metabolizar precursores de aminas (células APUD). A pesar de que las células beta del páncreas no derivan del tejido neuroectodérmico mantienen la capacidad de decarboxilar la L-DOPA. Por tanto, la PET con 18F-fluoro-L-DOPA permite evaluar la decarboxilación de la L-DOPA a dopamina en estos tejidos4.

Con esta observación clínica queremos demostrar la utilidad real de la combinación del análisis genético y la PET para mejorar tanto la identificación como la localización del CHI y así optimizar el tratamiento quirúrgico.

La diferenciación entre las formas de CHI focal y difusa es esencial, ya que la estrategia terapéutica, el pronóstico y, en su caso, el posible consejo genético difieren radicalmente5,11. La intervención quirúrgica puede ser necesaria para el control de la hipoglucemia pero sólo es curativa en los pacientes con CHI focal si se realiza una resección completa de la lesión pancreática. Todo ello acrecienta la necesidad de una precisa localización preoperatoria. El análisis genético del paciente presentado aquí detectó una única mutación G111R en el alelo paterno de ABCC8, la cual ya había sido descrita previamente en nuestra población8 y su patogenicidad previamente demostrada12. El estudio genético, por tanto, encajaba con un CHI focal. En el CHI la ausencia de detección de una mutación en el alelo materno, a priori, no permite descartar que ésta realmente exista, ya que la sensibilidad del método utilizado no es del 100 %. En estas circunstancias no podemos asegurar la focalidad de la enfermedad basándonos únicamente en el análisis genético. Por tanto, la realización del estudio PET con 18F-fluoro-L-DOPA resultó definitiva tanto para confirmar la focalidad como para localizar el adenoma de páncreas causante de su CHI y plantear un abordaje quirúrgico curativo.

Los focos de hiperinsulinismo infantil contienen islotes de células hiperfuncionantes muy diferenciados, mientras que los insulinomas de adultos contienen células relativamente muy poco diferenciadas. Asimismo, los islotes normales adyacentes a la lesión CHI focal se encuentran en estado basal, algo que no ocurre en los adyacentes a un insulinoma13. Por tanto, la identificación de focos hiperfuncionantes mediante una característica metabólica específica, como es la captación de L-DOPA, resulta más factible en la CHI focal de la infancia que en insulinomas de adultos. En este sentido, tiene interés realizar una estimación cuantitativa de la actividad del foco de hipercaptación de 18F-fluoro-L-DOPA respecto al resto de áreas del páncreas.

Los hallazgos presentados aquí coinciden con las recientes publicaciones en las que se demuestra la utilidad del estudio PET con 18F-fluoro-L-DOPA en la detección de la hiperplasia focal de células beta del páncreas en la CHI8,14. No obstante, la realización del estudio en un equipo híbrido PET-TC aporta una precisa correlación anatomofuncional que, en este caso, facilitó la resección quirúrgica de un adenoma confirmado histopatológicamente.

En un análisis genético previo realizado en nuestro país quedó demostrado que en al menos el 70 % de los casos de CHI se detecta mutación o mutaciones en ABCC89. En el 40 % de estos casos se detectan dos mutaciones, una en cada alelo de ABCC8, lo que determina el tipo histopatológico de la enfermedad CHI difuso. En el 30 % restante se detecta una única mutación, el 75 % en el alelo paterno y el 17 % en el materno. De este modo podemos asegurar una CHI difusa tanto en los pacientes con dos mutaciones como en los pacientes con mutación materna y acotar los posibles casos focales a los pacientes con una única mutación paterna. Precisamente en este último grupo y en aquéllos en los que no se hayan detectado mutaciones, el estudio PET y, sobre todo, PET-TC con 18F-fluoro-L-DOPA puede ofrecer el máximo rendimiento en la identificación y localización de la CHI focal. Los excelentes resultados demostrados por la PET con 18F-fluoro-L-DOPA hacen sospechar que puede ser la técnica de referencia para la guía de la resección quirúrgica en la mayoría de los casos de CHI. No obstante, el potencial diagnóstico final de esta técnica debería ser confirmado tras analizar series de pacientes más numerosas estudiadas en múltiples centros.