Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo de enfermedades congénitas causadas por alteraciones cuantitativas y/o funcionales de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunitaria. Están caracterizadas por una mala respuesta frente a agentes infecciosos y una mayor prevalencia de manifestaciones autoinmunes, alergia y enfermedades linfoproliferativas1.

En la actualidad se describen más de 200 IDP, de las que se conoce el defecto molecular en aproximadamente 1202. La clasificación actual fue realizada por un comité internacional de expertos, la International Union of Immunology Societies, que en su última reunión bienal agrupó las IDP en 8 grupos3 (tabla 1). Las deficiencias predominantemente de anticuerpos suponen más de la mitad de los casos y se caracterizan por la presencia de infecciones bacterianas recurrentes de vías respiratorias y tracto digestivo4.

Los criterios diagnósticos de las principales inmunodeficiencias primarias actualizados en 2004 se resumen en la página web de la European Society for Immunodeficiencies (ESID): www.esid.org5.

Alrededor de un 60% de estas enfermedades se diagnostican en la edad pediátrica, siendo imprescindible un diagnóstico precoz para evitar la aparición de complicaciones, así como realizar consejo genético, siempre que sea posible. Por todo ello, es importante que el pediatra reconozca estas entidades.

Con el objetivo de describir las características más importantes de las IDP diagnosticadas en un hospital de tercer nivel con amplia experiencia en estas entidades y, a su vez, correlacionar los hallazgos encontrados con los que se describen clásicamente en la literatura, se revisó la forma de presentación, características clínicas y epidemiológicas, tratamiento y evolución de 189 pacientes afectos de IDP, diagnosticados o controlados en nuestro centro en los últimos 10 años.

Estudio retrospectivo descriptivo de los pacientes pediátricos (< 18 años) diagnosticados de IDP según los criterios de la ESID 20045, controlados en la Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría y el Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas del Hospital Universitari Vall d’Hebrón en los últimos 10 años. Todos los pacientes incluidos y/o sus tutores legales habían firmado el consentimiento informado para su registro en las bases de datos de la Red Española de Defectos Inmunitarios Primarios (web.hsd.es/redip) y/o de la ESID, previa aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica de nuestro centro.

Los datos de laboratorio (hematológicos y bioquímicos) se obtuvieron mediante las técnicas habituales: los niveles de inmunoglobulinas (Ig) se determinaron mediante nefelometría, las subclases de IgG mediante nefelometría con anticuerpos monoclonales, y los anticuerpos para valorar la respuesta a vacunas con métodos serológicos convencionales. El estudio de inmunofenotipo linfocitario así como la determinación de los linfocitos B de memoria se realizaron por citometría de flujo y tinción con anticuerpos monoclonales (Becton-Dickinson) en un citómetro (FACSCalibur® o FACSCanto®).

Respecto a los estudios funcionales, el déficit oxidativo en la enfermedad granulomatosa crónica se estudió mediante citrometría de flujo y el uso de dihidrorodamina -123 en muestras de sangre total estimulada con éster de forbol (PMA). La función linfocitaria se estudió valorando, entre otros, la respuesta linfoproliferativa, la expresión de marcadores de activación, receptores o la producción de diversas citocinas en respuesta a diferentes estímulos, mitógenos, antígenos y otros como: fitohemaglutinina, anticuerpos anti-CD3,anti-CD28, PMA e ionomicina. La función de las células natural killer (NK) se valoró calculando la apoptosis de la línea celular K562 frente a diluciones seriadas de células efectoras de los pacientes y controles, utilizando yoduro de propidio y mediante citometría. En algunas IDP, como el síndrome de hiper IgM y el defecto del receptor β1 de la IL-12, el método empleado fue el estudio, mediante citometría, de la expresión en membrana de la molécula defectuosa (CD40L y IL-12b1R respectivamente), tras el estímulo adecuado. La expresión de la proteína Btk (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X) se determinó mediante western blot. Para el diagnóstico de inmunodeficiencia combinada grave por déficit de adenosin deaminasa (ADA) se realizó estudio de la actividad enzimática mediante espectrofotometría.

Para el diagnóstico del síndrome de Di George, el estudio de la microdeleción 22q11se realizó en una primera etapa por técnicas de citogenética molecular o hibridación in situ fluorescente o por técnicas moleculares con marcadores microsatélites y más recientemente mediante la técnica de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification). El estudio genético de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de Wiskott-Aldrich, enfermedad granulomatosa crónica, neutropenia congénita grave, síndrome linfoproliferativo autoinmune y otras, se realizaron por medio de técnicas de biología molecular (polimorfismo conformacional de cadena simple o SSCP y secuenciación directa).

El análisis estadístico se ha realizado utilizando el paquete estadístico SPSS versión 15.00. Las variables categóricas se expresaron en porcentajes y las cuantitativas en forma de mediana y rango intercuartil (RIC).

El estudio incluye un total de 189 pacientes afectos de IDP. El total de pacientes y su distribución grupal se muestran en la tabla 2.

La mediana de la edad al diagnóstico fue de 4 años (1 mes – 15 años). Del total de pacientes, el 69% eran de sexo masculino. Ocho entidades coparon el 80% de los diagnósticos (151/189): déficit selectivo de IgA (DIgA): 28%, síndrome de deleción 22q11: 12%, inmunodeficiencia combinada grave (IDCG): 9,5%, inmunodeficiencia común variable (IDCV): 9%; enfermedad granulomatosa crónica (EGC): 6,3%, síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) y trombocitopenia ligada al cromosoma X (TLX): 6,3%, neutropenia congénita grave (NCG): 5,8% y agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX): 2,6%.

A continuación se describen las características clínicas y epidemiológicas de los 151 pacientes afectos de las principales IDP recogidas en nuestra cohorte (tabla 3).

Nuestra serie también incluye ciertas inmunodeficiencias que por su baja frecuencia, resultan difíciles de diagnosticar, ya que se requiere un alto índice de sospecha y un laboratorio que pueda realizar los estudios adecuados, muchas veces de alta complejidad. Es el caso del déficit del receptor beta-1 de interleucina 12 (IL-12Rbeta 1) diagnosticado en 3 hermanas que presentaron clínica de tuberculosis diseminada en la primera, bacteriemia por Salmonella spp. y tuberculosis pulmonar, la segunda, estando asintomática la tercera en el momento del diagnóstico7.

También cabe destacar el diagnóstico de 3 pacientes con déficit de complemento (déficit de C2 (1) y de factor I (2)) que presentaban respectivamente otitis de repetición e infecciones graves por microorganismos encapsulados (2 meningitis y una bacteriemia por S. pneumoniae). Uno de los pacientes con déficit de factor I se encuentra asintomático, pudiéndose diagnosticar gracias al diagnóstico de su hermano.

La mortalidad global de nuestra serie fue de 14/189 (7,4%) (8 IDCG, 3 WAS, 1 síndrome de Di George completo, 1 EGC y 1 ataxia-telangiectasia).

Nuestra serie constituye una de las más amplias publicadas en los últimos años y presenta a la vez datos concordantes con la literatura publicada y peculiaridades que deben permitir presentar al pediatra la realidad de estas entidades en nuestro medio.

Tal como se describe en otras publicaciones8,9, el grupo de IDP más frecuentemente diagnosticado es el de las deficiencias predominante de anticuerpos (51,1%), por lo que será importante pensar en estas entidades ante la presencia de infecciones bacterianas recurrentes, debidas especialmente a microorganismos encapsulados.

La ausencia de déficit asociado de subclases de IgG ni progresión a IDCV en los pacientes afectos de DIgA posiblemente se deba a un tiempo de seguimiento corto, no debiéndose olvidar esta posibilidad en el seguimiento de estos pacientes10-12. Del mismo modo, la ausencia de estudios sistematizados de los familiares justificaría su baja prevalencia (5,6%). Creemos que, ante su consideración como posible marcador evolutivo de la enfermedad12, es importante un estudio detallado de los familiares, al menos de primer grado, de estos pacientes con el objetivo de diagnosticar casos oligosintomáticos en padres y hermanos e identificar casos potencialmente más graves.

Respecto a la IDCV se describe, al igual que en otras series, un retraso en el diagnóstico de unos 5-6 años desde el comienzo de los síntomas, hecho que debe alertar a los pediatras sobre la importancia del diagnóstico precoz de esta IDP13. Tal y como se describe en otras series14, la presencia de bronquiectasias fue la complicación más frecuente y su aparición fue precoz por lo que, tal como se describe en una publicación previa de nuestro grupo15, consideramos importante incluir la realización de una TC-AR en el seguimiento de estos pacientes. En cuanto a la posible relación entre afectación pulmonar y fenotipo linfocitario, hay que interpretar los datos obtenidos con cautela ya que en la actualidad no existe ninguna clasificación sobre linfocitos B de memoria validada para pacientes pediátricos. El uso de GGSC hasta en un 76% de nuestros pacientes (datos muy superiores a los referidos por el registro de la ESID para nuestro país) está en relación al hecho de tratarse del primer centro que empezó con esta terapia en niños en España en el año 200616.

Hay que destacar que la mediana de edad al diagnóstico de nuestros pacientes con ALX, es inferior a la publicada en la mayoría de series (a excepción de Moin M et al17) Posiblemente la presencia de infecciones graves por P. aeruginosa, ya descrita previamente18, relacionadas con la presencia de neutropenia explique estos datos. Es importante que el pediatra incluya esta entidad en el diagnóstico diferencial de las neutropenias graves del lactante. La administración de GGIV supuso una disminución significativa en el número de infecciones bacterianas y sólo uno de los pacientes desarrolló complicaciones pulmonares, datos que se diferencian de otras publicaciones19, posiblemente en relación a un corto periodo de seguimiento.

En cuanto a los pacientes con IDCG, hasta un 62% presentaba linfopenia e hipogammaglobulinemia al diagnóstico, por lo que un hemograma y una determinación de inmunoglobulinas junto a un alto grado de sospecha clínica hubieran sido suficientes para diagnosticar precozmente dos tercios de estas entidades, consideradas emergencias pediátricas.

Más de la mitad de los pacientes con EGC se diagnosticaron antes de los 3 años, posiblemente en relación a la transmisión ligada al cromosoma X, como se describe en revisiones más amplias20. No se observaron diferencias respecto a las manifestaciones clínicas ni a los microorganismos aislados respecto a otras revisiones21. Todos reciben trimetoprim-sulfametoxazol, azoles (principalmente itraconazol) e interferón gamma como profilaxis desde el diagnóstico de la enfermedad, manejo coincidente con las revisiones americanas22, pero no con las europeas23, en las que el inicio de IFN-γ como profilaxis se reserva para casos concretos.

De nuevo la realización de un hemograma permitió el diagnóstico de sospecha en la totalidad de las neutropenias congénitas que afectaron a pacientes de edades precoces en forma de infecciones graves. La realización del estudio de médula ósea permitió establecer el diagnóstico sindrómico mientras que el estudio genético lo confirmó y permitió correlacionar el genotipo con el fenotipo en algunas ocasiones. Hasta dos trcios de los pacientes respondieron a G-CSF, reservándose el TPH para los casos de mala respuesta o en aquellos que evolucionaron a síndrome mielodisplásico o leucemia.

En el síndrome de deleción 22q11, la tríada característica que incluye cardiopatía congénita, fenotipo peculiar e hipocalcemia estuvo presente tan solo en un 14%, por lo que no se debe esperar su presencia para establecer una sospecha clínica y proceder al estudio de esta enfermedad. Así mismo, se debe diferenciar el síndrome de deleción 22q11 del síndrome de Di George que implica un grado variable de inmunodeficiencia (< 1.500 céls T CD3+/mm3). Será especialmente importante prestar atención al diagnóstico precoz de las formas completas, puesto que, del mismo modo que las IDCG, se trata de emergencias médicas. La presencia de algún grado de retraso en el desarrollo psicomotor en dos tercios de los pacientes, indica la necesidad de un seguimiento multidisciplinar a largo plazo.

Como conclusiones quisiéramos destacar que, aunque se trata de entidades relativamente infrecuentes, muchas IDP se diagnostican en edad pediátrica, tienen un diagnóstico de sospecha sencillo y un tratamiento potencialmente curativo, por lo es importante que se incluyan en el diagnóstico diferencial de cualquier niño con procesos infecciosos recurrentes, manifestaciones autoinmunes, fenómenos alérgicos o enfermedades linfoproliferativas. Una sencilla determinación analítica para valorar el número de linfocitos, neutrófilos y plaquetas y los valores de inmunoglobulinas, pueden ayudarnos para la sospecha diagnóstica de estas entidades.

Del mismo modo, consideramos imprescindible el seguimiento multidisciplinar de estos pacientes por parte de las diferentes especialidades implicadas y la creación de centros de referencia y redes de trabajo para estas entidades en nuestro país.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.