El déficit selectivo de IgA (DSIgA) pertenece al grupo de inmunodeficiencias primarias caracterizado por un déficit en la producción de anticuerpos. Aunque el DSIgA es la inmunodeficiencia primaria (IDP) más frecuente, su prevalencia puede variar desde 1/163 a 1/18.500 casos en función de la población estudiada y de la definición aplicada como DSIgA1,2. Estas variaciones apoyan una predisposición genética, pudiendo aparecer nuevos casos de forma esporádica o ser transmitido de forma autosómica dominante, recesiva o mediante herencia poligénica. Así, se ha estimado un riesgo del 30% de probabilidad de padecer DSIgA si hay un familiar afectado3, pero no se ha identificado un defecto genético concreto ni se ha comprobado un patrón de herencia mendeliano claro, manteniendo una expresividad y penetrancia variables2,4,5. Se han identificado varios genes posiblemente implicados en su etiopatogenia, lo que hace pensar que el DSIgA es probablemente un grupo heterogéneo de enfermedades y/o de anomalías genéticas, de una manera parecida a la inmunodeficiencia común variable (IDCV) entre los que destacan transmembrane activator and calcium modulator (TACI), B-cell activating factor (BAFF-receptor), proliferation-inducing ligand (APRIL), cytotoxicT lymphocyte-associated protein-4-inducible costimulator (CTLA4-ICOS) y recombination activating gene (RAG1), polimorfismo que podría asociar un mayor riesgo de presentar DSIgA, enfermedad celíaca e IDCV2,4,6–10. Aparte de compartir defectos genéticos, la agregación familiar y el conocido riesgo de que el DSIgA progrese hacia una IDCV, sugieren que es probable que formen parte de un amplio espectro de la misma enfermedad2,11. Además, ciertos haplotipos HLA (A1, A29, B8, B14, DR3, DQ2) se han asociado a una mayor susceptibilidad de presentar DSIgA, aunque esta asociación no está clara ya que estos haplotipos se asocian también a enfermedades autoinmunes, frecuentemente asociadas a este defecto2,12–14.

La mayoría de los pacientes (85-90%) afectados de DSIgA son asintomáticos. La clínica que presentan los pacientes sintomáticos presenta un rango muy amplio que incluye infecciones sinopulmonares recurrentes, infecciones y trastornos gastrointestinales, alergias, procesos autoinmunes y neoplasias con mayor frecuencia que la población general2,5,15,16.

Aunque la mayoría de los casos se diagnostican por determinación de las concentraciones séricas de inmunoglobulinas dentro del estudio inmunitario por infecciones respiratorias de repetición, muchos otros casos se diagnostican «accidentalmente», como hallazgos dentro de una evaluación de laboratorio en enfermedad celíaca, alergias o enfermedades autoinmunes8.

Debido a la alta prevalencia descrita entre familiares, y a que no se han encontrado estudios que comparen las diferencias clínicas y/o inmunológicas entre los casos familiares (CF) y los esporádicos (CE) para valorar la gravedad, el pronóstico y la necesidad de realizar otras pruebas complementarias, el objetivo de nuestro estudio fue evaluar la prevalencia de DSIgA en FPG de pacientes con DSIgA, determinar si el cribado en miembros familiares puede ser una herramienta útil en el manejo clínico de esta patología y comparar las características clínicas e inmunológicas en niños diagnosticados de DSIgA esporádico con aquellos casos en los que existía algún familiar de primer grado (FPG) afectado.

No se ha podido demostrar un fenotipo clínico más grave en los casos familiares de DSIgA de nuestra serie. Tan solo pudimos demostrar un riesgo claramente mayor de ingreso por patología respiratoria (la mayoría por asma) en los CF que podría indicar un fenotipo más grave, pero este punto no se confirmó al evaluar globalmente los ingresos por cualquier causa en ambos grupos.

De todos modos, hay una serie de consideraciones que debemos tener presentes. Así, aunque en la mayoría de las series reportadas en la literatura los pacientes con DSIgA son asintomáticos2,19, en nuestro estudio todos los pacientes reportaron algún tipo de clínica, posiblemente debido a un sesgo de selección de la muestra por el centro en el que se controlaban. Este hecho puede haber contribuido a la ausencia de diferencias clínicas significativas en nuestra muestra. Por otra parte, el ser un estudio retrospectivo implica un cierto riesgo de pérdida de información, sobre todo en cuanto a manifestaciones clínicas banales, como infecciones leves.

No se encontraron diferencias en la distribución del tipo de infecciones respecto a lo reportado en la literatura5,16 y, a pesar de que globalmente las infecciones fueron más frecuentes en los CE, no hubo diferencias en cuanto a la necesidad de ingreso hospitalario, lo que indica un curso leve en ambos grupos. La baja prevalencia de procesos alérgicos y patología intestinal, autoinmune y tumoral de nuestra muestra en comparación con otras series1,2,15,16,19–24 —probablemente en relación con el hecho de tratarse de una población pediátrica— impiden llegar a conclusiones respecto al papel que pueda desempeñar la agregación familiar como factor de riesgo de desarrollar este tipo de patología. No obstante, fue llamativa la alta prevalencia de ANA positivos en pacientes de ambos grupos sin manifestaciones autoinmunes evidentes, tal vez relacionado con el DSIgA como epifenómeno de los trastornos autoinmunes, capaz de conferir una mayor probabilidad de desarrollar un trastorno autoinmune en la edad adulta que la población general o como parte de una respuesta compensatoria frente a infecciones y frente a un constante estado inflamatorio del organismo como indican Fusaro et al.25. Del mismo modo, los valores de IgE total también fueron superiores en los CF a pesar de no presentar una mayor prevalencia de procesos alérgicos clínicamente significativos.

Las concentraciones séricas de IgG e IgM fueron significativamente mayores en los CF sin que se pudiera establecer una causa clara para este hallazgo, ya que no se constató en este grupo mayor prevalencia o gravedad de procesos infecciosos o inflamatorios que pudieran justificarlo.

En cuanto a la calidad de la respuesta humoral, medida a través de isohemaglutininas y títulos de ASLO, han sido deficientes en un número no despreciable de la muestra (3 en CF y 6 en CE), por ello sería conveniente realizar estas determinaciones en todos los casos. La respuesta a vacunas incluidas en nuestro calendario vacunal (tétanos, sarampión, parotiditis, rubéola, H. influenzae y S. pneumoniae) ha sido buena en ambos grupos, con diferencia de la vacuna del sarampión, donde los únicos casos reportados de mala respuesta pertenecían a CF. Independientemente del grupo al que pertenezcan, consideramos imprescindible un seguimiento estricto de estos pacientes a lo largo de la evolución para valorar si estos hallazgos pueden ser premonitorios del desarrollo de inmunodeficiencias clínicamente más significativas como la IDCV coincidiendo con otras publicaciones11.

En cuanto a la utilidad del estudio en familiares, parece razonable afirmar que los pacientes detectados a partir del cribado familiar de los pacientes pediátricos con DSIgA presentan una sintomatología clínica suficientemente significativa como para justificar este cribado, más teniendo en cuenta la elevada prevalencia de casos familiares demostrada en el presente estudio y en otras publicaciones3,26,27.

Así, el factor de riesgo más significativo para el desarrollo de DSIgA demostrado en estudios previos es la existencia de una historia familiar positiva28. Debido a las diferencias genéticas demostradas según la etnia, es de esperar que existan tasas diferentes de familiares afectados en distintas regiones del mundo3. En nuestro análisis, la frecuencia de algún FPG afectado fue de un 16%, siendo diagnosticados de novo más de un 70% de los familiares. Existía más de un caso en una misma familia en un 31%. Este porcentaje es similar a lo publicado en otras series, que estiman cifras de hasta un 32,4% con una elevada prevalencia de consanguinidad inexistente en nuestra muestra3 y bastante más elevadas que las medidas en la población general, con prevalencias en caucásicos de un caso por cada 600.

De acuerdo con los resultados de nuestro estudio, el riesgo de tener DSIgA en FPG de pacientes con esta patología fue ligeramente mayor en las madres (22%) que en padres (10%) y hermanos (14,5%), aunque sin encontrar grandes diferencias. Estos datos no están en consonancia con lo publicado en estudios previos, donde encuentran un riesgo mayor en hermanos3,27,28. Vorechovský et al.28 analizaron las concentraciones séricas de Ig de familiares cercanos de pacientes suecos con DSIgA e IDCV estimando un riesgo relativo para los hermanos de pacientes con DSIgA en aproximadamente 50. Sin embargo, se ha demostrado una diferente penetrancia entre ambos progenitores en la transmisión de DSIgA a los hijos29. Algunas investigaciones han encontrado una mayor proporción de niños con DSIgA nacidos de madres con esta patología que aquellos nacidos de padres con el mismo defecto28,30. Este tipo de herencia con más predominancia en la transmisión materna podría relacionarse con defectos mitocondriales y quizá podría explicar en parte el mayor porcentaje de madres afectas encontradas en nuestro estudio, ya que el número de hermanos (un hermano/a por cada madre) es pequeño en comparación con otros publicados3,27.

A pesar de que en nuestro estudio solo un 14% de los FPG-E estaban asintomáticos, este hecho no se diferenciaba de los FPG-S, por lo que es de suponer que las patologías referidas en los FPG-E eran similares a las de la población general. En 2008, Aghamohammadi et al.27 presentó un estudio que afirmaba que todos los familiares de pacientes con DSIgA que también presentaban este defecto estaban asintomáticos; sin embargo, no los comparó con la cohorte de familiares sanos, hecho que podría justificar nuestros resultados. En un estudio reciente de casos-controles donde evaluaron los síntomas de adultos con DSIgA frente a personas sanas hallaron mayores tasas de infecciones, fenómenos alérgicos y autoinmunidad en los pacientes con DSIgA26, hecho que no se confirma en nuestra serie. En cambio, si tomamos como marcador de gravedad clínica los ingresos hospitalarios y la necesidad de recibir un tratamiento crónico, sí se confirmaría la afirmación realizada por Jorgensen et al.26.

A pesar de no haber podido demostrar unos valores significativamente menores de IgG e IgM, como indicaban otros autores que los proponían, como marcadores de riesgo de evolución a IDCV3,27, sí se ha a detectado 3 pacientes adultos con hipogammaglobulinemia IgG que deberán ser estudiados en profundidad. En este sentido, la no evaluación de las subclases de IgG y la producción de anticuerpos en los familiares suponen una limitación a la hora de la validar estos hallazgos.

En conclusión, consideramos que la elevada prevalencia de DSIgA en FPG de pacientes con esta patología asociada a una mayor gravedad clínica, medida de forma indirecta a través de los ingresos y la necesidad de tratamiento crónico, hacen pensar que los FPG podrían beneficiarse de programas de cribado, sobre todo si tenemos en cuenta que esta medida podría ser coste-efectiva por el bajo número de familiares que necesitan ser analizados para encontrar un caso positivo. De esta manera podrían iniciar, en caso de que lo necesitasen, profilaxis o tratamientos que evitasen un mayor número de ingresos, o simplemente realizar un seguimiento periódico por el riesgo de progresión a IDCV.

P. Soler-Palacín y E. Cobos-Carrascosa han contribuido por igual en el estudio.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.