La enfermedad meningocócica invasiva (EMI), a pesar de los avances en su prevención y tratamiento, continúa siendo un grave problema debido a la alta morbimortalidad1. La principal estrategia preventiva, que ha permitido reducir la mortalidad asociada a la misma, ha sido la vacunación. En España, la vacuna conjugada frente al serogrupo C (MenC) ha ocasionado un eminente descenso en la incidencia de la EMI2, siendo el serogrupo B (MenB) el más prevalente en la actualidad2. Las vacunas frente a MenB y MenACWY se han incorporado recientemente para su uso en la población general, y se espera que contribuyan a continuar disminuyendo la incidencia de EMI en nuestro país3,4.

El objetivo principal de este estudio fue describir las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes ingresados en un hospital terciario por EMI, así como las características microbiológicas de los aislamientos. Los objetivos secundarios fueron determinar las diferencias entre la población pediátrica y la adulta, identificar factores pronósticos para una peor evolución clínica y describir los cambios epidemiológicos en los últimos 14 años.

Estudio retrospectivo en un hospital terciario de Madrid, con 120 camas pediátricas (<17 años) y 1.100 camas de adultos, con una media anual de 60.000 consultas en urgencias pediátricas y 160.000 en urgencias de adultos.

Se incluyeron los pacientes ingresados con el diagnóstico final de EMI confirmada o sospechada, entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre 2017. Los casos fueron categorizados según la clasificación de los Centers for Disease Control and Prevention5:

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  EMI confirmada cuando se aisló Neisseria meningitidis mediante cultivo o por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en un líquido estéril.

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  Sospecha de EMI ante la presencia de un cuadro clínico compatible (p. ej. púrpura fulminans), en ausencia de confirmación microbiológica.

Los pacientes fueron clasificados según su edad en niños (<17 años) y adultos (≥17 años). Para la identificación de los casos se utilizó el registro de aislamientos de N. meningitidis del Laboratorio de Microbiología y el registro de pacientes dados de alta con el diagnóstico de infección meningocócica, codificados según la novena revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-9)6 con las categorías 036,0-036,9. De cada caso, se recogieron de la historia clínica los datos demográficos, presentación clínica, analítica al ingreso, tratamiento, ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), hallazgos microbiológicos, estancia hospitalaria y evolución, incluyendo el desarrollo de secuelas al alta o identificadas durante el seguimiento ambulatorio.

Se clasificaron los síndromes clínicos como a) meningitis, b) bacteriemia/sepsis o c) combinación de ambas. Se definió meningitis como la detección de N. meningitidis en LCR mediante cultivo o PCR, o pleocitosis en LCR, considerando los límites de normalidad según la edad del paciente (>20 polimorfonucleares/μl en<1 mes y >5 polimorfonucleares/μl en >1 mes). Se consideró bacteriemia/sepsis al aislamiento de N. meningitidis en sangre mediante cultivo o a la presencia de púrpura fulminans en un paciente con clínica compatible y cultivos estériles. Por último, se definió gravedad como la necesidad de soporte hemodinámico y/o ventilatorio invasivo, y desenlace adverso como el desarrollo de secuelas y/o mortalidad.

Los aislamientos de N. meningitidis se identificaron mediante técnicas estandarizadas (pruebas bioquímicas y/o MALDI-TOF) y se realizó su serotipificación utilizando el kit BD Directigen Meningitidis Combo Test (BectonDickinson, Sparks, MD, EE. UU.) en el Servicio de Microbiología del propio hospital. Asimismo, todas las cepas se remitieron posteriormente al laboratorio de referencia del Centro Nacional de Microbiología para la confirmación del serogrupo capsular. La determinación de la sensibilidad a antimicrobianos se realizó por el método de microdilución en caldo utilizando los paneles comercializados Sensititre STRHAE2 (ThermoScientific, West Sussex, Reino Unido) en caldo Mueller-Hinton suplementado con cationes y con un 5% de sangre lisada de caballo. Para establecer los puntos de corte de sensibilidad se siguieron las recomendaciones del European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)7. La detección de betalactamasa se realizó utilizando discos de nitrocefin (Cefinase, BectonDickinson, Sparks, MD, EE. UU.). La detección directa en LCR mediante PCR se llevó a cabo utilizando el kit RealCycler Universal (Progenie Molecular, Valencia, España).

Durante el periodo de estudio, 84 pacientes fueron diagnosticados de EMI, siendo 72 casos (85,7%) confirmados y 12 (14,3%) sospechados. Cincuenta pacientes (59,5%) fueron niños y 34 (40,5%) adultos, con un predominio global de varones (56%), aunque la proporción de mujeres fue mayor en población adulta que en la pediátrica (58,8 vs. 34%; p=0,024). Así, hubo un predominio de varones entre la población infantil (1,9:1), frente a un discreto predominio de mujeres entre los adultos (1:1,4). Un 28,6% del total de casos fueron menores de 2 años. La mediana de edad en niños fue de 2 años (RIC: 0,7-7,5) y en adultos de 41,2 años (RIC: 26,4-69,3). En las figuras 1 y 2 se muestra la distribución por grupos de edad en la población general y en la infantil.

Figura 1.

Distribución por grupos de edad (años) en toda la población. El porcentaje está calculado con respecto a toda la muestra.

(0.1MB).

Figura 2.

Distribución por grupos de edad (años) en la población infantil (<17 años). El porcentaje está calculado con respecto al total de la población infantil.

(0.09MB).

La incidencia media anual de EMI fue de 2,24 casos/100.000 casos atendidos en urgencias del centro de estudio. Sin embargo, observamos una disminución progresiva en el número anual de casos de EMI (media de 8,2 casos/año en 2004-2010 a 3,14 casos/año en 2011-2017), y en la incidencia al comparar el primer periodo (2004-2010) con el segundo (2011-2017), pasando de 3,14 casos a 1,33 casos/100.000 casos atendidos en urgencias (p<0,001).

El serogrupo predominante fue MenB (40,5%), seguido de MenC (15,5%), con mayor proporción de MenC entre los adultos (26,5 vs. 8%; p=0,022). En un 44% de los casos no se identificó el serogrupo. De los casos confirmados, 69 (95,9%) lo fueron por cultivo, 2 (2,8%) por PCR (con cultivo de LCR negativo en ambos casos, y hemocultivo negativo en uno y no realizado en el otro) y uno (1,4%) por ambas técnicas. En la tabla 1 se muestra la distribución de los serogrupos según los grupos etarios, y en la figura 3 la distribución anual de los casos totales según el serogrupo.

Figura 3.

Distribución anual de los casos según serogrupo.

(0.11MB).

Entre los 64 aislamientos disponibles para la determinación de la sensibilidad a antimicrobianos, 43 (67,2%) fueron totalmente sensibles a la penicilina (CMI≤0,06mg/L). Las CMI de penicilina de los aislamientos restantes oscilaron entre 0,12 y 1mg/L. Ninguno de los aislamientos fue betalactamasa positivo y todos ellos fueron completamente sensibles a cefotaxima, ciprofloxacina y rifampicina.

En cuanto a la vacunación frente a MenC, de los niños con estado vacunal conocido, en 26/32 (81,3%) era adecuado para la edad, en 4/32 (12,5%) incompleto y 2/32 (6,2%) no habían recibido ninguna dosis por edad. Ninguno estaba vacunado frente a MenB. La información respecto a la vacunación adulta frente a MenC estaba recogida únicamente en 2 casos, habiendo recibido uno la vacunación

El diagnóstico fue de bacteriemia/sepsis en 47 casos (56%), meningitis en 24 casos (28,6%) y de ambos diagnósticos en 13 casos (15,5%), sin diferencias significativas entre adultos y niños. En la tabla 2 se compara la presentación clínica y analítica de la EMI en ambos grupos de edad. La gran mayoría de los pacientes presentó fiebre (96,4%). El exantema purpúrico fue más frecuente en los niños (69 vs. 29,4%; p=0,006). Los niños presentaron mayor necesidad de soporte inotrópico (42 vs. 20,6%; p=0,041).

Al comparar los casos confirmados con los sospechados (tabla 3), las únicas diferencias encontradas fueron mayor frecuencia de exantema purpúrico en los casos sospechados (75 vs. 43,1%; p=0,040), frente a mayor frecuencia de fiebre previa al ingreso en los casos confirmados (98,6 vs. 83,3%; 0,052).

Los niños ingresaron en UCI con más frecuencia que los adultos (78 vs. 44,1%; p=0,001). La duración mediana de la antibioterapia fue de 9,8 días (RIC: 7-11 días), de hospitalización 10 días (RIC: 7-13 días), y de ingreso en UCI 2 días (RIC: 1-3,7 días), sin diferencias entre niños y adultos. El 34,5% de los casos recibieron dexametasona como tratamiento coadyuvante. Se registraron 5 fallecimientos (6% del total de pacientes incluidos). Todos los casos fatales fallecieron durante las primeras 24h del ingreso. La mortalidad fue mayor en adultos, aunque esta diferencia no fue significativa (4/34 [11,8%] vs. 1/50 [2%], p=0,153). Tres casos fueron por MenB, uno por meningococo no tipable y en el caso restante no se aisló N. meningitidis.

De los pacientes que sobrevivieron, 12/79 (15,2%) presentaron secuelas tras el alta, incluyendo 8/49 (16,3%) niños y 4/30 (13,3%) adultos, sin encontrar diferencias por edad. Siete casos (8,3%) presentaron secuelas estéticas, 7 casos (8,3%) ortopédicas, 3 casos (3,6%) neurológicas, 3 casos (3,6%) daño renal y un caso (1,2%) hipoacusia. De los supervivientes, no hubo diferencias significativas en el desarrollo de secuelas entre MenC (4/13; 30,8%) y MenB (7/31; 22,6%), siendo significativamente menos frecuentes en los casos por serogrupo no tipado/no tipable (1/35; 9%; p=0,015 y 0,021, al comparar con MenC y MenB respectivamente).

En el análisis univariante, la presencia al diagnóstico de exantema purpúrico, leucopenia, alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activado y trombocitopenia fueron factores de riesgo de gravedad y de desarrollo de un desenlace adverso (tablas 4 y 5). Además, el aislamiento de N. meningitidis en hemocultivo, el soporte inotrópico y ventilatorio fueron factores de riesgo de desenlace adverso. Las formas de presentación grave estuvieron asociadas con mayor riesgo de secuelas (OR: 33,69; p<0,001). En el análisis multivariante, la leucopenia<5x109/L leucocitos (OR: 15,64 [IC95%: 1,68-145,8]; p=0,016) y el exantema purpúrico (OR: 3,42 [IC95%: 1,02-11,51]; p=0,047) fueron factores de riesgo independientes de gravedad, mientras que la necesidad de intubación endotraqueal (OR: 73,02 [IC95%: 8,08-659,8; p<0,001) y la trombocitopenia<150x109/L plaquetas (OR: 24,66 [IC95%: 2,77-219,28]; p=0,004) lo fueron de desenlace adverso.

Este estudio, realizado en un hospital terciario, refleja la transformación de la epidemiología de la EMI en España en las últimas décadas, y compara, por primera vez en nuestro medio, las características de la EMI en niños y adultos. Entre 2004 y 2017, la incidencia de EMI en la población de estudio disminuyó un 50%, tanto en niños como en adultos. Un 59,5% de los casos tuvo lugar en población infantil, especialmente en menores de 2 años, siendo MenB el serotipo más frecuente en niños y MenC el más frecuente en adultos. Un 40,5% de los casos presentó criterios de gravedad y un 20,2% tuvo un desenlace adverso. La mortalidad fue mayor en población adulta. La presencia de exantema purpúrico, leucopenia y trombocitopenia al diagnóstico fueron indicadores de mal pronóstico.

La inclusión de la vacuna frente al MenC en el calendario ha desempeñado un papel esencial en la disminución de la incidencia de EMI en España. En nuestra serie, MenB fue el serogrupo predominante, aunque los adultos tuvieron mayor proporción de MenC (26,5 vs. 8%; p=0,022). La mayoría (84%) de los casos pediátricos habían recibido≥1 dosis de vacuna frente MenC. Sin embargo, no pudimos determinar el estado de vacunación de la mayoría de los adultos. La mayor incidencia de MenC en el grupo de pacientes adultos podría explicarse por una menor cobertura vacunal en este grupo etario. No obstante, no es posible confirmar esta hipótesis debido a que la información vacunal fue incompleta en la mayoría de los adultos incluidos.

MenB fue el responsable de la mayor parte de los casos detectados en nuestra serie (40,5%). Al igual que en otros estudios9, el descenso del número de casos producidos por este serogrupo ocurrió antes de la incorporación de la vacuna en el año 2015. Esta situación ya se ha descrito en el resto de Europa, donde estamos asistiendo a la incidencia más baja de EMI por MenB de los últimos 20 años10. Sin embargo, este serogrupo aparece característicamente con ondas epidémicas, lo que, sumado a la importante morbimortalidad asociada a la EMI, subraya la importancia de la vacunación, incluso en épocas en las que la incidencia sea baja.

En los últimos años, la incidencia de EMI producida por los serogrupos Y y W se ha incrementado a nivel mundial11, llegando a suponer, en algunos países europeos, hasta el 50% de los casos12. En España también se ha confirmado esta tendencia, con un aumento de casos por el serogrupo W13, que se multiplicó por 4 en la temporada 2015/2016 con respecto a la previa14. En nuestro estudio, no identificamos ningún serogrupo W o Y. No obstante, dado que algunas cepas no pudieron estar disponibles para serotipificación, no podemos descartar la existencia de alguno de estos serogrupos en nuestra serie. Resulta llamativo el alto porcentaje de casos con aislamiento de N. meningitidis en cultivo sin identificación del serogrupo (24/84; 28,6%). Esto podría ser debido a que, a pesar de realizarse el tipado de los aislamientos en el laboratorio de referencia del Centro Nacional de Microbiología, no se registrase posteriormente en la historia electrónica.

Las tasas de mortalidad de la EMI oscilan entre el 3,5 y 15%, según la población analizada, siendo mayores en adultos8,9,15,16. En nuestro estudio, la mortalidad global fue del 6%, mayor en la población adulta que en la infantil (11,8 vs. 2%). Son datos similares a un estudio canadiense reciente8 (mortalidad global del 8,4%; 4% en niños y 12% en adultos). Todos los fallecimientos se produjeron en las primeras 24h tras el ingreso, lo que pone de manifiesto el carácter fulminante de los casos letales, ya descrito en otros estudios, donde las muertes ocurrieron en las primeras 48h8,17.

Se ha descrito una mayor gravedad y mortalidad asociada al MenC8, aunque en nuestra serie no hubo ningún fallecimiento por este serogrupo. En nuestra población, la trombocitopenia y la intubación endotraqueal fueron factores de riesgo de desenlace adverso (mortalidad o secuelas). Varios estudios previos han analizado la presencia de factores de mal pronóstico, entre los que se han descrito la presencia de leucopenia8,18-20, trombocitopenia8,21, shock8,18,20,22, coagulopatía19,22,23, exantema petequial18,20, equimótico8 o coma17,22. La identificación precoz de datos clínico-analíticos asociados con peor pronóstico pueden ser de utilidad al alertar de aquellos pacientes que puedan precisar una vigilancia aún más estrecha.

Varios estudios han demostrado mejor pronóstico en el caso de los pacientes atendidos en UCI8,24,25, aunque en nuestra serie no encontramos esta asociación. En el presente estudio, los pacientes en edad pediátrica ingresaron con mayor frecuencia en la UCI. Numerosos estudios describen un aumento de la supervivencia cuando la estabilización inicial es óptima, con un manejo del shock adecuado25,26. Es fundamental asegurar una monitorización estrecha durante las primeras fases de la enfermedad, siendo preciso el ingreso en UCI ante cualquier dato de progresión27.

Una tercera parte de los pacientes recibieron corticoterapia sistémica al inicio del tratamiento. Varias guías recomiendan el uso de corticoides en el tratamiento de la meningitis bacteriana28. A diferencia de las producidas por Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae, donde su uso ha demostrado mejorar el pronóstico29, en meningitis por N. meningitidis es controvertido. Algunos expertos30 recomiendan el uso de corticoides en meningitis meningocócicas debido a una tendencia a menor mortalidad demostrada en varios estudios29, sin asociar riesgos significativos. Sin embargo, hasta la fecha no hay datos concluyentes que demuestren el beneficio de la administración de corticoides en la meningitis por meningococo.

Un 15,6% de los pacientes incluidos en nuestro estudio desarrollaron secuelas, sin haber diferencias entre grupos etarios, a diferencia de otros estudios que objetivaron mayor proporción entre los niños8. En series previas, las secuelas más frecuentes fueron las neurológicas (incluida la hipoacusia), las cicatrices cutáneas y la amputación de extremidades31,32. Estos hallazgos son similares a los encontrados en nuestro estudio, donde las secuelas estéticas fueron las más frecuentes. Sin embargo, únicamente un paciente presentó hipoacusia.

Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. Su carácter retrospectivo dificulta la recogida rigurosa de todas las variables analizadas, incluido el estado vacunal de la mayoría de los adultos. El número reducido de casos impide disponer de la potencia estadística suficiente para relacionar la gravedad de la EMI con otros factores de riesgo que podrían estar presentes o un análisis por subgrupos. Por otro lado, la recogida de datos en un único centro aporta una visión limitada de la realidad global de la EMI en España. Como punto fuerte, el estudio incluye y analiza de forma conjunta la población infantil con la adulta, lo que permite realizar una comparación de las características diferenciales de ambos grupos.

Como conclusión, la incidencia de la EMI ha disminuido en las últimas décadas en nuestro medio, siendo MenB el más frecuente. La EMI sigue siendo más común en niños, especialmente en los menores de un año, donde MenB es mayoritario. En adultos, por el contrario, MenC es más frecuente, probablemente debido a la menor cobertura vacunal. A pesar de los avances en su diagnóstico y tratamiento, la EMI puede cursar de manera fulminante y ocasionar graves secuelas, por lo que es necesario mejorar las estrategias de prevención y detección precoz. La detección de factores de riesgo al inicio del cuadro, como trombocitopenia, leucopenia o exantema purpúrico, puede ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de evolución desfavorable.

La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores público, comercial, o sin ánimo de lucro.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.