La enfermedad de Graves (EG) es la causa principal de hipertiroidismo en la infancia. Es una enfermedad autoinmune con producción de autoanticuerpos dirigidos al receptor de hormona estimulante del tiroides (TSHR) e infiltración progresiva del tiroides por linfocitos T y B1.
Existen 3tipos de anticuerpos que se unen al TSHR (TRAb): los estimulantes (TSAb); los bloqueadores (TBAb) y los llamados «neutrales»1. Su detección se puede realizar mediante inmunoanálisiss, con una sensibilidad de hasta el 98% en los de tercera generación1,2, o mediante ensayos biológicos, que detectan la actividad funcional, siendo incluso más sensibles1-3.
El diagnóstico de la EG se basa en la detección de una TSH plasmática suprimida y de TRAb4. Sin embargo, existen pacientes en los que, siendo el cuadro clínico, el perfil hormonal y las pruebas de imagen altamente indicativas de EG, no se detectan TRAb3. En la tabla 1 describimos 5 casos pediátricos de esta situación clínica todavía poco estudiada y comprendida.
Resumen de la clínica, exploraciones complementarias, tratamiento y evolución
| Caso 1 | Caso 2 | Caso 3 | Caso 4 | Caso 5 | |
|---|---|---|---|---|---|
| Edada | 12 años | 14 años | 10 años | 20 días | 3 años |
| Sexo | F | F | F | M | F |
| Antecedentes familiares | Madre con DG e hipotiroidismo desde la 2.ª gestación | Tía materna con hipotiroidismo adquirido | Sin interés | Madre con EG, posteriormente tiroidectomizada por CMT | Hermana mayor y tía paterna con hipertiroidismo |
| Antecedentes personales | Artritis idiopática juvenil desde los 3 años | Alergia a ácaros. Asma intermitente leve | Sin interés | RNPT 29 SG Sepsis neonatalHIV, osteopenia | Sin interés |
| Clínicaa | Bocio, nerviosismo, insomnio, hambre, pérdida peso, calor | Bocio con síntomas hipotiroidismo. Posteriormente aumenta bocio y síntomas hipertiroidismo (insomnio, temblor, taquicardia, pérdida peso) | Bocio, insomnio, palpitaciones, agitación | Ictericia, colestasis, taquicardia | bocio, nerviosismo, insomnio taquicardia |
| TSHa (0,64-6,27 mU/l) | 0,01 | 0,426 → 0,23 | 0,01 | 0,02 | Suprimidac |
| T4La (0,8-1,76 ng/dl) | 2,09 | 1,42 → 2,31 | 1,71 | >7,77 | Altac |
| T3La (2,3-4,2 pg/ml) | 7,58 | 3,83 → 4,58 | |||
| Anti-TPOa (0-35 UI/ml) | 2.669 | 84,2 | 61 | Negativosc | |
| Anti-TGa (0-40 UI/ml) | 292 | 1812 | 70 | Negativosc | |
| TRAba (0-1,8 UI/ml) | <0,3 UI/l | <0,3 UI/l | TSIb-lats: 5,2 (VN: 0-15 UI/l) | <0,3 UI/l (madre y paciente) | <0,3 UI/l |
| Ecografía | Heterogéneohiperflujo Doppler | Aumento difusohiperflujo Doppler | Aumento difusohiperflujo Doppler | normal | Aumento difuso, heterogéneo |
| Gammagrafía | Leve aumento captación difusa | Hipercaptación difusa | |||
| Tratamiento | Metimazol (> 1,5 años) | Propranolol (6 sem)Metimazol (> 1 año) | MetimazolLevotiroxinaRadioyodo | Lugol 5 díasLevotiroxina 8 meses | Metimazol (> 10 años)±levotiroxina |
| Edad actual | 14 años | 15 años | 17 años | 4 años | 13 años |
| Evolución | Desaparición de la clínica y función tiroidea estable con tratamiento | Desaparición de la clínica y función tiroidea estable con tratamiento | Mal controlTRAb+a los 3 años del inicio | Hipotiroidismo secundario a lugol → eutiroidismo | Recaídas que no permiten retirar metimazol |
Entre paréntesis se expresan los valores normales de referencia en las unidades correspondientes utilizados en nuestro laboratorio.
AC: concentraciones de anticuerpos; CMT: carcinoma medular de tiroides; DG: diabetes gestacional; HIV: hemorragia intraventricular; RNPT: recién nacido pretérmino; TG: thyroglobulin; TPO: thyroid-peroxidase; TSH: thyroid-stimulating hormone; TSI: thyroid-stimulating immunoglobulin; TRAb: TSH Receptor Antibody; VN: valor normal.
Caso 1: paciente puberal con antecedentes personales y familiares de enfermedad autoinmune que presenta hipertiroidismo clínico con TSH suprimida y T4 libre en límite superior de normalidad en sucesivos controles analíticos en los 2meses posteriores. Aumento de anticuerpos anti-TPO y anti-TG y ecografía compatible con tiroiditis. Controlada actualmente con tratamiento antitiroideo.
Caso 2: adolescente de 14 años que consulta por clínica inicial de hipotiroidismo: astenia, malestar general, somnolencia, dolor abdominal, estreñimiento y pérdida del apetito. En la analítica destaca TSH suprimida con T4 libre inicialmente normal, evolucionando en el plazo de un mes a una clínica más característica del hipertiroidismo: palpitaciones, agitación, insomnio, retracción palpebral, con aumento del bocio y T4 libre elevada.
Caso 3: niña de 10 años con clínica y bioquímica de hipertiroidismo. En la evolución destaca hipofunción tiroidea con dosis bajas de metimazol por lo que tras 1,5 años se suspendió, observándose recaída y recibiendo finalmente radioyodo. Los TRAb se positivizaron levemente para las técnicas de primera generación 3años más tarde del inicio de la clínica y posteriormente fueron claramente positivos con los inmunoanálisis de segunda generación.
Caso 4: recién nacido que presenta un hipertiroidismo neonatal transitorio con una madre con antecedentes de EG tiroidectomizada por carcinoma papilar. Los TRAb por inmunoanálisis de segunda generación resultaron negativos tanto en la madre como en el niño.
Caso 5: paciente que presenta hipertiroidismo de aparición temprana y persistente, con antecedentes familiares de hipertiroidismo y TRAb negativos. Estudio genético para la detección de mutaciones activadoras del TSHR negativo. Pendiente de recibir radioyodo como tratamiento definitivo.
Aunque disponemos de pocos estudios en población pediátrica, parece que los pacientes con hipertiroidismo compatible con EG pero con niveles indetectables de TRAb suelen tener una tirotoxicosis clínica y bioquímicamente menos grave3. En este sentido, nuestros hallazgos concuerdan con los estudios previos: ninguno de los 5 casos presentaba oftalmopatía ni mixedema pretibial y los niveles de T4L al diagnóstico no eran extremadamente altos.
En los casos 2 y 3, con una evolución muy silente, podríamos plantearnos la coexistencia de TSAb y TBAb durante la evolución de la enfermedad. Estudios recientes han demostrado la coexistencia y cambios en las proporciones de TSAb y TBAb en un mismo paciente, que se dan sobre todo durante el embarazo y en hasta el 10% de los pacientes con EG tratados con fármacos antitiroideos 4. Es por esto y por su mayor sensibilidad que algunos autores recomiendan utilizar los ensayos biológicos para diagnosticar casos en los que se espera un nivel bajo de autoanticuerpos, en embarazadas o en el hipertiroidismo neonatal2.
Ante un paciente con hipertiroidismo y TRAb negativos, en primer lugar, debemos realizar el diagnóstico diferencial con la fase tirotóxica de una tiroiditis de Hashimoto (ecografía y anticuerpos compatibles con una T4L que disminuirá en unas semanas). A pesar de ser muy poco frecuente (4,5% de los pacientes con hipertiroidismo, bocio difuso y TRAb negativos5), en casos de hipertiroidismo de inicio precoz con antecedentes familiares y mala respuesta al tratamiento antitiroideo (caso 5), debemos considerar mutaciones activadoras del TSHR. Otras causas de tirotoxicosis pueden ser descartadas por anamnesis, exploración física y ecografía.
Habiendo descartado otras enfermedades, una hipótesis para explicar por qué los TRAb son negativos es que la sensibilidad de los ensayos es demasiado baja para captar concentraciones bajas de anticuerpos. Otra explicación posible es que la producción de TRAb se limita a la glándula tiroidea sin llegar a la circulación sistémica. Esta hipótesis se fundamenta en que se ha demostrado que linfocitos aislados de la glándula tiroides de un paciente con tiroiditis autoinmune sin autoanticuerpos tiroideos plasmáticos son capaces de producir autoanticuerpos antitiroideos3,6.
En conclusión, ante un cuadro de hipertiroidismo con TRAb negativos no puede descartarse la EG. Es importante considerar esta situación clínica para iniciar el tratamiento antitiroideo lo más precozmente posible.
