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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La encefalopat&#237;a aguda necrosante &#40;EAN&#41; es una encefalopat&#237;a r&#225;pidamente progresiva que se presenta en ni&#241;os por lo dem&#225;s normales asociada a infecciones v&#237;ricas comunes&#44; como influenza y parainfluenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los casos son espor&#225;dicos y no recurrentes&#44; y se han descrito en pacientes asi&#225;ticos&#44; aunque tambi&#233;n se han comunicado algunos casos aislados en pa&#237;ses occidentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Se describi&#243; la forma familiar o recurrente de EAN con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico dominante de penetrancia incompleta en el a&#241;o 2003 en una familia americana de origen europeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Posteriormente se identific&#243;&#44; a partir de estudios gen&#233;ticos realizados en esa familia&#44; su locus en 2q12&#46;1-2q13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En 2009 se ha comunicado el hallazgo de mutaciones en heterocigosis de un gen que codifica una prote&#237;na componente del poro nuclear denominada Ran Binding Protein 2 &#40;RANBP2&#41; en todos los miembros afectados y portadores obligados de la familia original&#44; as&#237; como en otras 11 familias adicionales con EAN familiar o recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se encontraron mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> en otras 4 familias con EAN familiar o recurrente estudiadas&#59; una de ellas corresponde a la familia que se presenta en este estudio&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de EAN se bas&#243; en los 3 criterios siguientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#58; a&#41; el desarrollo de una encefalopat&#237;a r&#225;pidamente progresiva de inicio de uno a 3 d&#237;as tras el comienzo de una enfermedad febril&#59; b&#41; lesiones sim&#233;tricas multifocales en el estudio de resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; craneal con afectaci&#243;n de t&#225;lamos&#59; se consideraron las lesiones de tronco del enc&#233;falo como apoyo al diagn&#243;stico&#44; y c&#41; exclusi&#243;n&#44; tanto a trav&#233;s de la cl&#237;nica como de ex&#225;menes de laboratorio&#44; de meningitis&#44; encefalitis&#44; errores cong&#233;nitos del metabolismo y exposici&#243;n a toxinas&#46; La forma familiar o recurrente de EAN requiri&#243; de al menos uno de los siguientes criterios adicionales&#58; a&#41; un familiar con EAN confirmada&#59; b&#41; un familiar con historia de disfunci&#243;n del sistema nervioso central inexplicada&#44; de aparici&#243;n en el contexto de enfermedad febril concurrente o infecci&#243;n reciente&#44; o c&#41; recurrencia de EAN en el caso &#237;ndice&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron muestras de 6 miembros de la familia estudiada que cumpl&#237;an criterios de EAN familiar o de posible portador asintom&#225;tico del trastorno&#46; Previamente&#44; se obtuvo consentimiento informado de los pacientes adultos y de los padres de los ni&#241;os estudiados&#46; Se secuenci&#243; el gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> en b&#250;squeda de mutaciones&#44; tal como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta familia est&#225; constituida por un caso &#237;ndice en el que se desarrollaron 2 episodios de encefalopat&#237;a desencadenados por infecciones &#40;falleci&#243; en el segundo de los episodios&#41;&#44; y por 5 familiares de segundo o tercer grado en los que se desarroll&#243; encefalopat&#237;a concurrente con infecciones &#40;de &#233;stos fallecieron 3&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a><span class="elsevierStyleBold">&#41;</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso &#237;ndice</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Primer episodio de encefalopat&#237;a a la edad de 3 meses&#58;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lactante previamente sano&#46; Fiebre durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; tos y rinorrea&#46; Tras un d&#237;a afebril present&#243; v&#243;mitos&#44; irritabilidad&#44; somnolencia y rigidez en extensi&#243;n peri&#243;dica&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica destacaron temblor&#44; hiperton&#237;a de miembros e hiperreflexia&#46; Se observaron deterioro progresivo del nivel de consciencia hasta el coma&#44; una convulsi&#243;n cl&#243;nica generalizada y mioclon&#237;as generalizadas frecuentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis del l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; mostr&#243; prote&#237;nas de 1&#46;192<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; glucosa normal y 5 c&#233;lulas &#40;al d&#237;a siguiente&#44; las prote&#237;nas eran de 1&#46;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46; La tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; craneal mostr&#243; hipoatenuaci&#243;n de ambos t&#225;lamos y mesenc&#233;falo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El electroencefalograma &#40;EEG&#41; durante las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la encefalopat&#237;a mostr&#243; discreto enlentecimiento de la actividad de fondo&#44; sin actividad parox&#237;stica&#46; Las prote&#237;nas totales en suero eran de 5&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl el d&#237;a del ingreso &#40;6&#44;6 a 8&#44;7&#41;&#59; de 5&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl al d&#237;a siguiente y&#44; tras una semana&#44; de 5&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#46; La alanina-aminotransferasa &#40;ALT&#41; era de 53 &#40;5 a 45&#41;U&#47;l&#46; Se inici&#243; tratamiento con vitaminas B<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; B<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; B<span class="elsevierStyleInf">6</span>&#44; biotina&#44; B<span class="elsevierStyleInf">12</span> y carnitina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de 3 d&#237;as&#44; el nivel de consciencia era normal y no presentaba focalidad neurol&#243;gica&#46; Una RM craneal en ese momento mostr&#243; hiperintensidad de la se&#241;al en ambos t&#225;lamos posteromediales en las secuencias T1&#44; T2&#44; DP&#44; FLAIR y difusi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Se excluy&#243; trombosis de venas cerebrales profundas y de senos durales mediante angiograf&#237;a por RM&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una semana despu&#233;s del ingreso&#44; la situaci&#243;n cl&#237;nica era de normalidad neurol&#243;gica&#46; El an&#225;lisis citoqu&#237;mico del LCR mostr&#243; 2 c&#233;lulas&#44; prote&#237;nas de 59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;0 a 40&#41; y glucosa normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras este episodio de encefalopat&#237;a&#44; el lactante se recuper&#243; aparentemente sin secuelas&#46; Una segunda RM craneal realizada 6 semanas despu&#233;s del episodio de encefalopat&#237;a fue normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los siguientes estudios con muestras obtenidas durante el primer episodio de encefalopat&#237;a fueron normales&#58; hemograma&#44; bioqu&#237;mica de orina y sedimento&#44; electrolitos s&#233;ricos&#44; funci&#243;n hep&#225;tica y renal&#44; coagulaci&#243;n&#44; amonio y lactato en varias determinaciones&#44; piruvato&#44; equilibrio acidob&#225;sico&#44; amino&#225;cidos en plasma y LCR&#44; &#225;cidos org&#225;nicos en orina y sulfitest&#59; en el LCR se estudiaron bandas oligoclonales&#44; &#237;ndice de inmunoglobulina G y reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; para virus del herpes&#59; se realizaron diversas serolog&#237;as en suero y LCR&#44; valoraci&#243;n cardiol&#243;gica y oftalmol&#243;gica&#44; ecograf&#237;a abdominal&#44; electromiograma&#44; electroneurograma&#44; potenciales evocados auditivos&#44; isoformas de sialotransferrinas&#44; perfil de acilcarnitinas y estudios del metabolismo energ&#233;tico en fibroblastos mediante t&#233;cnicas de oxidaci&#243;n de sustratos energ&#233;ticos con is&#243;topos reactivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo episodio de encefalopat&#237;a a la edad de 7 meses&#58;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comenz&#243; con fiebre de 38 a 38&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C junto a p&#233;rdida de apetito durante 2 d&#237;as&#46; Al final del segundo d&#237;a present&#243; crisis focales de los miembros izquierdos&#44; v&#243;mitos y obnubilaci&#243;n progresiva hasta el coma&#46; Junto con esto&#44; present&#243; mioclon&#237;as con est&#237;mulos ac&#250;sticos&#44; hiperreflexia y fontanela a tensi&#243;n&#46; Tras unas horas&#44; ten&#237;a signos de herniaci&#243;n cerebral&#58; postura en descerebraci&#243;n&#44; midriasis arreactiva&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; flacidez generalizada y finalmente falleci&#243;&#46; El hemograma&#44; la bioqu&#237;mica de orina&#44; los electrolitos&#44; el equilibrio acidob&#225;sico&#44; la funci&#243;n hep&#225;tica y renal eran normales&#46; Al ingreso&#44; las prote&#237;nas totales en suero eran de 6&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl &#40;6&#44;6 a 8&#44;7&#41;&#44; al segundo d&#237;a eran de 5&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#46; El an&#225;lisis del LCR mostr&#243; 20 linfocitos&#44; 50 hemat&#237;es&#44; prote&#237;nas de 317<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; glucosa normal y PCR de virus del herpes negativa&#46; El EEG mostr&#243; enlentecimiento de la actividad de fondo&#46; El segundo d&#237;a&#44; horas antes del fallecimiento&#44; la TC craneal mostr&#243; p&#233;rdida de diferenciaci&#243;n entre sustancia gris y sustancia blanca del dienc&#233;falo y de ambos hemisferios cerebrales&#44; junto con hipoatenuaci&#243;n de ambas regiones subinsulares&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paciente III-3</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres a&#241;os de edad&#46; Tras 2 d&#237;as de fiebre&#44; tos y rinorrea present&#243; cefalea y v&#243;mitos durante 2 d&#237;as adicionales&#46; Al ingreso&#44; el cuarto d&#237;a&#44; se observaron ataxia&#44; nistagmo rotatorio vertical y horizontal&#44; crisis miocl&#243;nicas&#44; obnubilaci&#243;n e hiperreflexia&#46; El an&#225;lisis del LCR mostr&#243; 6 c&#233;lulas y prote&#237;nas de 230<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; El hemograma&#44; el equilibrio acidob&#225;sico&#44; la bioqu&#237;mica de orina&#44; los electrolitos y la funci&#243;n renal eran normales&#46; El EEG mostr&#243; enlentecimiento de la actividad de fondo&#46; Tras 2 a 3 d&#237;as&#44; la evoluci&#243;n fue muy satisfactoria&#46; Diescisiete d&#237;as despu&#233;s&#44; la TC craneal era normal&#46; El paciente tuvo recuperaci&#243;n sin secuelas&#46; A la edad de 29 a&#241;os&#44; la RM craneal fue normal &#40;realizada tras el diagn&#243;stico del caso &#237;ndice&#41;&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paciente III-7</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la edad de 10 meses present&#243; fiebre baja&#44; p&#233;rdida de apetito y v&#243;mitos&#46; Recibi&#243; &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#46; Unas horas m&#225;s tarde&#44; el paciente present&#243; irritabilidad y se desarroll&#243; en &#233;l un estado epil&#233;ptico focal con fiebre&#46; Se observ&#243; deterioro de la consciencia hasta el coma y parada cardiorrespiratoria&#59; finalmente falleci&#243;&#46; El hemograma&#44; la bioqu&#237;mica de orina&#44; los electrolitos y la funci&#243;n renal eran normales&#46; El an&#225;lisis del LCR mostr&#243; 8 c&#233;lulas&#44; glucosa de 82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl y prote&#237;nas de Pandy 1&#43;&#46; La autopsia revel&#243; edema cerebral y pulmonar&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma familiar o recurrente de EAN cursa con episodios de encefalopat&#237;a aguda desencadenados por fiebre&#44; habitualmente entre los 8 meses y los 6 a&#241;os de vida&#44; aunque se ha descrito el desarrollo de episodios de encefalopat&#237;a tambi&#233;n en adultos de forma excepcional&#46; Durante los episodios agudos&#44; la RM detecta hiperintensidades en t&#225;lamos y troncoenc&#233;falo en secuencias T2 y FLAIR&#46; Junto con esto pueden encontrarse hiperproteinorraquia y elevaci&#243;n de las aminotransferasas como &#250;nicos marcadores bioqu&#237;micos de la encefalopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El pron&#243;stico de los episodios comprende desde la recuperaci&#243;n completa&#44; hasta secuelas neurol&#243;gicas permanentes &#40;espasticidad&#44; retraso mental&#44; epilepsia&#41; y fallecimiento&#46; El 50&#37; de los pacientes que sobreviven presenta una recurrencia que suele ser m&#225;s grave que el episodio inicial&#46; Los portadores obligados no siempre muestran las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#46; Esta entidad muestra semejanzas con el s&#237;ndrome de Leigh y especialmente con la EAN espor&#225;dica&#44; as&#237; como con otras encefalopat&#237;as de la infancia asociadas a infecciones v&#237;ricas&#46; Estudios del metabolismo energ&#233;tico realizados en miembros de la familia originalmente descrita mostraron un acoplamiento laxo de la fosforilaci&#243;n oxidativa en uno de los pacientes&#44; por lo que se pens&#243; inicialmente en una disfunci&#243;n mitocondrial como posible origen de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el hallazgo de mutaciones missense del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2&#44;</span> que codifica una prote&#237;na constituyente del poro nuclear en todos los afectados y portadores obligados de la familia original&#44; as&#237; como en 11 de otras 15 familias adicionales con EAN familiar o recurrente estudiadas&#44; abre nuevas v&#237;as a la investigaci&#243;n de la etiopatogenia de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> no es el &#250;nico gen determinante de susceptibilidad para el desarrollo de la forma familiar o recurrente de EAN&#44; lo que se deduce por el hecho de que no se encontraron mutaciones en 4 de las 16 familias estudiadas con este trastorno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por otro lado&#44; es dif&#237;cil especular acerca de los posibles mecanismos patog&#233;nicos del efecto de las mutaciones de este gen que codifica una prote&#237;na de 385<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD localizada en la superficie citopl&#225;smica del poro nuclear&#46; Esta prote&#237;na se ha detectado asociada a microt&#250;bulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y a las mitocondrias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> en las neuronas&#44; lo que indica que desempe&#241;a un papel en el tr&#225;fico intracelular y en el mantenimiento de la energ&#237;a&#46; Tambi&#233;n parece desarrollar importantes funciones en la rotura de la membrana nuclear durante la mitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describi&#243; la primera familia espa&#241;ola afectada por la forma familiar y recurrente de EAN&#44; y se secuenci&#243; en varios miembros el gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span>&#46; Es recomendable que se considere este diagn&#243;stico en pacientes con EAN recurrente o con EAN e historia familiar de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos de aparici&#243;n en el contexto de una infecci&#243;n&#44; as&#237; como que se contin&#250;e investigando en la etiolog&#237;a gen&#233;tica de la forma familiar o recurrente de EAN a trav&#233;s del an&#225;lisis de familias adicionales con este trastorno recientemente descrito&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo se ha financiado parcialmente mediante una beca del US National Institutes of Health NINDS K08NS050331&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La encefalopat&#237;a aguda necrosante &#40;EAN&#41; es una encefalopat&#237;a r&#225;pidamente progresiva que se presenta en ni&#241;os por lo dem&#225;s normales asociada a infecciones v&#237;ricas comunes&#44; como influenza y parainfluenza&#46; La mayor&#237;a de los casos son espor&#225;dicos y no recurrentes&#44; y se han descrito en pacientes asi&#225;ticos&#44; aunque tambi&#233;n se han comunicado casos aislados en pa&#237;ses occidentales&#46;</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recientemente se han encontrado mutaciones en heterocigosis de un gen que codifica una prote&#237;na componente del poro nuclear&#44; denominada Ran Binding Protein 2 &#40;RANBP2&#41;&#44; en un n&#250;mero significativo de pacientes con esta forma familiar o recurrente de EAN&#46;</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se describe una familia espa&#241;ola con la forma familiar y recurrente de EAN&#44; en la que el estudio de secuenciaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> fue negativo&#46; Las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> no son el &#250;nico alelo que determina susceptibilidad para el desarrollo de la forma familiar o recurrente de EAN&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sujeto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo&#47;a&#241;o de nacimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">II-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#47;1940&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Portadora obligada</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">II-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">M&#47;ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso posible&#46;</span> Fallecimiento atribuido a infecci&#243;n por influenza a la edad de 24 a&#241;os &#40;agudo&#44; en horas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">II-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">V&#47;ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fallecimiento a la edad de 8 meses&#44; causa desconocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">II-5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">V&#47;ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Portador obligado&#46;</span> Fallecimiento a los 60 a&#241;os por hepatopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#47;1968&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Portadora obligada</span>&#46; Madre del propositus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">III-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">V&#47;1977&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso probable</span>&#46; Encefalopat&#237;a a la edad de 3 a&#241;os&#46; Recuperaci&#243;n sin secuelas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">III-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">V&#47;1971&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso probable</span>&#46; Encefalopat&#237;a a la edad de 15 meses con desenlace fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">III-7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#47;1978&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso probable</span>&#46; Encefalopat&#237;a a la edad de 10 meses con desenlace fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">III-8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#47;1980&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso posible</span>&#46; A la edad de 10 meses present&#243; convulsi&#243;n afebril generalizada&#46; Encefalitis atribuida a infecci&#243;n por varicela a la edad de 2 a&#241;os &#40;LCR&#58; 20 c&#233;lulas&#44; prote&#237;nas elevadas&#58; 1&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>gr&#47;dl&#41;&#46; Posteriormente&#44; epilepsia focal &#40;temporal&#41; sintom&#225;tica remota&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Páginas 235-239 (septiembre 2009)
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Encefalopatía aguda necrosante familiar o recurrente desencadenada por infecciones
Infection-triggered familial or recurrent acute necrotizing encephalopathy
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E. López-Lasoa,
Autor para correspondencia
elolaso@gmail.com

Autor para correspondencia.
, M.E. Mateos-Gonzáleza, J.L. Pérez-Naveroa, R. Camino-Leóna, P. Brionesb, D.E. Neilsonc
a Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
b Instituto de Bioquímica Clínica, Hospital Clínic y CSIC, CIBERER, Barcelona, España
c Division of Human Genetics, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, EE. UU.
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Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con encefalopatía aguda necrosante familiar y posibles portadores del trastorno
Resumen

La encefalopatía aguda necrosante (EAN) es una encefalopatía rápidamente progresiva que se presenta en niños por lo demás normales asociada a infecciones víricas comunes, como influenza y parainfluenza. La mayoría de los casos son esporádicos y no recurrentes, y se han descrito en pacientes asiáticos, aunque también se han comunicado casos aislados en países occidentales.

Recientemente se han encontrado mutaciones en heterocigosis de un gen que codifica una proteína componente del poro nuclear, denominada Ran Binding Protein 2 (RANBP2), en un número significativo de pacientes con esta forma familiar o recurrente de EAN.

A continuación se describe una familia española con la forma familiar y recurrente de EAN, en la que el estudio de secuenciación del gen RANBP2 fue negativo. Las mutaciones del gen RANBP2 no son el único alelo que determina susceptibilidad para el desarrollo de la forma familiar o recurrente de EAN.

Palabras clave:
Encefalopatía aguda necrosante
Encefalopatía aguda necrosante autosomico dominante
Gen Ran Binding Protein 2
RANBP2
Abstract

Acute necrotizing encephalopathy (ANE) presents in children after common viral infections. Most cases of ANE are non-familial and non-recurrent and have been mainly reported in Asian patients, although ANE affects children worldwide. Recently, missense mutations in the gene encoding the nuclear pore protein Ran Binding Protein 2 (RANBP2) have been found in several families with familial or recurrent cases of ANE. We describe a Spanish family with familial and recurrent ANE without mutations in RANBP2. Mutations in RANBP2 are not the sole susceptibility alleles for familial or recurrent ANE.

Keywords:
Acute necrotizing encephalopathy
Autosomal dominant acute necrotizing encephalopathy
ADANE
Ran Binding Protein 2 Gene
RANBP2
Texto completo
Introducción

La encefalopatía aguda necrosante (EAN) es una encefalopatía rápidamente progresiva que se presenta en niños por lo demás normales asociada a infecciones víricas comunes, como influenza y parainfluenza1. La mayoría de los casos son esporádicos y no recurrentes, y se han descrito en pacientes asiáticos, aunque también se han comunicado algunos casos aislados en países occidentales2,3. Se describió la forma familiar o recurrente de EAN con un patrón de herencia autosómico dominante de penetrancia incompleta en el año 2003 en una familia americana de origen europeo4. Posteriormente se identificó, a partir de estudios genéticos realizados en esa familia, su locus en 2q12.1-2q135. En 2009 se ha comunicado el hallazgo de mutaciones en heterocigosis de un gen que codifica una proteína componente del poro nuclear denominada Ran Binding Protein 2 (RANBP2) en todos los miembros afectados y portadores obligados de la familia original, así como en otras 11 familias adicionales con EAN familiar o recurrente6. Sin embargo, no se encontraron mutaciones del gen RANBP2 en otras 4 familias con EAN familiar o recurrente estudiadas; una de ellas corresponde a la familia que se presenta en este estudio.

Pacientes y métodos

El diagnóstico de EAN se basó en los 3 criterios siguientes6: a) el desarrollo de una encefalopatía rápidamente progresiva de inicio de uno a 3 días tras el comienzo de una enfermedad febril; b) lesiones simétricas multifocales en el estudio de resonancia magnética (RM) craneal con afectación de tálamos; se consideraron las lesiones de tronco del encéfalo como apoyo al diagnóstico, y c) exclusión, tanto a través de la clínica como de exámenes de laboratorio, de meningitis, encefalitis, errores congénitos del metabolismo y exposición a toxinas. La forma familiar o recurrente de EAN requirió de al menos uno de los siguientes criterios adicionales: a) un familiar con EAN confirmada; b) un familiar con historia de disfunción del sistema nervioso central inexplicada, de aparición en el contexto de enfermedad febril concurrente o infección reciente, o c) recurrencia de EAN en el caso índice.

Se obtuvieron muestras de 6 miembros de la familia estudiada que cumplían criterios de EAN familiar o de posible portador asintomático del trastorno. Previamente, se obtuvo consentimiento informado de los pacientes adultos y de los padres de los niños estudiados. Se secuenció el gen RANBP2 en búsqueda de mutaciones, tal como se ha descrito previamente6.

Resultados

Esta familia está constituida por un caso índice en el que se desarrollaron 2 episodios de encefalopatía desencadenados por infecciones (falleció en el segundo de los episodios), y por 5 familiares de segundo o tercer grado en los que se desarrolló encefalopatía concurrente con infecciones (de éstos fallecieron 3) (fig. 1, tabla 1).

Figura 1.

Árbol genealógico de la familia presentada. Símbolos: sujeto con barra horizontal inferior: estudiado con secuenciación del gen RANBP2. Sujeto relleno por barra horizontal: encefalopatía confirmada asociada a infecciones. Sujeto relleno por completo: caso índice.

(0.07MB).
Tabla 1.

Características clínicas de los pacientes con encefalopatía aguda necrosante familiar y posibles portadores del trastorno

Sujeto  Sexo/año de nacimiento  Características clínicas 
II-1  M/1940  Portadora obligada 
II-2  M/ND  Caso posible. Fallecimiento atribuido a infección por influenza a la edad de 24 años (agudo, en horas) 
II-4  V/ND  Fallecimiento a la edad de 8 meses, causa desconocida 
II-5  V/ND  Portador obligado. Fallecimiento a los 60 años por hepatopatía 
III-1  M/1968  Portadora obligada. Madre del propositus 
III-3  V/1977  Caso probable. Encefalopatía a la edad de 3 años. Recuperación sin secuelas 
III-4  V/1971  Caso probable. Encefalopatía a la edad de 15 meses con desenlace fatal 
III-7  M/1978  Caso probable. Encefalopatía a la edad de 10 meses con desenlace fatal 
III-8  M/1980  Caso posible. A la edad de 10 meses presentó convulsión afebril generalizada. Encefalitis atribuida a infección por varicela a la edad de 2 años (LCR: 20 células, proteínas elevadas: 1,25gr/dl). Posteriormente, epilepsia focal (temporal) sintomática remota 
IV-1  V/2005  Caso índice 

LCR: líquido cefalorraquídeo; M: mujer; ND: no disponible; V: varón.

Caso índice

Primer episodio de encefalopatía a la edad de 3 meses:

Lactante previamente sano. Fiebre durante 24h, tos y rinorrea. Tras un día afebril presentó vómitos, irritabilidad, somnolencia y rigidez en extensión periódica. En la exploración física destacaron temblor, hipertonía de miembros e hiperreflexia. Se observaron deterioro progresivo del nivel de consciencia hasta el coma, una convulsión clónica generalizada y mioclonías generalizadas frecuentes.

El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró proteínas de 1.192mg/dl, glucosa normal y 5 células (al día siguiente, las proteínas eran de 1.400mg/dl). La tomografía computarizada (TC) craneal mostró hipoatenuación de ambos tálamos y mesencéfalo (fig. 2). El electroencefalograma (EEG) durante las primeras 24h de la encefalopatía mostró discreto enlentecimiento de la actividad de fondo, sin actividad paroxística. Las proteínas totales en suero eran de 5,9g/dl el día del ingreso (6,6 a 8,7); de 5,4g/dl al día siguiente y, tras una semana, de 5,1g/dl. La alanina-aminotransferasa (ALT) era de 53 (5 a 45)U/l. Se inició tratamiento con vitaminas B1, B2, B6, biotina, B12 y carnitina.

Figura 2.

A-C) Tomografía computarizada craneal (durante las primeras 24h): hipoatenuación de los ganglios basales, tálamos y mesencéfalo, más marcada en sustancia gris periacueductal, junto con dilatación de astas temporales de ventrículos laterales y acueducto de Silvio. D-G) Resonancia magnética (RM) craneal a los 3 días de ingreso: se aprecia hiperintensidad de la señal en ambos tálamos posteromediales en secuencia ponderada en T1, T2, DP y en secuencia de difusión. No hay dilatación del sistema ventricular ni alteración de la señal en ganglios basales ni mesencéfalo. H) RM craneal realizada 6 semanas después del episodio de encefalopatía, imagen axial en secuencia ponderada en T1 a la altura de los ganglios de la base y los tálamos: resolución de las alteraciones previamente descritas. Estudio sin hallazgos de significado patológico.

(0.28MB).

Después de 3 días, el nivel de consciencia era normal y no presentaba focalidad neurológica. Una RM craneal en ese momento mostró hiperintensidad de la señal en ambos tálamos posteromediales en las secuencias T1, T2, DP, FLAIR y difusión (fig. 2). Se excluyó trombosis de venas cerebrales profundas y de senos durales mediante angiografía por RM.

Una semana después del ingreso, la situación clínica era de normalidad neurológica. El análisis citoquímico del LCR mostró 2 células, proteínas de 59mg/dl (0 a 40) y glucosa normal.

Tras este episodio de encefalopatía, el lactante se recuperó aparentemente sin secuelas. Una segunda RM craneal realizada 6 semanas después del episodio de encefalopatía fue normal.

Los siguientes estudios con muestras obtenidas durante el primer episodio de encefalopatía fueron normales: hemograma, bioquímica de orina y sedimento, electrolitos séricos, función hepática y renal, coagulación, amonio y lactato en varias determinaciones, piruvato, equilibrio acidobásico, aminoácidos en plasma y LCR, ácidos orgánicos en orina y sulfitest; en el LCR se estudiaron bandas oligoclonales, índice de inmunoglobulina G y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para virus del herpes; se realizaron diversas serologías en suero y LCR, valoración cardiológica y oftalmológica, ecografía abdominal, electromiograma, electroneurograma, potenciales evocados auditivos, isoformas de sialotransferrinas, perfil de acilcarnitinas y estudios del metabolismo energético en fibroblastos mediante técnicas de oxidación de sustratos energéticos con isótopos reactivos.

Segundo episodio de encefalopatía a la edad de 7 meses:

Comenzó con fiebre de 38 a 38,5°C junto a pérdida de apetito durante 2 días. Al final del segundo día presentó crisis focales de los miembros izquierdos, vómitos y obnubilación progresiva hasta el coma. Junto con esto, presentó mioclonías con estímulos acústicos, hiperreflexia y fontanela a tensión. Tras unas horas, tenía signos de herniación cerebral: postura en descerebración, midriasis arreactiva, hipertensión arterial, flacidez generalizada y finalmente falleció. El hemograma, la bioquímica de orina, los electrolitos, el equilibrio acidobásico, la función hepática y renal eran normales. Al ingreso, las proteínas totales en suero eran de 6,4g/dl (6,6 a 8,7), al segundo día eran de 5,6g/dl. El análisis del LCR mostró 20 linfocitos, 50 hematíes, proteínas de 317mg/dl, glucosa normal y PCR de virus del herpes negativa. El EEG mostró enlentecimiento de la actividad de fondo. El segundo día, horas antes del fallecimiento, la TC craneal mostró pérdida de diferenciación entre sustancia gris y sustancia blanca del diencéfalo y de ambos hemisferios cerebrales, junto con hipoatenuación de ambas regiones subinsulares.

Paciente III-3

Tres años de edad. Tras 2 días de fiebre, tos y rinorrea presentó cefalea y vómitos durante 2 días adicionales. Al ingreso, el cuarto día, se observaron ataxia, nistagmo rotatorio vertical y horizontal, crisis mioclónicas, obnubilación e hiperreflexia. El análisis del LCR mostró 6 células y proteínas de 230mg/dl. El hemograma, el equilibrio acidobásico, la bioquímica de orina, los electrolitos y la función renal eran normales. El EEG mostró enlentecimiento de la actividad de fondo. Tras 2 a 3 días, la evolución fue muy satisfactoria. Diescisiete días después, la TC craneal era normal. El paciente tuvo recuperación sin secuelas. A la edad de 29 años, la RM craneal fue normal (realizada tras el diagnóstico del caso índice).

Paciente III-7

A la edad de 10 meses presentó fiebre baja, pérdida de apetito y vómitos. Recibió ácido acetilsalicílico. Unas horas más tarde, el paciente presentó irritabilidad y se desarrolló en él un estado epiléptico focal con fiebre. Se observó deterioro de la consciencia hasta el coma y parada cardiorrespiratoria; finalmente falleció. El hemograma, la bioquímica de orina, los electrolitos y la función renal eran normales. El análisis del LCR mostró 8 células, glucosa de 82mg/dl y proteínas de Pandy 1+. La autopsia reveló edema cerebral y pulmonar.

Discusión

La forma familiar o recurrente de EAN cursa con episodios de encefalopatía aguda desencadenados por fiebre, habitualmente entre los 8 meses y los 6 años de vida, aunque se ha descrito el desarrollo de episodios de encefalopatía también en adultos de forma excepcional. Durante los episodios agudos, la RM detecta hiperintensidades en tálamos y troncoencéfalo en secuencias T2 y FLAIR. Junto con esto pueden encontrarse hiperproteinorraquia y elevación de las aminotransferasas como únicos marcadores bioquímicos de la encefalopatía4. El pronóstico de los episodios comprende desde la recuperación completa, hasta secuelas neurológicas permanentes (espasticidad, retraso mental, epilepsia) y fallecimiento. El 50% de los pacientes que sobreviven presenta una recurrencia que suele ser más grave que el episodio inicial. Los portadores obligados no siempre muestran las características clínicas. Esta entidad muestra semejanzas con el síndrome de Leigh y especialmente con la EAN esporádica, así como con otras encefalopatías de la infancia asociadas a infecciones víricas. Estudios del metabolismo energético realizados en miembros de la familia originalmente descrita mostraron un acoplamiento laxo de la fosforilación oxidativa en uno de los pacientes, por lo que se pensó inicialmente en una disfunción mitocondrial como posible origen de la enfermedad4. Sin embargo, el hallazgo de mutaciones missense del gen RANBP2, que codifica una proteína constituyente del poro nuclear en todos los afectados y portadores obligados de la familia original, así como en 11 de otras 15 familias adicionales con EAN familiar o recurrente estudiadas, abre nuevas vías a la investigación de la etiopatogenia de esta entidad6. El gen RANBP2 no es el único gen determinante de susceptibilidad para el desarrollo de la forma familiar o recurrente de EAN, lo que se deduce por el hecho de que no se encontraron mutaciones en 4 de las 16 familias estudiadas con este trastorno6. Por otro lado, es difícil especular acerca de los posibles mecanismos patogénicos del efecto de las mutaciones de este gen que codifica una proteína de 385kD localizada en la superficie citoplásmica del poro nuclear. Esta proteína se ha detectado asociada a microtúbulos7 y a las mitocondrias8,9 en las neuronas, lo que indica que desempeña un papel en el tráfico intracelular y en el mantenimiento de la energía. También parece desarrollar importantes funciones en la rotura de la membrana nuclear durante la mitosis10.

Se describió la primera familia española afectada por la forma familiar y recurrente de EAN, y se secuenció en varios miembros el gen RANBP2. Es recomendable que se considere este diagnóstico en pacientes con EAN recurrente o con EAN e historia familiar de síntomas neurológicos de aparición en el contexto de una infección, así como que se continúe investigando en la etiología genética de la forma familiar o recurrente de EAN a través del análisis de familias adicionales con este trastorno recientemente descrito.

Financiación

Este trabajo se ha financiado parcialmente mediante una beca del US National Institutes of Health NINDS K08NS050331.

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Nuclear envelope breakdown is coordinated by both Nup358/RanBP2 and Nup153, two nucleoporins with zinc finger modules.
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