Original breve
Encefalopatía aguda necrosante familiar o recurrente desencadenada por infecciones
Infection-triggered familial or recurrent acute necrotizing encephalopathy
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D-G) Resonancia magnética (RM) craneal a los 3 días de ingreso: se aprecia hiperintensidad de la señal en ambos tálamos posteromediales en secuencia ponderada en T1, T2, DP y en secuencia de difusión. No hay dilatación del sistema ventricular ni alteración de la señal en ganglios basales ni mesencéfalo. H) RM craneal realizada 6 semanas después del episodio de encefalopatía, imagen axial en secuencia ponderada en T1 a la altura de los ganglios de la base y los tálamos: resolución de las alteraciones previamente descritas. Estudio sin hallazgos de significado patológico.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La encefalopatía aguda necrosante (EAN) es una encefalopatía rápidamente progresiva que se presenta en niños por lo demás normales asociada a infecciones víricas comunes, como influenza y parainfluenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La mayoría de los casos son esporádicos y no recurrentes, y se han descrito en pacientes asiáticos, aunque también se han comunicado algunos casos aislados en países occidentales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Se describió la forma familiar o recurrente de EAN con un patrón de herencia autosómico dominante de penetrancia incompleta en el año 2003 en una familia americana de origen europeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Posteriormente se identificó, a partir de estudios genéticos realizados en esa familia, su locus en 2q12.1-2q13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En 2009 se ha comunicado el hallazgo de mutaciones en heterocigosis de un gen que codifica una proteína componente del poro nuclear denominada Ran Binding Protein 2 (RANBP2) en todos los miembros afectados y portadores obligados de la familia original, así como en otras 11 familias adicionales con EAN familiar o recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, no se encontraron mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> en otras 4 familias con EAN familiar o recurrente estudiadas; una de ellas corresponde a la familia que se presenta en este estudio.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y métodos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de EAN se basó en los 3 criterios siguientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>: a) el desarrollo de una encefalopatía rápidamente progresiva de inicio de uno a 3 días tras el comienzo de una enfermedad febril; b) lesiones simétricas multifocales en el estudio de resonancia magnética (RM) craneal con afectación de tálamos; se consideraron las lesiones de tronco del encéfalo como apoyo al diagnóstico, y c) exclusión, tanto a través de la clínica como de exámenes de laboratorio, de meningitis, encefalitis, errores congénitos del metabolismo y exposición a toxinas. La forma familiar o recurrente de EAN requirió de al menos uno de los siguientes criterios adicionales: a) un familiar con EAN confirmada; b) un familiar con historia de disfunción del sistema nervioso central inexplicada, de aparición en el contexto de enfermedad febril concurrente o infección reciente, o c) recurrencia de EAN en el caso índice.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron muestras de 6 miembros de la familia estudiada que cumplían criterios de EAN familiar o de posible portador asintomático del trastorno. Previamente, se obtuvo consentimiento informado de los pacientes adultos y de los padres de los niños estudiados. Se secuenció el gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> en búsqueda de mutaciones, tal como se ha descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta familia está constituida por un caso índice en el que se desarrollaron 2 episodios de encefalopatía desencadenados por infecciones (falleció en el segundo de los episodios), y por 5 familiares de segundo o tercer grado en los que se desarrolló encefalopatía concurrente con infecciones (de éstos fallecieron 3) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a><span class="elsevierStyleBold">)</span>.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso índice</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Primer episodio de encefalopatía a la edad de 3 meses:</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lactante previamente sano. Fiebre durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, tos y rinorrea. Tras un día afebril presentó vómitos, irritabilidad, somnolencia y rigidez en extensión periódica. En la exploración física destacaron temblor, hipertonía de miembros e hiperreflexia. Se observaron deterioro progresivo del nivel de consciencia hasta el coma, una convulsión clónica generalizada y mioclonías generalizadas frecuentes.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró proteínas de 1.192<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, glucosa normal y 5 células (al día siguiente, las proteínas eran de 1.400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl). La tomografía computarizada (TC) craneal mostró hipoatenuación de ambos tálamos y mesencéfalo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>). El electroencefalograma (EEG) durante las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la encefalopatía mostró discreto enlentecimiento de la actividad de fondo, sin actividad paroxística. Las proteínas totales en suero eran de 5,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl el día del ingreso (6,6 a 8,7); de 5,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl al día siguiente y, tras una semana, de 5,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl. La alanina-aminotransferasa (ALT) era de 53 (5 a 45)U/l. Se inició tratamiento con vitaminas B<span class="elsevierStyleInf">1</span>, B<span class="elsevierStyleInf">2</span>, B<span class="elsevierStyleInf">6</span>, biotina, B<span class="elsevierStyleInf">12</span> y carnitina.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Después de 3 días, el nivel de consciencia era normal y no presentaba focalidad neurológica. Una RM craneal en ese momento mostró hiperintensidad de la señal en ambos tálamos posteromediales en las secuencias T1, T2, DP, FLAIR y difusión (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>). Se excluyó trombosis de venas cerebrales profundas y de senos durales mediante angiografía por RM.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una semana después del ingreso, la situación clínica era de normalidad neurológica. El análisis citoquímico del LCR mostró 2 células, proteínas de 59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (0 a 40) y glucosa normal.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras este episodio de encefalopatía, el lactante se recuperó aparentemente sin secuelas. Una segunda RM craneal realizada 6 semanas después del episodio de encefalopatía fue normal.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los siguientes estudios con muestras obtenidas durante el primer episodio de encefalopatía fueron normales: hemograma, bioquímica de orina y sedimento, electrolitos séricos, función hepática y renal, coagulación, amonio y lactato en varias determinaciones, piruvato, equilibrio acidobásico, aminoácidos en plasma y LCR, ácidos orgánicos en orina y sulfitest; en el LCR se estudiaron bandas oligoclonales, índice de inmunoglobulina G y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para virus del herpes; se realizaron diversas serologías en suero y LCR, valoración cardiológica y oftalmológica, ecografía abdominal, electromiograma, electroneurograma, potenciales evocados auditivos, isoformas de sialotransferrinas, perfil de acilcarnitinas y estudios del metabolismo energético en fibroblastos mediante técnicas de oxidación de sustratos energéticos con isótopos reactivos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segundo episodio de encefalopatía a la edad de 7 meses:</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comenzó con fiebre de 38 a 38,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C junto a pérdida de apetito durante 2 días. Al final del segundo día presentó crisis focales de los miembros izquierdos, vómitos y obnubilación progresiva hasta el coma. Junto con esto, presentó mioclonías con estímulos acústicos, hiperreflexia y fontanela a tensión. Tras unas horas, tenía signos de herniación cerebral: postura en descerebración, midriasis arreactiva, hipertensión arterial, flacidez generalizada y finalmente falleció. El hemograma, la bioquímica de orina, los electrolitos, el equilibrio acidobásico, la función hepática y renal eran normales. Al ingreso, las proteínas totales en suero eran de 6,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl (6,6 a 8,7), al segundo día eran de 5,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl. El análisis del LCR mostró 20 linfocitos, 50 hematíes, proteínas de 317<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, glucosa normal y PCR de virus del herpes negativa. El EEG mostró enlentecimiento de la actividad de fondo. El segundo día, horas antes del fallecimiento, la TC craneal mostró pérdida de diferenciación entre sustancia gris y sustancia blanca del diencéfalo y de ambos hemisferios cerebrales, junto con hipoatenuación de ambas regiones subinsulares.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paciente III-3</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tres años de edad. Tras 2 días de fiebre, tos y rinorrea presentó cefalea y vómitos durante 2 días adicionales. Al ingreso, el cuarto día, se observaron ataxia, nistagmo rotatorio vertical y horizontal, crisis mioclónicas, obnubilación e hiperreflexia. El análisis del LCR mostró 6 células y proteínas de 230<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. El hemograma, el equilibrio acidobásico, la bioquímica de orina, los electrolitos y la función renal eran normales. El EEG mostró enlentecimiento de la actividad de fondo. Tras 2 a 3 días, la evolución fue muy satisfactoria. Diescisiete días después, la TC craneal era normal. El paciente tuvo recuperación sin secuelas. A la edad de 29 años, la RM craneal fue normal (realizada tras el diagnóstico del caso índice).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paciente III-7</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la edad de 10 meses presentó fiebre baja, pérdida de apetito y vómitos. Recibió ácido acetilsalicílico. Unas horas más tarde, el paciente presentó irritabilidad y se desarrolló en él un estado epiléptico focal con fiebre. Se observó deterioro de la consciencia hasta el coma y parada cardiorrespiratoria; finalmente falleció. El hemograma, la bioquímica de orina, los electrolitos y la función renal eran normales. El análisis del LCR mostró 8 células, glucosa de 82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y proteínas de Pandy 1+. La autopsia reveló edema cerebral y pulmonar.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma familiar o recurrente de EAN cursa con episodios de encefalopatía aguda desencadenados por fiebre, habitualmente entre los 8 meses y los 6 años de vida, aunque se ha descrito el desarrollo de episodios de encefalopatía también en adultos de forma excepcional. Durante los episodios agudos, la RM detecta hiperintensidades en tálamos y troncoencéfalo en secuencias T2 y FLAIR. Junto con esto pueden encontrarse hiperproteinorraquia y elevación de las aminotransferasas como únicos marcadores bioquímicos de la encefalopatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El pronóstico de los episodios comprende desde la recuperación completa, hasta secuelas neurológicas permanentes (espasticidad, retraso mental, epilepsia) y fallecimiento. El 50% de los pacientes que sobreviven presenta una recurrencia que suele ser más grave que el episodio inicial. Los portadores obligados no siempre muestran las características clínicas. Esta entidad muestra semejanzas con el síndrome de Leigh y especialmente con la EAN esporádica, así como con otras encefalopatías de la infancia asociadas a infecciones víricas. Estudios del metabolismo energético realizados en miembros de la familia originalmente descrita mostraron un acoplamiento laxo de la fosforilación oxidativa en uno de los pacientes, por lo que se pensó inicialmente en una disfunción mitocondrial como posible origen de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Sin embargo, el hallazgo de mutaciones missense del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2,</span> que codifica una proteína constituyente del poro nuclear en todos los afectados y portadores obligados de la familia original, así como en 11 de otras 15 familias adicionales con EAN familiar o recurrente estudiadas, abre nuevas vías a la investigación de la etiopatogenia de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> no es el único gen determinante de susceptibilidad para el desarrollo de la forma familiar o recurrente de EAN, lo que se deduce por el hecho de que no se encontraron mutaciones en 4 de las 16 familias estudiadas con este trastorno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Por otro lado, es difícil especular acerca de los posibles mecanismos patogénicos del efecto de las mutaciones de este gen que codifica una proteína de 385<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD localizada en la superficie citoplásmica del poro nuclear. Esta proteína se ha detectado asociada a microtúbulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y a las mitocondrias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> en las neuronas, lo que indica que desempeña un papel en el tráfico intracelular y en el mantenimiento de la energía. También parece desarrollar importantes funciones en la rotura de la membrana nuclear durante la mitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describió la primera familia española afectada por la forma familiar y recurrente de EAN, y se secuenció en varios miembros el gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span>. Es recomendable que se considere este diagnóstico en pacientes con EAN recurrente o con EAN e historia familiar de síntomas neurológicos de aparición en el contexto de una infección, así como que se continúe investigando en la etiología genética de la forma familiar o recurrente de EAN a través del análisis de familias adicionales con este trastorno recientemente descrito.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo se ha financiado parcialmente mediante una beca del US National Institutes of Health NINDS K08NS050331.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres105364" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec92750" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres105365" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec92749" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 6 => array:2 [ "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Caso índice" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Paciente III-3" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Paciente III-7" ] ] ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-04-21" "fechaAceptado" => "2009-05-27" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec92750" "palabras" => array:4 [ 0 => "Encefalopatía aguda necrosante" 1 => "Encefalopatía aguda necrosante autosomico dominante" 2 => "Gen Ran Binding Protein 2" 3 => "<span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span>" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec92749" "palabras" => array:5 [ 0 => "Acute necrotizing encephalopathy" 1 => "Autosomal dominant acute necrotizing encephalopathy" 2 => "ADANE" 3 => "Ran Binding Protein 2 Gene" 4 => "<span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span>" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La encefalopatía aguda necrosante (EAN) es una encefalopatía rápidamente progresiva que se presenta en niños por lo demás normales asociada a infecciones víricas comunes, como influenza y parainfluenza. La mayoría de los casos son esporádicos y no recurrentes, y se han descrito en pacientes asiáticos, aunque también se han comunicado casos aislados en países occidentales.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recientemente se han encontrado mutaciones en heterocigosis de un gen que codifica una proteína componente del poro nuclear, denominada Ran Binding Protein 2 (RANBP2), en un número significativo de pacientes con esta forma familiar o recurrente de EAN.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A continuación se describe una familia española con la forma familiar y recurrente de EAN, en la que el estudio de secuenciación del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> fue negativo. Las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> no son el único alelo que determina susceptibilidad para el desarrollo de la forma familiar o recurrente de EAN.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Acute necrotizing encephalopathy (ANE) presents in children after common viral infections. Most cases of ANE are non-familial and non-recurrent and have been mainly reported in Asian patients, although ANE affects children worldwide. Recently, missense mutations in the gene encoding the nuclear pore protein Ran Binding Protein 2 (<span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span>) have been found in several families with familial or recurrent cases of ANE. We describe a Spanish family with familial and recurrent ANE without mutations in <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span>. Mutations in <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span> are not the sole susceptibility alleles for familial or recurrent ANE.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 995 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 78442 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Árbol genealógico de la familia presentada. Símbolos: sujeto con barra horizontal inferior: estudiado con secuenciación del gen <span class="elsevierStyleItalic">RANBP2</span>. Sujeto relleno por barra horizontal: encefalopatía confirmada asociada a infecciones. Sujeto relleno por completo: caso índice.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1381 "Ancho" => 2501 "Tamanyo" => 297380 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A-C) Tomografía computarizada craneal (durante las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h): hipoatenuación de los ganglios basales, tálamos y mesencéfalo, más marcada en sustancia gris periacueductal, junto con dilatación de astas temporales de ventrículos laterales y acueducto de Silvio. D-G) Resonancia magnética (RM) craneal a los 3 días de ingreso: se aprecia hiperintensidad de la señal en ambos tálamos posteromediales en secuencia ponderada en T1, T2, DP y en secuencia de difusión. No hay dilatación del sistema ventricular ni alteración de la señal en ganglios basales ni mesencéfalo. H) RM craneal realizada 6 semanas después del episodio de encefalopatía, imagen axial en secuencia ponderada en T1 a la altura de los ganglios de la base y los tálamos: resolución de las alteraciones previamente descritas. Estudio sin hallazgos de significado patológico.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">LCR: líquido cefalorraquídeo; M: mujer; ND: no disponible; V: varón.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sujeto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo/año de nacimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Características clínicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M/1940 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Portadora obligada</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M/ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso posible.</span> Fallecimiento atribuido a infección por influenza a la edad de 24 años (agudo, en horas) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V/ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallecimiento a la edad de 8 meses, causa desconocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II-5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V/ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Portador obligado.</span> Fallecimiento a los 60 años por hepatopatía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M/1968 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Portadora obligada</span>. Madre del propositus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III-3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V/1977 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso probable</span>. Encefalopatía a la edad de 3 años. Recuperación sin secuelas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V/1971 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso probable</span>. Encefalopatía a la edad de 15 meses con desenlace fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III-7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M/1978 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso probable</span>. Encefalopatía a la edad de 10 meses con desenlace fatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III-8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M/1980 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso posible</span>. A la edad de 10 meses presentó convulsión afebril generalizada. Encefalitis atribuida a infección por varicela a la edad de 2 años (LCR: 20 células, proteínas elevadas: 1,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>gr/dl). Posteriormente, epilepsia focal (temporal) sintomática remota \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V/2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caso índice</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab190510.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características clínicas de los pacientes con encefalopatía aguda necrosante familiar y posibles portadores del trastorno</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acute necrotizing encephalopathy of childhood: A novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 8 | 4 | 12 |
| 2024 Octubre | 162 | 42 | 204 |
| 2024 Septiembre | 148 | 35 | 183 |
| 2024 Agosto | 181 | 65 | 246 |
| 2024 Julio | 270 | 48 | 318 |
| 2024 Junio | 210 | 43 | 253 |
| 2024 Mayo | 219 | 38 | 257 |
| 2024 Abril | 217 | 44 | 261 |
| 2024 Marzo | 260 | 34 | 294 |
| 2024 Febrero | 180 | 49 | 229 |
| 2024 Enero | 256 | 39 | 295 |
| 2023 Diciembre | 210 | 50 | 260 |
| 2023 Noviembre | 250 | 36 | 286 |
| 2023 Octubre | 240 | 37 | 277 |
| 2023 Septiembre | 171 | 25 | 196 |
| 2023 Agosto | 153 | 25 | 178 |
| 2023 Julio | 189 | 39 | 228 |
| 2023 Junio | 254 | 33 | 287 |
| 2023 Mayo | 144 | 22 | 166 |
| 2023 Abril | 170 | 30 | 200 |
| 2023 Marzo | 176 | 41 | 217 |
| 2023 Febrero | 172 | 34 | 206 |
| 2023 Enero | 141 | 29 | 170 |
| 2022 Diciembre | 164 | 48 | 212 |
| 2022 Noviembre | 867 | 43 | 910 |
| 2022 Octubre | 150 | 40 | 190 |
| 2022 Septiembre | 225 | 55 | 280 |
| 2022 Agosto | 148 | 61 | 209 |
| 2022 Julio | 114 | 39 | 153 |
| 2022 Junio | 92 | 45 | 137 |
| 2022 Mayo | 109 | 43 | 152 |
| 2022 Abril | 108 | 57 | 165 |
| 2022 Marzo | 115 | 52 | 167 |
| 2022 Febrero | 75 | 34 | 109 |
| 2022 Enero | 147 | 60 | 207 |
| 2021 Diciembre | 130 | 50 | 180 |
| 2021 Noviembre | 114 | 45 | 159 |
| 2021 Octubre | 132 | 69 | 201 |
| 2021 Septiembre | 83 | 69 | 152 |
| 2021 Agosto | 131 | 42 | 173 |
| 2021 Julio | 137 | 43 | 180 |
| 2021 Junio | 106 | 47 | 153 |
| 2021 Mayo | 124 | 43 | 167 |
| 2021 Abril | 317 | 203 | 520 |
| 2021 Marzo | 227 | 46 | 273 |
| 2021 Febrero | 176 | 33 | 209 |
| 2021 Enero | 167 | 26 | 193 |
| 2020 Diciembre | 214 | 33 | 247 |
| 2020 Noviembre | 177 | 33 | 210 |
| 2020 Octubre | 160 | 27 | 187 |
| 2020 Septiembre | 173 | 15 | 188 |
| 2020 Agosto | 128 | 25 | 153 |
| 2020 Julio | 167 | 12 | 179 |
| 2020 Junio | 201 | 24 | 225 |
| 2020 Mayo | 190 | 16 | 206 |
| 2020 Abril | 327 | 27 | 354 |
| 2020 Marzo | 128 | 16 | 144 |
| 2020 Febrero | 167 | 23 | 190 |
| 2020 Enero | 166 | 27 | 193 |
| 2019 Diciembre | 170 | 23 | 193 |
| 2019 Noviembre | 151 | 16 | 167 |
| 2019 Octubre | 210 | 31 | 241 |
| 2019 Septiembre | 271 | 21 | 292 |
| 2019 Agosto | 203 | 33 | 236 |
| 2019 Julio | 146 | 22 | 168 |
| 2019 Junio | 242 | 36 | 278 |
| 2019 Mayo | 458 | 38 | 496 |
| 2019 Abril | 537 | 52 | 589 |
| 2019 Marzo | 367 | 26 | 393 |
| 2019 Febrero | 187 | 20 | 207 |
| 2019 Enero | 233 | 48 | 281 |
| 2018 Diciembre | 199 | 41 | 240 |
| 2018 Noviembre | 266 | 25 | 291 |
| 2018 Octubre | 185 | 17 | 202 |
| 2018 Septiembre | 104 | 13 | 117 |
| 2018 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Julio | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Junio | 7 | 0 | 7 |
| 2018 Mayo | 21 | 0 | 21 |
| 2018 Abril | 96 | 0 | 96 |
| 2018 Marzo | 88 | 0 | 88 |
| 2018 Febrero | 65 | 0 | 65 |
| 2018 Enero | 53 | 0 | 53 |
| 2017 Diciembre | 40 | 0 | 40 |
| 2017 Noviembre | 76 | 1 | 77 |
| 2017 Octubre | 91 | 0 | 91 |
| 2017 Septiembre | 77 | 0 | 77 |
| 2017 Agosto | 68 | 0 | 68 |
| 2017 Julio | 73 | 1 | 74 |
| 2017 Junio | 72 | 9 | 81 |
| 2017 Mayo | 81 | 9 | 90 |
| 2017 Abril | 92 | 15 | 107 |
| 2017 Marzo | 108 | 36 | 144 |
| 2017 Febrero | 302 | 9 | 311 |
| 2017 Enero | 95 | 9 | 104 |
| 2016 Diciembre | 109 | 3 | 112 |
| 2016 Noviembre | 162 | 10 | 172 |
| 2016 Octubre | 240 | 13 | 253 |
| 2016 Septiembre | 224 | 15 | 239 |
| 2016 Agosto | 116 | 9 | 125 |
| 2016 Julio | 39 | 15 | 54 |
| 2016 Febrero | 4 | 0 | 4 |
| 2016 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2015 Julio | 10 | 0 | 10 |
| 2015 Junio | 6 | 0 | 6 |
| 2015 Mayo | 15 | 0 | 15 |
| 2015 Abril | 12 | 0 | 12 |
| 2015 Marzo | 9 | 0 | 9 |
| 2015 Febrero | 3 | 0 | 3 |
| 2015 Enero | 12 | 0 | 12 |
| 2014 Diciembre | 17 | 4 | 21 |
| 2014 Noviembre | 12 | 0 | 12 |
| 2014 Octubre | 7 | 2 | 9 |
| 2014 Septiembre | 11 | 1 | 12 |
| 2014 Agosto | 17 | 2 | 19 |
| 2014 Julio | 16 | 4 | 20 |
| 2014 Junio | 39 | 2 | 41 |
| 2014 Mayo | 47 | 3 | 50 |
| 2014 Abril | 35 | 5 | 40 |
| 2014 Marzo | 44 | 13 | 57 |
| 2014 Febrero | 22 | 8 | 30 |
| 2014 Enero | 24 | 7 | 31 |
| 2013 Diciembre | 28 | 12 | 40 |
| 2013 Noviembre | 31 | 10 | 41 |
| 2013 Octubre | 25 | 18 | 43 |
| 2013 Septiembre | 18 | 10 | 28 |
| 2013 Agosto | 18 | 8 | 26 |
| 2013 Julio | 19 | 13 | 32 |
| 2013 Junio | 2 | 3 | 5 |
| 2013 Mayo | 1 | 5 | 6 |
| 2013 Abril | 2 | 4 | 6 |
| 2013 Marzo | 5 | 4 | 9 |
| 2013 Febrero | 12 | 1 | 13 |
| 2013 Enero | 4 | 1 | 5 |
| 2012 Diciembre | 4 | 1 | 5 |
| 2012 Noviembre | 4 | 3 | 7 |
| 2012 Octubre | 1 | 1 | 2 |
| 2012 Septiembre | 2 | 0 | 2 |
| 2009 Septiembre | 990 | 0 | 990 |
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