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La supervivencia libre de episodios fue de 79&#44;4 &#37; &#40;cifra comparable a las publicadas por los grupos cooperativos y centros m&#225;s prestigiosos&#41; y en el an&#225;lisis multivariable de factores pron&#243;sticos la &#250;nica variable hallada con valor estad&#237;stico fue el n&#250;mero de leucocitos superior a 80 x 10 <span class="elsevierStyleSup"> 9</span>&#47;l &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evidencia de la heterogeneidad de las LLA en relaci&#243;n a sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; inmunol&#243;gicas y de respuesta a un mismo tratamiento se puso ya de manifiesto hace cerca de 40 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span> al observarse una mejor respuesta en los ni&#241;os respecto a los adultos y en los que inicialmente presentaban un n&#250;mero de leucocitos menos elevado&#46; Mediados los a&#241;os 1970&#44; gracias a los avances en el tratamiento&#44; que dieron lugar a que se alcanzasen supervivencias superiores a 5 a&#241;os en el 50 &#37; de los pacientes&#44; y a los estudios cooperativos en pacientes que recibieron el mismo tratamiento&#44; pudieron realizarse estudios estad&#237;sticos que permitieron conocer la influencia pron&#243;stica de una serie de factores presentes al inicio de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Entre ellos destacaban la edad y el n&#250;mero de leucocitos como los principales factores pron&#243;sticos&#46; Casi simult&#225;neamente se puso de manifiesto la influencia del subtipo inmunol&#243;gico&#44; siendo peores los resultados obtenidos en las LLA de blastos con marcadores de c&#233;lulas T respecto a las LLA del subtipo llamado entonces &#34;com&#250;n&#34; <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los an&#225;lisis estad&#237;sticos&#44; aplicados al estudio de grandes series de pacientes a principios de la d&#233;cada de 1980 sirvieron de base para identificar factores de riesgo y establecer grupos de pacientes con distinto riesgo de recidivar con el objeto de aplicar posteriormente tratamientos diferenciados&#44; de mayor intensidad y m&#225;s experimentales en los grupos de alto riesgo&#46; En este sentido&#44; merecen destacarse los estudios realizados por el Children&#39;s Cancer Study Group entre 1972 y 1983&#44; en m&#225;s de 5&#46;000 pacientes y del Pediatric Oncology Group en Norteam&#233;rica y de los grupos cooperativos europeos BFM &#40;Berl&#237;n-Frankfurt-M&#252;nster&#41; y UKALL en Europa <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;4&#44;12-14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en estos estudios aparecieron como factores cl&#237;nicos pron&#243;sticos desfavorables los siguientes&#58; edad inferior a un a&#241;o o superior a 10&#44; sexo masculino&#44; alto n&#250;mero de leucocitos como variable continua con el convenio de considerar las cifras superiores a 50&#46;000 como factor indicativo de alto riesgo&#44; la presencia de grandes visceromegalias&#44; adenomegalias y masa t&#237;mica y otras infiltraciones tumorales as&#237; como la infiltraci&#243;n del sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#46; A ellos se a&#241;ad&#237;an factores biol&#243;gicos como los fenotipos T&#44; B maduro y nulo &#40;pro-B&#41; y la existencia de ciertas anomal&#237;as cromos&#243;micas tanto cuantitativas &#40;hipodiploid&#237;a&#41; como estructurales &#91;t&#40;9&#59;22&#41; y t&#40;4&#59;11&#41;&#93;&#46; As&#237; mismo&#44; la respuesta temprana al tratamiento se revel&#243; como un importante factor pron&#243;stico&#44; comprob&#225;ndose una correlaci&#243;n entre la persistencia de blastos en sangre perif&#233;rica tras 7 d&#237;as de tratamiento con prednisona y una dosis intratecal de metotrexato &#40;criterio BFM&#41; o en m&#233;dula &#243;sea a los 14 d&#237;as y la aparici&#243;n de recidivas <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La valoraci&#243;n de la presencia o ausencia de los mencionados factores pron&#243;sticos permiti&#243; establecer tratamientos de diversos grados de intensidad para los grupos de riesgo menor&#44; intermedio o alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento utilizado ha demostrado ser a lo largo de los a&#241;os el factor pron&#243;stico de mayor influencia en el curso de la enfermedad y el responsable de que algunos de los factores de riesgo mencionados perdieran su influencia al aumentar la intensidad de la quimioterapia&#46; Entre &#233;stos figuran la presencia de organomegalias abdominales&#44; adenomegalias&#44; masa mediast&#237;nica&#44; infiltraci&#243;n del SNC as&#237; como el fenotipo T&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aplicaci&#243;n de quimioterapias de intensificaci&#243;n postinducci&#243;n y de reinducci&#243;n tard&#237;a ha beneficiado especialmente a los grupos de riesgo intermedio y alto <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; As&#237; mismo&#44; la aplicaci&#243;n de tratamientos espec&#237;ficos para ciertos subtipos de LLA han significado una importante mejora en los resultados&#46; El ejemplo m&#225;s claro es el de las LLA de fenotipo B maduro&#46; Este subtipo&#44; poco frecuente &#40;2-3 &#37;&#41; va ligado a unas alteraciones citogen&#233;ticas caracter&#237;sticas&#58; t&#40;8&#59;14&#41;&#44; t&#40;2&#59;8&#41; o t&#40;8&#59;22&#41; y a un tipo morfol&#243;gico L3&#46; Con los esquemas de tratamiento empleados en el resto de LLA&#44; incluyendo los de alto riesgo&#44; los resultados eran muy pobres y&#44; por tanto&#44; se consideraban como un subtipo de pron&#243;stico altamente desfavorable&#46; Desde que se emplearon tratamientos similares a los del linfoma de Burkitt el pron&#243;stico ha pasado a ser similar al del resto de LLA con una supervivencia superior al 70 &#37; <span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los factores que&#44; pese a los avances mantienen su valor pron&#243;stico en la actualidad son los siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Edad&#46;</span> La edad entre 1 y 9 a&#241;os confiere el mejor pron&#243;stico seguida por la de 10 a 15 a&#241;os&#58; la edad inferior a un a&#241;o confiere un pron&#243;stico m&#225;s desfavorable&#46; La influencia de la edad es independiente de los otros factores de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero inicial de leucocitos&#46;</span> Se considera&#44; por convenio&#44; como criterio de mayor riesgo los valores por encima de 50 x 10 <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l en unos estudios y de 100 x 10 <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l en otros&#44; si bien es una variable continua&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Caracter&#237;sticas citogen&#233;ticas&#46;</span> Son factores de alto riesgo la hipodiploid&#237;a &#40;&#60; 45 cromosomas&#41;&#44; la t&#40;4&#59;11&#41; con reordenamiento del gen <span class="elsevierStyleItalic">MLL</span>&#44; especialmente en menores de un a&#241;o&#44; la t&#40;9&#59;22&#41; con gen de fusi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BCR&#47;ABL</span>&#44; tambi&#233;n llamado cromosoma Ph9&#46; Por el contrario&#44; son indicativas de pron&#243;stico favorable las hiperdiploid&#237;as de 50 o m&#225;s cromosomas&#44; en particular si incluyen trisom&#237;as 4&#44; 10 y 7&#44; y la t&#40;12&#59;21&#41; con gen de fusi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">TEL-AML1</span>&#46; Con los tratamiento adaptados al riesgo el pron&#243;stico de las LLA de fenotipo T se aproxima a los de las LLA de precursores B y lo mismo puede decirse en cuanto al sexo masculino respecto al femenino&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La calidad y rapidez de la respuesta al tratamiento inicial</span> es un importante factor pron&#243;stico que puede evaluarse de varias formas&#58; una muy utilizada es la persistencia en n&#250;mero igual o superior a 1&#46;000&#47;&#956;l de blastos circulantes despu&#233;s de 7 d&#237;as de tratamiento con prednisona y la administraci&#243;n de una inyecci&#243;n de metotrexato intratecal&#59; los pacientes con mala respuesta tienen una probabilidad de supervivencia inferior al 40 &#37; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Otro criterio es el de la persistencia de blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 15 de tratamiento&#59; una persistencia de 10 &#37; o m&#225;s blastos es indicativa de alto riesgo <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Finalmente&#44; la persistencia de 5 &#37; o m&#225;s blastos en m&#233;dula &#243;sea tras 5 semanas de tratamiento es indicativo de un pron&#243;stico muy pobre <span class="elsevierStyleSup"> 18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La introducci&#243;n de la evaluaci&#243;n de la enfermedad residual m&#237;nima &#40;ERM&#41; por citometr&#237;a de flujo multiparam&#233;trica o por el an&#225;lisis de los receptores clonales para inmunoglobulinas y para c&#233;lulas T han permitido detectar con una alta sensibilidad &#40;10<span class="elsevierStyleSup">&#173;4</span> 10<span class="elsevierStyleSup">&#173;5</span>&#41; el grado de la persistencia de c&#233;lulas bl&#225;sticas en m&#233;dulas &#243;seas aparentemente en remisi&#243;n hematol&#243;gica alterando el concepto cl&#225;sico de remisi&#243;n completa y sustituy&#233;ndola por el de remisi&#243;n molecular <span class="elsevierStyleSup">20</span> a la evaluaci&#243;n de la respuesta temprana y la correlaci&#243;n observada con la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes permite precisar mejor el grupo de pacientes de alto riesgo y una nueva clasificaci&#243;n en grupos de riesgo <span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Seg&#250;n los criterios actuales&#44; el grupo de m&#225;s alto riesgo &#40;entre 10 y 15 &#37; del total&#41; estar&#237;a formado por los pacientes con t&#40;9&#59;22&#41; t&#40;4&#59;11&#41; y por aquellos que despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n &#40;quinta semana&#41; tienen una ERM igual o superior a uno por cien o igual o superior a uno por mil al final de la consolidaci&#243;n &#40;semanas 12-14&#41;&#46; Estos pacientes ser&#237;an candidatos a trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos o a quimioterapias nuevas&#46; Por el contrario&#44; el grupo de bajo riesgo en la nueva clasificaci&#243;n est&#225; formado por aquellos pacientes en los que al finalizar la fase de inducci&#243;n y la de consolidaci&#243;n&#44; la ERM fuese indetectable &#40;o  &#60; 1 por 10&#46;000&#41;&#59; en &#233;stos la probabilidad de curaci&#243;n es superior al 90 &#37; <span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha puesto de manifiesto la importancia pron&#243;stica de ciertos factores del hu&#233;sped que condicionan la farmacocin&#233;tica y al farmacogen&#233;tica de los agentes quimioter&#225;picos empleados&#46; En este sentido se conoce la influencia de los polimorfismos en genes que codifican enzimas que act&#250;an en el metabolismo de los f&#225;rmacos y afectan a las disponibilidades y efectos farmacol&#243;gicos de mercaptopurina y metotrexato <span class="elsevierStyleSup">1&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis univariante de factores pron&#243;sticos del trabajo de P&#233;rez Mart&#237;nez et al <span class="elsevierStyleSup">6</span> s&#243;lo alcanza significaci&#243;n estad&#237;stica el n&#250;mero elevado de leucocitos reproduciendo as&#237; resultados publicados hace casi 40 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> y confirmando la persistencia del valor pron&#243;stico de este factor pese a los enormes avances registrados en el tratamiento&#46; Otros factores reconocidos como indicativos de mayor riesgo como el fenotipo T&#44; las translocaciones t&#40;9&#59;22&#41; y t&#40;4&#59;11&#41; y la respuesta temprana al tratamiento alcanzan significaci&#243;n en el an&#225;lisis univariante pero no en el multivariante&#46; Una explicaci&#243;n podr&#237;a hallarse en el escaso n&#250;mero de pacientes en el caso de las translocaciones y de los pacientes con respuesta inicial pobre&#46; En todas las grandes series&#44; estos factores aparecen con valor pron&#243;stico&#46; En relaci&#243;n a la edad creemos que la clasificaci&#243;n en grupos de edad empleada&#44; que difiere de la com&#250;nmente establecida&#44; puede haber influido en la falta de significaci&#243;n pron&#243;stica&#46; La respuesta al tratamiento como factor pron&#243;stico&#44; medida por los niveles de ERM&#44; no han sido analizados en este estudio&#46; Actualmente&#44; la respuesta al tratamiento inicial evaluada por la ERM a las 5 y 12 semanas del tratamiento ha demostrado ser el factor pron&#243;stico m&#225;s valioso en las LLA en ni&#241;os tratados con reg&#237;menes BFM <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Dados los buenos resultados que se alcanzan en las LLA&#44; la detecci&#243;n de factores de riesgo con valor pron&#243;stico y terap&#233;utico en el contexto actual&#44; s&#243;lo puede hacerse en grandes series que incluyan un n&#250;mero suficiente de pacientes con alteraciones gen&#233;ticas conocidas y verificando la respuesta temprana al tratamiento con t&#233;cnicas de estudio de ERM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las claves principales de la mejor&#237;a progresiva en el pron&#243;stico de las LLA han sido la intensificaci&#243;n y mejor uso de los agentes quimioter&#225;picos&#44; la identificaci&#243;n de factores de riesgo de recidivas&#44; la administraci&#243;n de tratamientos diferenciados en funci&#243;n de los grupos de riesgo y el empleo de tratamientos m&#225;s espec&#237;ficos en ciertos subtipos como en las LLA de fenotipo B maduro como ya ha sido mencionado y en la actualidad en los lactantes y en el subtipo de LLA&#44; BCR&#47;ABL positivo&#46; En los menores de un a&#241;o de edad el empleo de arabin&#243;sido de citosina y de metotrexato en dosis altas en los tratamientos de consolidaci&#243;n y el uso de reinducciones ha demostrado ser eficaz excepto en los menores de 6 meses de edad&#44; con t&#40;4&#59;11&#41; o fenotipo pro-B y respuesta pobre a la prednisona tras 6 d&#237;as de tratamiento <span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En estos &#250;ltimos&#44; el trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos podr&#237;a ser el tratamiento de elecci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En las LLA Ph9 positivas&#44; el desarrollo del imatinib mesilato&#44; un inhibidor de la tirosincinasa&#44; en combinaci&#243;n con la quimioterapia puede suponer un avance importante si se confirman los buenos resultados publicados en adultos <span class="elsevierStyleSup">1&#44;24</span>&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; J&#46;J&#46; Ortega Aramburu&#46;<br></br> Servicio de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;tricas&#46; Hospital Universitario Vall d&#39;Hebron&#46;<br></br> P&#46;&#186; Vall d&#39;Hebron&#44; 110&#46; 08035 Barcelona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jjortega&#64;vhebron&#46;net" class="elsevierStyleCrossRefs"> jjortega&#64;vhebron&#46;net</a><br></br><br></br> Recibido en julio de 2006&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en julio de 2006&#46;</p>"
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Vol. 65. Núm. 3.
Páginas 195-197 (septiembre 2006)
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En torno a los factores pronósticos en la leucemia linfoblástica aguda del niño
On prognostic indicators in acute lymphoblastic leukemia in children
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JJ. Ortega Aramburua
a Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona. España.
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Con la adecuada aplicación de los esquemas terapéuticos utilizados en los últimos 20 años, el 80 % de los niños afectados de leucemia linfoblástica aguda (LLA) han curado de su enfermedad 1-5 y es probable que con los recursos diagnósticos actuales para identificar mejor a los pacientes con mayor riesgo de presentar recidivas y la aplicación de tratamientos diferenciados en función del riesgo y cada vez más específicos se alcance la curación hasta un 90 % de los pacientes diagnosticados en nuestros días.

En el presente número de Anales de Pediatría, A. Pérez Martínez et al6 presentan los resultados obtenidos en 232 niños con LLA diagnosticados en el curso de 20 años. La supervivencia libre de episodios fue de 79,4 % (cifra comparable a las publicadas por los grupos cooperativos y centros más prestigiosos) y en el análisis multivariable de factores pronósticos la única variable hallada con valor estadístico fue el número de leucocitos superior a 80 x 10 9/l .

La evidencia de la heterogeneidad de las LLA en relación a sus características clínicas, inmunológicas y de respuesta a un mismo tratamiento se puso ya de manifiesto hace cerca de 40 años 7,8 al observarse una mejor respuesta en los niños respecto a los adultos y en los que inicialmente presentaban un número de leucocitos menos elevado. Mediados los años 1970, gracias a los avances en el tratamiento, que dieron lugar a que se alcanzasen supervivencias superiores a 5 años en el 50 % de los pacientes, y a los estudios cooperativos en pacientes que recibieron el mismo tratamiento, pudieron realizarse estudios estadísticos que permitieron conocer la influencia pronóstica de una serie de factores presentes al inicio de la enfermedad 9,10. Entre ellos destacaban la edad y el número de leucocitos como los principales factores pronósticos. Casi simultáneamente se puso de manifiesto la influencia del subtipo inmunológico, siendo peores los resultados obtenidos en las LLA de blastos con marcadores de células T respecto a las LLA del subtipo llamado entonces "común" 11.

Los análisis estadísticos, aplicados al estudio de grandes series de pacientes a principios de la década de 1980 sirvieron de base para identificar factores de riesgo y establecer grupos de pacientes con distinto riesgo de recidivar con el objeto de aplicar posteriormente tratamientos diferenciados, de mayor intensidad y más experimentales en los grupos de alto riesgo. En este sentido, merecen destacarse los estudios realizados por el Children's Cancer Study Group entre 1972 y 1983, en más de 5.000 pacientes y del Pediatric Oncology Group en Norteamérica y de los grupos cooperativos europeos BFM (Berlín-Frankfurt-Münster) y UKALL en Europa 2,4,12-14.

En resumen, en estos estudios aparecieron como factores clínicos pronósticos desfavorables los siguientes: edad inferior a un año o superior a 10, sexo masculino, alto número de leucocitos como variable continua con el convenio de considerar las cifras superiores a 50.000 como factor indicativo de alto riesgo, la presencia de grandes visceromegalias, adenomegalias y masa tímica y otras infiltraciones tumorales así como la infiltración del sistema nervioso central (SNC). A ellos se añadían factores biológicos como los fenotipos T, B maduro y nulo (pro-B) y la existencia de ciertas anomalías cromosómicas tanto cuantitativas (hipodiploidía) como estructurales [t(9;22) y t(4;11)]. Así mismo, la respuesta temprana al tratamiento se reveló como un importante factor pronóstico, comprobándose una correlación entre la persistencia de blastos en sangre periférica tras 7 días de tratamiento con prednisona y una dosis intratecal de metotrexato (criterio BFM) o en médula ósea a los 14 días y la aparición de recidivas 15.

La valoración de la presencia o ausencia de los mencionados factores pronósticos permitió establecer tratamientos de diversos grados de intensidad para los grupos de riesgo menor, intermedio o alto.

El tratamiento utilizado ha demostrado ser a lo largo de los años el factor pronóstico de mayor influencia en el curso de la enfermedad y el responsable de que algunos de los factores de riesgo mencionados perdieran su influencia al aumentar la intensidad de la quimioterapia. Entre éstos figuran la presencia de organomegalias abdominales, adenomegalias, masa mediastínica, infiltración del SNC así como el fenotipo T.

La aplicación de quimioterapias de intensificación postinducción y de reinducción tardía ha beneficiado especialmente a los grupos de riesgo intermedio y alto 15. Así mismo, la aplicación de tratamientos específicos para ciertos subtipos de LLA han significado una importante mejora en los resultados. El ejemplo más claro es el de las LLA de fenotipo B maduro. Este subtipo, poco frecuente (2-3 %) va ligado a unas alteraciones citogenéticas características: t(8;14), t(2;8) o t(8;22) y a un tipo morfológico L3. Con los esquemas de tratamiento empleados en el resto de LLA, incluyendo los de alto riesgo, los resultados eran muy pobres y, por tanto, se consideraban como un subtipo de pronóstico altamente desfavorable. Desde que se emplearon tratamientos similares a los del linfoma de Burkitt el pronóstico ha pasado a ser similar al del resto de LLA con una supervivencia superior al 70 % 16,17.

Los factores que, pese a los avances mantienen su valor pronóstico en la actualidad son los siguientes:

Edad. La edad entre 1 y 9 años confiere el mejor pronóstico seguida por la de 10 a 15 años: la edad inferior a un año confiere un pronóstico más desfavorable. La influencia de la edad es independiente de los otros factores de riesgo.

Número inicial de leucocitos. Se considera, por convenio, como criterio de mayor riesgo los valores por encima de 50 x 10 9/l en unos estudios y de 100 x 10 9/l en otros, si bien es una variable continua.

Características citogenéticas. Son factores de alto riesgo la hipodiploidía (< 45 cromosomas), la t(4;11) con reordenamiento del gen MLL, especialmente en menores de un año, la t(9;22) con gen de fusión BCR/ABL, también llamado cromosoma Ph9. Por el contrario, son indicativas de pronóstico favorable las hiperdiploidías de 50 o más cromosomas, en particular si incluyen trisomías 4, 10 y 7, y la t(12;21) con gen de fusión TEL-AML1. Con los tratamiento adaptados al riesgo el pronóstico de las LLA de fenotipo T se aproxima a los de las LLA de precursores B y lo mismo puede decirse en cuanto al sexo masculino respecto al femenino.

La calidad y rapidez de la respuesta al tratamiento inicial es un importante factor pronóstico que puede evaluarse de varias formas: una muy utilizada es la persistencia en número igual o superior a 1.000/μl de blastos circulantes después de 7 días de tratamiento con prednisona y la administración de una inyección de metotrexato intratecal; los pacientes con mala respuesta tienen una probabilidad de supervivencia inferior al 40 % 2. Otro criterio es el de la persistencia de blastos en médula ósea el día 15 de tratamiento; una persistencia de 10 % o más blastos es indicativa de alto riesgo 18. Finalmente, la persistencia de 5 % o más blastos en médula ósea tras 5 semanas de tratamiento es indicativo de un pronóstico muy pobre 18,19.

La introducción de la evaluación de la enfermedad residual mínima (ERM) por citometría de flujo multiparamétrica o por el análisis de los receptores clonales para inmunoglobulinas y para células T han permitido detectar con una alta sensibilidad (10­4 10­5) el grado de la persistencia de células blásticas en médulas óseas aparentemente en remisión hematológica alterando el concepto clásico de remisión completa y sustituyéndola por el de remisión molecular 20 a la evaluación de la respuesta temprana y la correlación observada con la evolución clínica de los pacientes permite precisar mejor el grupo de pacientes de alto riesgo y una nueva clasificación en grupos de riesgo 19,20. Según los criterios actuales, el grupo de más alto riesgo (entre 10 y 15 % del total) estaría formado por los pacientes con t(9;22) t(4;11) y por aquellos que después del tratamiento de inducción (quinta semana) tienen una ERM igual o superior a uno por cien o igual o superior a uno por mil al final de la consolidación (semanas 12-14). Estos pacientes serían candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos o a quimioterapias nuevas. Por el contrario, el grupo de bajo riesgo en la nueva clasificación está formado por aquellos pacientes en los que al finalizar la fase de inducción y la de consolidación, la ERM fuese indetectable (o < 1 por 10.000); en éstos la probabilidad de curación es superior al 90 % 1,15,19.

Recientemente se ha puesto de manifiesto la importancia pronóstica de ciertos factores del huésped que condicionan la farmacocinética y al farmacogenética de los agentes quimioterápicos empleados. En este sentido se conoce la influencia de los polimorfismos en genes que codifican enzimas que actúan en el metabolismo de los fármacos y afectan a las disponibilidades y efectos farmacológicos de mercaptopurina y metotrexato 1,21.

En el análisis univariante de factores pronósticos del trabajo de Pérez Martínez et al 6 sólo alcanza significación estadística el número elevado de leucocitos reproduciendo así resultados publicados hace casi 40 años 8,9 y confirmando la persistencia del valor pronóstico de este factor pese a los enormes avances registrados en el tratamiento. Otros factores reconocidos como indicativos de mayor riesgo como el fenotipo T, las translocaciones t(9;22) y t(4;11) y la respuesta temprana al tratamiento alcanzan significación en el análisis univariante pero no en el multivariante. Una explicación podría hallarse en el escaso número de pacientes en el caso de las translocaciones y de los pacientes con respuesta inicial pobre. En todas las grandes series, estos factores aparecen con valor pronóstico. En relación a la edad creemos que la clasificación en grupos de edad empleada, que difiere de la comúnmente establecida, puede haber influido en la falta de significación pronóstica. La respuesta al tratamiento como factor pronóstico, medida por los niveles de ERM, no han sido analizados en este estudio. Actualmente, la respuesta al tratamiento inicial evaluada por la ERM a las 5 y 12 semanas del tratamiento ha demostrado ser el factor pronóstico más valioso en las LLA en niños tratados con regímenes BFM 21. Dados los buenos resultados que se alcanzan en las LLA, la detección de factores de riesgo con valor pronóstico y terapéutico en el contexto actual, sólo puede hacerse en grandes series que incluyan un número suficiente de pacientes con alteraciones genéticas conocidas y verificando la respuesta temprana al tratamiento con técnicas de estudio de ERM.

Las claves principales de la mejoría progresiva en el pronóstico de las LLA han sido la intensificación y mejor uso de los agentes quimioterápicos, la identificación de factores de riesgo de recidivas, la administración de tratamientos diferenciados en función de los grupos de riesgo y el empleo de tratamientos más específicos en ciertos subtipos como en las LLA de fenotipo B maduro como ya ha sido mencionado y en la actualidad en los lactantes y en el subtipo de LLA, BCR/ABL positivo. En los menores de un año de edad el empleo de arabinósido de citosina y de metotrexato en dosis altas en los tratamientos de consolidación y el uso de reinducciones ha demostrado ser eficaz excepto en los menores de 6 meses de edad, con t(4;11) o fenotipo pro-B y respuesta pobre a la prednisona tras 6 días de tratamiento 22. En estos últimos, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos podría ser el tratamiento de elección 23. En las LLA Ph9 positivas, el desarrollo del imatinib mesilato, un inhibidor de la tirosincinasa, en combinación con la quimioterapia puede suponer un avance importante si se confirman los buenos resultados publicados en adultos 1,24.


Correspondencia: Dr. J.J. Ortega Aramburu.

Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital Universitario Vall d'Hebron.

P.º Vall d'Hebron, 110. 08035 Barcelona. España.

Correo electrónico: jjortega@vhebron.net



Recibido en julio de 2006.

Aceptado para su publicación en julio de 2006.

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