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La supervivencia libre de episodios fue de 79&#44;4 &#37; &#40;cifra comparable a las publicadas por los grupos cooperativos y centros m&#225;s prestigiosos&#41; y en el an&#225;lisis multivariable de factores pron&#243;sticos la &#250;nica variable hallada con valor estad&#237;stico fue el n&#250;mero de leucocitos superior a 80 x 10 <span class="elsevierStyleSup"> 9</span>&#47;l &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evidencia de la heterogeneidad de las LLA en relaci&#243;n a sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; inmunol&#243;gicas y de respuesta a un mismo tratamiento se puso ya de manifiesto hace cerca de 40 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span> al observarse una mejor respuesta en los ni&#241;os respecto a los adultos y en los que inicialmente presentaban un n&#250;mero de leucocitos menos elevado&#46; Mediados los a&#241;os 1970&#44; gracias a los avances en el tratamiento&#44; que dieron lugar a que se alcanzasen supervivencias superiores a 5 a&#241;os en el 50 &#37; de los pacientes&#44; y a los estudios cooperativos en pacientes que recibieron el mismo tratamiento&#44; pudieron realizarse estudios estad&#237;sticos que permitieron conocer la influencia pron&#243;stica de una serie de factores presentes al inicio de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Entre ellos destacaban la edad y el n&#250;mero de leucocitos como los principales factores pron&#243;sticos&#46; Casi simult&#225;neamente se puso de manifiesto la influencia del subtipo inmunol&#243;gico&#44; siendo peores los resultados obtenidos en las LLA de blastos con marcadores de c&#233;lulas T respecto a las LLA del subtipo llamado entonces &#34;com&#250;n&#34; <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los an&#225;lisis estad&#237;sticos&#44; aplicados al estudio de grandes series de pacientes a principios de la d&#233;cada de 1980 sirvieron de base para identificar factores de riesgo y establecer grupos de pacientes con distinto riesgo de recidivar con el objeto de aplicar posteriormente tratamientos diferenciados&#44; de mayor intensidad y m&#225;s experimentales en los grupos de alto riesgo&#46; En este sentido&#44; merecen destacarse los estudios realizados por el Children&#39;s Cancer Study Group entre 1972 y 1983&#44; en m&#225;s de 5&#46;000 pacientes y del Pediatric Oncology Group en Norteam&#233;rica y de los grupos cooperativos europeos BFM &#40;Berl&#237;n-Frankfurt-M&#252;nster&#41; y UKALL en Europa <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;4&#44;12-14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en estos estudios aparecieron como factores cl&#237;nicos pron&#243;sticos desfavorables los siguientes&#58; edad inferior a un a&#241;o o superior a 10&#44; sexo masculino&#44; alto n&#250;mero de leucocitos como variable continua con el convenio de considerar las cifras superiores a 50&#46;000 como factor indicativo de alto riesgo&#44; la presencia de grandes visceromegalias&#44; adenomegalias y masa t&#237;mica y otras infiltraciones tumorales as&#237; como la infiltraci&#243;n del sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#46; A ellos se a&#241;ad&#237;an factores biol&#243;gicos como los fenotipos T&#44; B maduro y nulo &#40;pro-B&#41; y la existencia de ciertas anomal&#237;as cromos&#243;micas tanto cuantitativas &#40;hipodiploid&#237;a&#41; como estructurales &#91;t&#40;9&#59;22&#41; y t&#40;4&#59;11&#41;&#93;&#46; As&#237; mismo&#44; la respuesta temprana al tratamiento se revel&#243; como un importante factor pron&#243;stico&#44; comprob&#225;ndose una correlaci&#243;n entre la persistencia de blastos en sangre perif&#233;rica tras 7 d&#237;as de tratamiento con prednisona y una dosis intratecal de metotrexato &#40;criterio BFM&#41; o en m&#233;dula &#243;sea a los 14 d&#237;as y la aparici&#243;n de recidivas <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La valoraci&#243;n de la presencia o ausencia de los mencionados factores pron&#243;sticos permiti&#243; establecer tratamientos de diversos grados de intensidad para los grupos de riesgo menor&#44; intermedio o alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento utilizado ha demostrado ser a lo largo de los a&#241;os el factor pron&#243;stico de mayor influencia en el curso de la enfermedad y el responsable de que algunos de los factores de riesgo mencionados perdieran su influencia al aumentar la intensidad de la quimioterapia&#46; Entre &#233;stos figuran la presencia de organomegalias abdominales&#44; adenomegalias&#44; masa mediast&#237;nica&#44; infiltraci&#243;n del SNC as&#237; como el fenotipo T&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aplicaci&#243;n de quimioterapias de intensificaci&#243;n postinducci&#243;n y de reinducci&#243;n tard&#237;a ha beneficiado especialmente a los grupos de riesgo intermedio y alto <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; As&#237; mismo&#44; la aplicaci&#243;n de tratamientos espec&#237;ficos para ciertos subtipos de LLA han significado una importante mejora en los resultados&#46; El ejemplo m&#225;s claro es el de las LLA de fenotipo B maduro&#46; Este subtipo&#44; poco frecuente &#40;2-3 &#37;&#41; va ligado a unas alteraciones citogen&#233;ticas caracter&#237;sticas&#58; t&#40;8&#59;14&#41;&#44; t&#40;2&#59;8&#41; o t&#40;8&#59;22&#41; y a un tipo morfol&#243;gico L3&#46; Con los esquemas de tratamiento empleados en el resto de LLA&#44; incluyendo los de alto riesgo&#44; los resultados eran muy pobres y&#44; por tanto&#44; se consideraban como un subtipo de pron&#243;stico altamente desfavorable&#46; Desde que se emplearon tratamientos similares a los del linfoma de Burkitt el pron&#243;stico ha pasado a ser similar al del resto de LLA con una supervivencia superior al 70 &#37; <span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los factores que&#44; pese a los avances mantienen su valor pron&#243;stico en la actualidad son los siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Edad&#46;</span> La edad entre 1 y 9 a&#241;os confiere el mejor pron&#243;stico seguida por la de 10 a 15 a&#241;os&#58; la edad inferior a un a&#241;o confiere un pron&#243;stico m&#225;s desfavorable&#46; La influencia de la edad es independiente de los otros factores de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero inicial de leucocitos&#46;</span> Se considera&#44; por convenio&#44; como criterio de mayor riesgo los valores por encima de 50 x 10 <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l en unos estudios y de 100 x 10 <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l en otros&#44; si bien es una variable continua&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Caracter&#237;sticas citogen&#233;ticas&#46;</span> Son factores de alto riesgo la hipodiploid&#237;a &#40;&#60; 45 cromosomas&#41;&#44; la t&#40;4&#59;11&#41; con reordenamiento del gen <span class="elsevierStyleItalic">MLL</span>&#44; especialmente en menores de un a&#241;o&#44; la t&#40;9&#59;22&#41; con gen de fusi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BCR&#47;ABL</span>&#44; tambi&#233;n llamado cromosoma Ph9&#46; Por el contrario&#44; son indicativas de pron&#243;stico favorable las hiperdiploid&#237;as de 50 o m&#225;s cromosomas&#44; en particular si incluyen trisom&#237;as 4&#44; 10 y 7&#44; y la t&#40;12&#59;21&#41; con gen de fusi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">TEL-AML1</span>&#46; Con los tratamiento adaptados al riesgo el pron&#243;stico de las LLA de fenotipo T se aproxima a los de las LLA de precursores B y lo mismo puede decirse en cuanto al sexo masculino respecto al femenino&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La calidad y rapidez de la respuesta al tratamiento inicial</span> es un importante factor pron&#243;stico que puede evaluarse de varias formas&#58; una muy utilizada es la persistencia en n&#250;mero igual o superior a 1&#46;000&#47;&#956;l de blastos circulantes despu&#233;s de 7 d&#237;as de tratamiento con prednisona y la administraci&#243;n de una inyecci&#243;n de metotrexato intratecal&#59; los pacientes con mala respuesta tienen una probabilidad de supervivencia inferior al 40 &#37; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Otro criterio es el de la persistencia de blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 15 de tratamiento&#59; una persistencia de 10 &#37; o m&#225;s blastos es indicativa de alto riesgo <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Finalmente&#44; la persistencia de 5 &#37; o m&#225;s blastos en m&#233;dula &#243;sea tras 5 semanas de tratamiento es indicativo de un pron&#243;stico muy pobre <span class="elsevierStyleSup"> 18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La introducci&#243;n de la evaluaci&#243;n de la enfermedad residual m&#237;nima &#40;ERM&#41; por citometr&#237;a de flujo multiparam&#233;trica o por el an&#225;lisis de los receptores clonales para inmunoglobulinas y para c&#233;lulas T han permitido detectar con una alta sensibilidad &#40;10<span class="elsevierStyleSup">&#173;4</span> 10<span class="elsevierStyleSup">&#173;5</span>&#41; el grado de la persistencia de c&#233;lulas bl&#225;sticas en m&#233;dulas &#243;seas aparentemente en remisi&#243;n hematol&#243;gica alterando el concepto cl&#225;sico de remisi&#243;n completa y sustituy&#233;ndola por el de remisi&#243;n molecular <span class="elsevierStyleSup">20</span> a la evaluaci&#243;n de la respuesta temprana y la correlaci&#243;n observada con la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes permite precisar mejor el grupo de pacientes de alto riesgo y una nueva clasificaci&#243;n en grupos de riesgo <span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Seg&#250;n los criterios actuales&#44; el grupo de m&#225;s alto riesgo &#40;entre 10 y 15 &#37; del total&#41; estar&#237;a formado por los pacientes con t&#40;9&#59;22&#41; t&#40;4&#59;11&#41; y por aquellos que despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n &#40;quinta semana&#41; tienen una ERM igual o superior a uno por cien o igual o superior a uno por mil al final de la consolidaci&#243;n &#40;semanas 12-14&#41;&#46; Estos pacientes ser&#237;an candidatos a trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos o a quimioterapias nuevas&#46; Por el contrario&#44; el grupo de bajo riesgo en la nueva clasificaci&#243;n est&#225; formado por aquellos pacientes en los que al finalizar la fase de inducci&#243;n y la de consolidaci&#243;n&#44; la ERM fuese indetectable &#40;o  &#60; 1 por 10&#46;000&#41;&#59; en &#233;stos la probabilidad de curaci&#243;n es superior al 90 &#37; <span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha puesto de manifiesto la importancia pron&#243;stica de ciertos factores del hu&#233;sped que condicionan la farmacocin&#233;tica y al farmacogen&#233;tica de los agentes quimioter&#225;picos empleados&#46; En este sentido se conoce la influencia de los polimorfismos en genes que codifican enzimas que act&#250;an en el metabolismo de los f&#225;rmacos y afectan a las disponibilidades y efectos farmacol&#243;gicos de mercaptopurina y metotrexato <span class="elsevierStyleSup">1&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis univariante de factores pron&#243;sticos del trabajo de P&#233;rez Mart&#237;nez et al <span class="elsevierStyleSup">6</span> s&#243;lo alcanza significaci&#243;n estad&#237;stica el n&#250;mero elevado de leucocitos reproduciendo as&#237; resultados publicados hace casi 40 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> y confirmando la persistencia del valor pron&#243;stico de este factor pese a los enormes avances registrados en el tratamiento&#46; Otros factores reconocidos como indicativos de mayor riesgo como el fenotipo T&#44; las translocaciones t&#40;9&#59;22&#41; y t&#40;4&#59;11&#41; y la respuesta temprana al tratamiento alcanzan significaci&#243;n en el an&#225;lisis univariante pero no en el multivariante&#46; Una explicaci&#243;n podr&#237;a hallarse en el escaso n&#250;mero de pacientes en el caso de las translocaciones y de los pacientes con respuesta inicial pobre&#46; En todas las grandes series&#44; estos factores aparecen con valor pron&#243;stico&#46; En relaci&#243;n a la edad creemos que la clasificaci&#243;n en grupos de edad empleada&#44; que difiere de la com&#250;nmente establecida&#44; puede haber influido en la falta de significaci&#243;n pron&#243;stica&#46; La respuesta al tratamiento como factor pron&#243;stico&#44; medida por los niveles de ERM&#44; no han sido analizados en este estudio&#46; Actualmente&#44; la respuesta al tratamiento inicial evaluada por la ERM a las 5 y 12 semanas del tratamiento ha demostrado ser el factor pron&#243;stico m&#225;s valioso en las LLA en ni&#241;os tratados con reg&#237;menes BFM <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Dados los buenos resultados que se alcanzan en las LLA&#44; la detecci&#243;n de factores de riesgo con valor pron&#243;stico y terap&#233;utico en el contexto actual&#44; s&#243;lo puede hacerse en grandes series que incluyan un n&#250;mero suficiente de pacientes con alteraciones gen&#233;ticas conocidas y verificando la respuesta temprana al tratamiento con t&#233;cnicas de estudio de ERM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las claves principales de la mejor&#237;a progresiva en el pron&#243;stico de las LLA han sido la intensificaci&#243;n y mejor uso de los agentes quimioter&#225;picos&#44; la identificaci&#243;n de factores de riesgo de recidivas&#44; la administraci&#243;n de tratamientos diferenciados en funci&#243;n de los grupos de riesgo y el empleo de tratamientos m&#225;s espec&#237;ficos en ciertos subtipos como en las LLA de fenotipo B maduro como ya ha sido mencionado y en la actualidad en los lactantes y en el subtipo de LLA&#44; BCR&#47;ABL positivo&#46; En los menores de un a&#241;o de edad el empleo de arabin&#243;sido de citosina y de metotrexato en dosis altas en los tratamientos de consolidaci&#243;n y el uso de reinducciones ha demostrado ser eficaz excepto en los menores de 6 meses de edad&#44; con t&#40;4&#59;11&#41; o fenotipo pro-B y respuesta pobre a la prednisona tras 6 d&#237;as de tratamiento <span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En estos &#250;ltimos&#44; el trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos podr&#237;a ser el tratamiento de elecci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En las LLA Ph9 positivas&#44; el desarrollo del imatinib mesilato&#44; un inhibidor de la tirosincinasa&#44; en combinaci&#243;n con la quimioterapia puede suponer un avance importante si se confirman los buenos resultados publicados en adultos <span class="elsevierStyleSup">1&#44;24</span>&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; J&#46;J&#46; Ortega Aramburu&#46;<br></br> Servicio de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;tricas&#46; Hospital Universitario Vall d&#39;Hebron&#46;<br></br> P&#46;&#186; Vall d&#39;Hebron&#44; 110&#46; 08035 Barcelona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jjortega&#64;vhebron&#46;net" class="elsevierStyleCrossRefs"> jjortega&#64;vhebron&#46;net</a><br></br><br></br> Recibido en julio de 2006&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en julio de 2006&#46;</p>"
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En torno a los factores pronósticos en la leucemia linfoblástica aguda del niño
On prognostic indicators in acute lymphoblastic leukemia in children
JJ. Ortega Aramburua
a Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona. España.
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La supervivencia libre de episodios fue de 79&#44;4 &#37; &#40;cifra comparable a las publicadas por los grupos cooperativos y centros m&#225;s prestigiosos&#41; y en el an&#225;lisis multivariable de factores pron&#243;sticos la &#250;nica variable hallada con valor estad&#237;stico fue el n&#250;mero de leucocitos superior a 80 x 10 <span class="elsevierStyleSup"> 9</span>&#47;l &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evidencia de la heterogeneidad de las LLA en relaci&#243;n a sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; inmunol&#243;gicas y de respuesta a un mismo tratamiento se puso ya de manifiesto hace cerca de 40 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span> al observarse una mejor respuesta en los ni&#241;os respecto a los adultos y en los que inicialmente presentaban un n&#250;mero de leucocitos menos elevado&#46; Mediados los a&#241;os 1970&#44; gracias a los avances en el tratamiento&#44; que dieron lugar a que se alcanzasen supervivencias superiores a 5 a&#241;os en el 50 &#37; de los pacientes&#44; y a los estudios cooperativos en pacientes que recibieron el mismo tratamiento&#44; pudieron realizarse estudios estad&#237;sticos que permitieron conocer la influencia pron&#243;stica de una serie de factores presentes al inicio de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46; Entre ellos destacaban la edad y el n&#250;mero de leucocitos como los principales factores pron&#243;sticos&#46; Casi simult&#225;neamente se puso de manifiesto la influencia del subtipo inmunol&#243;gico&#44; siendo peores los resultados obtenidos en las LLA de blastos con marcadores de c&#233;lulas T respecto a las LLA del subtipo llamado entonces &#34;com&#250;n&#34; <span class="elsevierStyleSup"> 11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los an&#225;lisis estad&#237;sticos&#44; aplicados al estudio de grandes series de pacientes a principios de la d&#233;cada de 1980 sirvieron de base para identificar factores de riesgo y establecer grupos de pacientes con distinto riesgo de recidivar con el objeto de aplicar posteriormente tratamientos diferenciados&#44; de mayor intensidad y m&#225;s experimentales en los grupos de alto riesgo&#46; En este sentido&#44; merecen destacarse los estudios realizados por el Children&#39;s Cancer Study Group entre 1972 y 1983&#44; en m&#225;s de 5&#46;000 pacientes y del Pediatric Oncology Group en Norteam&#233;rica y de los grupos cooperativos europeos BFM &#40;Berl&#237;n-Frankfurt-M&#252;nster&#41; y UKALL en Europa <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;4&#44;12-14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; en estos estudios aparecieron como factores cl&#237;nicos pron&#243;sticos desfavorables los siguientes&#58; edad inferior a un a&#241;o o superior a 10&#44; sexo masculino&#44; alto n&#250;mero de leucocitos como variable continua con el convenio de considerar las cifras superiores a 50&#46;000 como factor indicativo de alto riesgo&#44; la presencia de grandes visceromegalias&#44; adenomegalias y masa t&#237;mica y otras infiltraciones tumorales as&#237; como la infiltraci&#243;n del sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#46; A ellos se a&#241;ad&#237;an factores biol&#243;gicos como los fenotipos T&#44; B maduro y nulo &#40;pro-B&#41; y la existencia de ciertas anomal&#237;as cromos&#243;micas tanto cuantitativas &#40;hipodiploid&#237;a&#41; como estructurales &#91;t&#40;9&#59;22&#41; y t&#40;4&#59;11&#41;&#93;&#46; As&#237; mismo&#44; la respuesta temprana al tratamiento se revel&#243; como un importante factor pron&#243;stico&#44; comprob&#225;ndose una correlaci&#243;n entre la persistencia de blastos en sangre perif&#233;rica tras 7 d&#237;as de tratamiento con prednisona y una dosis intratecal de metotrexato &#40;criterio BFM&#41; o en m&#233;dula &#243;sea a los 14 d&#237;as y la aparici&#243;n de recidivas <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La valoraci&#243;n de la presencia o ausencia de los mencionados factores pron&#243;sticos permiti&#243; establecer tratamientos de diversos grados de intensidad para los grupos de riesgo menor&#44; intermedio o alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento utilizado ha demostrado ser a lo largo de los a&#241;os el factor pron&#243;stico de mayor influencia en el curso de la enfermedad y el responsable de que algunos de los factores de riesgo mencionados perdieran su influencia al aumentar la intensidad de la quimioterapia&#46; Entre &#233;stos figuran la presencia de organomegalias abdominales&#44; adenomegalias&#44; masa mediast&#237;nica&#44; infiltraci&#243;n del SNC as&#237; como el fenotipo T&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aplicaci&#243;n de quimioterapias de intensificaci&#243;n postinducci&#243;n y de reinducci&#243;n tard&#237;a ha beneficiado especialmente a los grupos de riesgo intermedio y alto <span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; As&#237; mismo&#44; la aplicaci&#243;n de tratamientos espec&#237;ficos para ciertos subtipos de LLA han significado una importante mejora en los resultados&#46; El ejemplo m&#225;s claro es el de las LLA de fenotipo B maduro&#46; Este subtipo&#44; poco frecuente &#40;2-3 &#37;&#41; va ligado a unas alteraciones citogen&#233;ticas caracter&#237;sticas&#58; t&#40;8&#59;14&#41;&#44; t&#40;2&#59;8&#41; o t&#40;8&#59;22&#41; y a un tipo morfol&#243;gico L3&#46; Con los esquemas de tratamiento empleados en el resto de LLA&#44; incluyendo los de alto riesgo&#44; los resultados eran muy pobres y&#44; por tanto&#44; se consideraban como un subtipo de pron&#243;stico altamente desfavorable&#46; Desde que se emplearon tratamientos similares a los del linfoma de Burkitt el pron&#243;stico ha pasado a ser similar al del resto de LLA con una supervivencia superior al 70 &#37; <span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los factores que&#44; pese a los avances mantienen su valor pron&#243;stico en la actualidad son los siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Edad&#46;</span> La edad entre 1 y 9 a&#241;os confiere el mejor pron&#243;stico seguida por la de 10 a 15 a&#241;os&#58; la edad inferior a un a&#241;o confiere un pron&#243;stico m&#225;s desfavorable&#46; La influencia de la edad es independiente de los otros factores de riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero inicial de leucocitos&#46;</span> Se considera&#44; por convenio&#44; como criterio de mayor riesgo los valores por encima de 50 x 10 <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l en unos estudios y de 100 x 10 <span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;l en otros&#44; si bien es una variable continua&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Caracter&#237;sticas citogen&#233;ticas&#46;</span> Son factores de alto riesgo la hipodiploid&#237;a &#40;&#60; 45 cromosomas&#41;&#44; la t&#40;4&#59;11&#41; con reordenamiento del gen <span class="elsevierStyleItalic">MLL</span>&#44; especialmente en menores de un a&#241;o&#44; la t&#40;9&#59;22&#41; con gen de fusi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BCR&#47;ABL</span>&#44; tambi&#233;n llamado cromosoma Ph9&#46; Por el contrario&#44; son indicativas de pron&#243;stico favorable las hiperdiploid&#237;as de 50 o m&#225;s cromosomas&#44; en particular si incluyen trisom&#237;as 4&#44; 10 y 7&#44; y la t&#40;12&#59;21&#41; con gen de fusi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">TEL-AML1</span>&#46; Con los tratamiento adaptados al riesgo el pron&#243;stico de las LLA de fenotipo T se aproxima a los de las LLA de precursores B y lo mismo puede decirse en cuanto al sexo masculino respecto al femenino&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La calidad y rapidez de la respuesta al tratamiento inicial</span> es un importante factor pron&#243;stico que puede evaluarse de varias formas&#58; una muy utilizada es la persistencia en n&#250;mero igual o superior a 1&#46;000&#47;&#956;l de blastos circulantes despu&#233;s de 7 d&#237;as de tratamiento con prednisona y la administraci&#243;n de una inyecci&#243;n de metotrexato intratecal&#59; los pacientes con mala respuesta tienen una probabilidad de supervivencia inferior al 40 &#37; <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Otro criterio es el de la persistencia de blastos en m&#233;dula &#243;sea el d&#237;a 15 de tratamiento&#59; una persistencia de 10 &#37; o m&#225;s blastos es indicativa de alto riesgo <span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Finalmente&#44; la persistencia de 5 &#37; o m&#225;s blastos en m&#233;dula &#243;sea tras 5 semanas de tratamiento es indicativo de un pron&#243;stico muy pobre <span class="elsevierStyleSup"> 18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La introducci&#243;n de la evaluaci&#243;n de la enfermedad residual m&#237;nima &#40;ERM&#41; por citometr&#237;a de flujo multiparam&#233;trica o por el an&#225;lisis de los receptores clonales para inmunoglobulinas y para c&#233;lulas T han permitido detectar con una alta sensibilidad &#40;10<span class="elsevierStyleSup">&#173;4</span> 10<span class="elsevierStyleSup">&#173;5</span>&#41; el grado de la persistencia de c&#233;lulas bl&#225;sticas en m&#233;dulas &#243;seas aparentemente en remisi&#243;n hematol&#243;gica alterando el concepto cl&#225;sico de remisi&#243;n completa y sustituy&#233;ndola por el de remisi&#243;n molecular <span class="elsevierStyleSup">20</span> a la evaluaci&#243;n de la respuesta temprana y la correlaci&#243;n observada con la evoluci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes permite precisar mejor el grupo de pacientes de alto riesgo y una nueva clasificaci&#243;n en grupos de riesgo <span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; Seg&#250;n los criterios actuales&#44; el grupo de m&#225;s alto riesgo &#40;entre 10 y 15 &#37; del total&#41; estar&#237;a formado por los pacientes con t&#40;9&#59;22&#41; t&#40;4&#59;11&#41; y por aquellos que despu&#233;s del tratamiento de inducci&#243;n &#40;quinta semana&#41; tienen una ERM igual o superior a uno por cien o igual o superior a uno por mil al final de la consolidaci&#243;n &#40;semanas 12-14&#41;&#46; Estos pacientes ser&#237;an candidatos a trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos o a quimioterapias nuevas&#46; Por el contrario&#44; el grupo de bajo riesgo en la nueva clasificaci&#243;n est&#225; formado por aquellos pacientes en los que al finalizar la fase de inducci&#243;n y la de consolidaci&#243;n&#44; la ERM fuese indetectable &#40;o  &#60; 1 por 10&#46;000&#41;&#59; en &#233;stos la probabilidad de curaci&#243;n es superior al 90 &#37; <span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha puesto de manifiesto la importancia pron&#243;stica de ciertos factores del hu&#233;sped que condicionan la farmacocin&#233;tica y al farmacogen&#233;tica de los agentes quimioter&#225;picos empleados&#46; En este sentido se conoce la influencia de los polimorfismos en genes que codifican enzimas que act&#250;an en el metabolismo de los f&#225;rmacos y afectan a las disponibilidades y efectos farmacol&#243;gicos de mercaptopurina y metotrexato <span class="elsevierStyleSup">1&#44;21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis univariante de factores pron&#243;sticos del trabajo de P&#233;rez Mart&#237;nez et al <span class="elsevierStyleSup">6</span> s&#243;lo alcanza significaci&#243;n estad&#237;stica el n&#250;mero elevado de leucocitos reproduciendo as&#237; resultados publicados hace casi 40 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> y confirmando la persistencia del valor pron&#243;stico de este factor pese a los enormes avances registrados en el tratamiento&#46; Otros factores reconocidos como indicativos de mayor riesgo como el fenotipo T&#44; las translocaciones t&#40;9&#59;22&#41; y t&#40;4&#59;11&#41; y la respuesta temprana al tratamiento alcanzan significaci&#243;n en el an&#225;lisis univariante pero no en el multivariante&#46; Una explicaci&#243;n podr&#237;a hallarse en el escaso n&#250;mero de pacientes en el caso de las translocaciones y de los pacientes con respuesta inicial pobre&#46; En todas las grandes series&#44; estos factores aparecen con valor pron&#243;stico&#46; En relaci&#243;n a la edad creemos que la clasificaci&#243;n en grupos de edad empleada&#44; que difiere de la com&#250;nmente establecida&#44; puede haber influido en la falta de significaci&#243;n pron&#243;stica&#46; La respuesta al tratamiento como factor pron&#243;stico&#44; medida por los niveles de ERM&#44; no han sido analizados en este estudio&#46; Actualmente&#44; la respuesta al tratamiento inicial evaluada por la ERM a las 5 y 12 semanas del tratamiento ha demostrado ser el factor pron&#243;stico m&#225;s valioso en las LLA en ni&#241;os tratados con reg&#237;menes BFM <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Dados los buenos resultados que se alcanzan en las LLA&#44; la detecci&#243;n de factores de riesgo con valor pron&#243;stico y terap&#233;utico en el contexto actual&#44; s&#243;lo puede hacerse en grandes series que incluyan un n&#250;mero suficiente de pacientes con alteraciones gen&#233;ticas conocidas y verificando la respuesta temprana al tratamiento con t&#233;cnicas de estudio de ERM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las claves principales de la mejor&#237;a progresiva en el pron&#243;stico de las LLA han sido la intensificaci&#243;n y mejor uso de los agentes quimioter&#225;picos&#44; la identificaci&#243;n de factores de riesgo de recidivas&#44; la administraci&#243;n de tratamientos diferenciados en funci&#243;n de los grupos de riesgo y el empleo de tratamientos m&#225;s espec&#237;ficos en ciertos subtipos como en las LLA de fenotipo B maduro como ya ha sido mencionado y en la actualidad en los lactantes y en el subtipo de LLA&#44; BCR&#47;ABL positivo&#46; En los menores de un a&#241;o de edad el empleo de arabin&#243;sido de citosina y de metotrexato en dosis altas en los tratamientos de consolidaci&#243;n y el uso de reinducciones ha demostrado ser eficaz excepto en los menores de 6 meses de edad&#44; con t&#40;4&#59;11&#41; o fenotipo pro-B y respuesta pobre a la prednisona tras 6 d&#237;as de tratamiento <span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En estos &#250;ltimos&#44; el trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos podr&#237;a ser el tratamiento de elecci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; En las LLA Ph9 positivas&#44; el desarrollo del imatinib mesilato&#44; un inhibidor de la tirosincinasa&#44; en combinaci&#243;n con la quimioterapia puede suponer un avance importante si se confirman los buenos resultados publicados en adultos <span class="elsevierStyleSup">1&#44;24</span>&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; J&#46;J&#46; Ortega Aramburu&#46;<br></br> Servicio de Hematolog&#237;a y Oncolog&#237;a Pedi&#225;tricas&#46; Hospital Universitario Vall d&#39;Hebron&#46;<br></br> P&#46;&#186; Vall d&#39;Hebron&#44; 110&#46; 08035 Barcelona&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;jjortega&#64;vhebron&#46;net" class="elsevierStyleCrossRefs"> jjortega&#64;vhebron&#46;net</a><br></br><br></br> Recibido en julio de 2006&#46;<br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n en julio de 2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16954033
Idioma original: Español
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