La infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina asociado a la comunidad (SARM-AC) es un problema creciente en nuestro país. La daptomicina es un antibiótico bactericida con actividad frente al SARM-AC. Presentamos a 3 pacientes pediátricos con SARM-AC diseminado que recibieron daptomicina a dosis altas, con buena respuesta microbiológica y clínica.
Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) infections are an increasing problem in our country. Daptomycin is a bactericidal antibiotic with activity against CA-MRSA. Experience using high-dose daptomycin is reviewed in three paediatric patients with severe-disseminated CA-MRSA infection with a favourable microbiological and clinical response.
Staphylococcus aureus (S. aureus) es una bacteria grampositiva responsable fundamentalmente de infecciones de piel y partes blandas, pudiendo desencadenar cuadros invasivos de extrema gravedad. La infección por S. aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad (SARM-AC) es un problema de enorme trascendencia en los EE. UU. En este país se reconoce que en el momento actual el SARM-AC es responsable de un 50-60% de todos los casos de infección estafilocócica adquiridos en la comunidad1,2. En pediatría, el número de pacientes con infección grave por SARM-AC ha aumentado de forma paralela3. Presentamos 3 casos de pacientes con infección diseminada por SARM-AC atendidos en Nationwide Children's Hospital en Columbus, Ohio (EE. UU.) que recibieron daptomicina por vía intravenosa a dosis altas, con buena respuesta clínica y microbiológica.
Casos clínicosCaso 1Niña de 6 años sana, sin traumatismos ni erosiones cutáneas, que presenta fiebre (39°C) de 36 h de evolución, dolor intenso en las extremidades inferiores, signos inflamatorios en el pie derecho y exantema petequial con perfusión periférica > 3 s, que evoluciona hacia un cuadro de shock séptico. Se inicia tratamiento empírico con ceftriaxona, clindamicina, oxacilina y vancomicina (15mg/kg/6h). A las 48 h de hospitalización presenta celulitis, fascitis en la cadera y osteomielitis femoral derecha, precisando desbridamiento quirúrgico. Asimismo presenta insuficiencia renal aguda (IRA), neumonía y derrame pleural paraneumónico con tromboembolismo pulmonar (TEP) requiriendo anticoagulación, sin evidencia de endocarditis. En el hemocultivo al ingreso se aísla SARM-AC sensible a clindamicina (CMI ≤ 0,25μg/ml) y vancomicina (CMI 1μg/ml), según puntos de corte del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Se continúa tratamiento con vancomicina y clindamicina. Sin embargo, se mantiene febril y con hemocultivos persistentemente positivos, por lo que a los 5 días de ingreso se inicia daptomicina (8mg/kg/24h), manteniendo tratamiento con vancomicina con buenos niveles terapéuticos. Los valores de CK permanecieron normales. A las 72 h del inicio de daptomicina, presenta hemocultivos estériles, con mejoría clínica progresiva (tabla 1).
Características clínicas y analíticas de los casos de infección grave diseminada por S. aureus que recibieron tratamiento con daptomicina a dosis altas
| Caso 1 | Caso 2 | Caso 3 | |
| Datos demográficos | |||
| Edad (años) | 6 | 8 | 12 |
| Sexo | F | M | M |
| Antecedentes personales | |||
| Historia de infeccionescutáneas en la familia | No | No | Sí |
| Traumatismo/erosiones previas | No | Sí | Sí |
| Parámetros de laboratorio | |||
| Leucocitos (diferencial/μl) | 4.700 (N 59%, C 45%) | 23.900 (N 74%, C 15%) | 2.900 (N 45%, C 18%) |
| Plaquetas (μl) | 112.000 | 172.000 | 28.000 |
| PCR (mg/dl) | 26,1 | 32,7 | 27,6 |
| VSG (mm/h) | 57 | 66 | 9 |
| CK (37-430 U/l) | 136 (20-393) | 56 (23-79) | 42 (20-324) |
| Niveles vancomicina | |||
| Durante el tratamiento | 14,2 [12,7-23,5] | 13,10 [12,8-15,6] | 16,05 [12,3-18,6] |
| Mediana hasta hemocultivo estéril | 16 | 14,3 | 15,6 |
| Evolución | |||
| Diseminación/complicaciones | Osteomielitis femoral | Osteomielitis cadera | Osteomielitis diseminada |
| IRA leve | IRA grave | ||
| Trombosis femoral y TEP | Trombosis femoral y TEP | Trombosis femoral/poplítea y TEP | |
| Neumonía/derrame pleural | Derrame pleural | Pericarditis purulenta/taponamiento pericárdico | |
| Procedimientos | Desbridamiento quirúrgico (×1) | Desbridamiento quirúrgico (×2) | Desbridamiento quirúrgico (×4) |
| Tto. anticoagulante | Tto. anticoagulante | Tto. Anticoagulante | |
| Intubación | Intubación | Intubación | |
| Pericardiocentesis urgente | |||
| Hemofiltración | |||
| Días de hospitalización al inicio daptomicina | 5 | 2 | 2 |
| Días en negativizar hemocultivo tras daptomicina | 3 | 4 | 8 |
| Días bacteriemia | 8 | 6 | 10 |
C: cayados o formas inmaduras; CK: creatínfosfocinasa; IRA: insuficiencia renal aguda; PCR: proteína C reactiva; TEP: tromboembolismo pulmonar; VSG: velocidad de sedimentación.
En todos los casos se usó daptomicina 8 mg/kg/día.
Los valores numéricos representan medianas con rango o 25-75% cuartiles.
Niño de 8 años sano que refiere traumatismo 4 días antes de su presentación. Aqueja dolor intenso en la pierna derecha, con dificultad para la movilización y posición espontánea en rotación externa. No presenta signos externos de inflamación ni heridas superficiales. Asocia fiebre (38,5°C) de 72 h de evolución. En RM se evidencian absceso en tejidos blandos, miositis, osteomielitis de la cabeza femoral y artritis séptica de rodilla derecha. En hemocultivo al ingreso se aísla SARM-AC, sensible a clindamicina (CMI ≤ 0,25μg/ml) y vancomicina (CMI 1μg/ml), por lo que al tratamiento con clindamicina se añade vancomicina (15mg/kg/6h). En las horas siguientes presenta taquicardia y taquipnea, con derrame pleural derecho, precisando asistencia respiratoria tras diagnosticarse TEP. Se descarta endocarditis. Tras 48 h de ingreso, con hemocultivos persistentemente positivos, se inicia daptomicina (8mg/kg/24h). Presenta buenos niveles terapéuticos de vancomicina. Al cuarto día del inicio de la daptomicina presenta hemocultivos estériles, con mejoría progresiva del cuadro clínico. Los niveles de CK permanecieron normales durante la administración de daptomicina.
Caso 3Niño de 12 años sano que presenta fiebre (39,5°C) de 5 días de evolución, con dolor intenso en la rodilla izquierda y signos externos inflamatorios. Refiere traumatismo y abrasión en la rodilla 24 h antes del inicio de la fiebre. Al ingreso presenta disnea, perfusión periférica > 3 s, somnolencia e hipotensión, compatibles con un cuadro de shock séptico. Se realiza aspirado de líquido articular de la rodilla y se inicia tratamiento con ceftriaxona, clindamicina, oxacilina y vancomicina (15mg/kg/6h). A las 24 h del ingreso se aísla en hemocultivo SARM-AC (PBP2a positivo), por lo que se suspenden la oxacilina y la ceftriaxona, y se mantiene tratamiento con clindamicina (CMI ≤ 0,25μg/ml) y vancomicina (CMI 1μg/ml), con buenos niveles terapéuticos. Se aísla asimismo SARM-AC en líquido sinovial, orina y aspirado traqueal. A las 48 horas del ingreso, por deterioro clínico progresivo y desarrollo de pericarditis purulenta con taponamiento cardiaco y manteniendo hemocultivos positivos se añade daptomicina (8mg/kg/24h) ajustada a IRA, además de anticoagulación por presencia de TEP. Se detectan asimismo focos de osteomielitis en la rodilla, la cadera, la tibia y el húmero, precisando desbridamiento quirúrgico. Tras 8 días del inicio de la daptomicina, se obtienen hemocultivos estériles, con progresiva mejoría clínica del paciente (tabla 1).
DiscusiónPresentamos 3 casos de infección diseminada por SARM-AC en pacientes atendidos en un centro americano, donde se requirió el empleo de dosis altas de daptomicina (8mg/kg/24h) por bacteriemia prolongada a pesar del tratamiento convencional con vancomicina.
En EE. UU., el número de pacientes con infección invasiva por SARM-AC ha aumentado de forma paralela a la prevalencia global de la infección por SARM-AC3. Este hecho parece encontrarse en relación directa con el predominio de la cepa USA300, que se ha definido como portadora de factores de virulencia. En Europa y en otras partes del mundo, aunque probablemente infravalorados, se está comunicando un aumento en el número de casos pediátricos con infecciones causadas por SARM-AC4-8. En España la prevalencia del SARM-AC oscila entre el 9 y el 13%9,10. Pese a que la mayoría de los casos publicados se refieren a infecciones de piel y partes blandas, la incidencia de infecciones complicadas por S. aureus parece creciente. En Europa, además de la cepa USA300, conviven otras cepas de SARM-AC con características genéticas distintas, lo que podría explicar en parte su menor prevalencia y agresividad respecto de lo reportado en EE. UU.11.
La vancomicina ha supuesto durante este tiempo la primera línea terapéutica para el tratamiento de infecciones graves causadas por SARM. No obstante, se trata de un antibiótico bacteriostático, con limitada penetración en tejidos periféricos, cuyos niveles necesitan además una monitorización estrecha en el paciente crítico. En los 3 casos presentados, la sensibilidad in vitro (CMI 1μg/ml) y los niveles terapéuticos óptimos en sangre de vancomicina (14-20μg/ml) no se correlacionaron con la mejoría clínica ni con la negativización de los hemocultivos, a pesar de que en cepas con CMI ≤1μg/ml esos niveles se han correlacionado con cifras óptimas de ABC24h/CMI12. En estos momentos, existe controversia en cuanto a la relevancia de la CMI para vancomicina como predictor clínico independiente del pronóstico en estos pacientes. Mientras algunos autores señalan que valores de CMI >2μg/ml podrían requerir tratamientos alternativos a la vancomicina, otros sugieren que la CMI exclusivamente no debe guiar la decisión terapéutica13. En los 3 pacientes presentados, la decisión de añadir daptomicina se realizó ante la persistencia de hemocultivos positivos. En el centro donde se realizó el estudio, las tasas de SARM-AC resistente a clindamicina son del 11%, por lo que en el paciente crítico, y hasta alcanzar niveles terapéuticos adecuados de vancomicina, se recomienda iniciar tratamientos combinados con otros agentes con actividad frente al SARM-AC.
La utilización de la daptomicina en el contexto de infecciones graves por SARM-AC supone una alternativa poco conocida en el paciente pediátrico en España. La dosis de daptomicina recomendada en adultos es de 6mg/kg; sin embargo, dosis altas de 8-12mg/kg han demostrado ser seguras en la edad pediátrica14 y aunque su empleo está contemplado en las guías de práctica clínica pediátricas, los niveles de evidencia son C-III12. Su actividad bactericida es dependiente de la concentración y, en general, solo es necesaria la administración por vía intravenosa una vez al día3.
La persistencia de la bacteriemia ha sido definida como un factor de riesgo independiente de mortalidad en la infección por SARM-AC15. No debe olvidarse que el abordaje quirúrgico de los focos de infección debe realizarse lo antes posible12. La daptomicina podría ayudar en casos de evolución no favorable. No existen estudios que indiquen claramente en qué momento de la evolución se deben plantear terapias alternativas, aunque las guías de práctica clínica sí contemplan esta posibilidad en casos de progresión clínica adversa, niveles terapéuticos subóptimos mantenidos o focos de infección no abordables quirúrgicamente12. En un estudio reciente, la daptomicina se utilizó con éxito en pacientes de manejo complicado con bacteriemia persistente por SARM-AC a pesar del tratamiento con vancomicina16. Hay que señalar que la daptomicina no debe emplearse como agente único en el tratamiento de la neumonía alveolar, ya que se inactiva con el surfactante. Además, su penetración en el SNC es subóptima. Sí es efectiva en los casos de TEP. La monitorización semanal de los niveles de CK es necesaria, pues se han descrito casos de miopatía en adultos con otras comorbilidades16. Ninguno de los 3 pacientes descritos presentó efectos secundarios a la daptomicina.
Por el momento, pese a que los casos descritos sobre la utilidad de la daptomicina son cada día más numerosos, no existen estudios definitivos sobre su seguridad, características farmacocinéticas, farmacodinámicas y la eficacia en la edad pediátrica. Por tanto, serían necesarios ensayos aleatorizados para una evidencia más clara sobre su utilización. En nuestro caso, la administración de dosis altas a 8mg/kg/24h resultó segura y eficaz en los 3 casos descritos.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
