La adiponectina es un péptido de 30 kDa con un dominio similar al colágeno que permite la formación de estructuras secundarias y terciarias. Está producida exclusivamente por los adipocitos maduros, con mayor síntesis por parte de aquellos localizados en el TAB subcutáneo respecto a los del TAB visceral. En el torrente circulatorio, los monómeros de adiponectina se unen formando homotrímeros que, a su vez, pueden conformar estructuras más complejas, como hexámeros de, aproximadamente, 180 kDa (bajo peso molecular [LMW]) y polímeros (16-18 monómeros) de 400-600 kDa (alto peso molecular [HMW]). La forma HMW de la adiponectina es la más abundante en suero y se ha postulado como la determinante de las acciones metabólicas fundamentales de la adiponectina. Por ejemplo, el grado de sensibilidad a la acción periférica de la insulina parece correlacionar mejor con el cociente entre adiponectina HMW/total (SA) que con los niveles totales (T) de adiponectina circulante6,31,67–70.

Posee 2 receptores específicos, adipoR1 y R2, distribuidos de forma ubicua por el organismo, pero expresados de forma mayoritaria en el músculo y en el hígado, respectivamente. La activación del adipoR1 muscular determina la estimulación de la AMP-K (como también provoca la leptina por medio de su receptor), lo que induce la proliferación del PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor alpha) y, como consecuencia, la expresión de enzimas implicadas en el catabolismo de los ácidos grasos y en la captación de glucosa. Además, estimula la expresión y transporte hacia la membrana celular del miocito, del transportador de glucosa número 4 (Glut-4, al tiempo que modula directamente la señalización del receptor de insulina. Por su parte, la estimulación del receptor adipoR2 hepático y la subsiguiente activación de la AMP-K inhiben la gluconeogénesis, mediante la modulación de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa y de la fosfo-enol-piruvato descarboxilasa9. El TAB también recibe la acción de la adiponectina, favoreciendo en él la diferenciación adipocitaria, la captación de glucosa, la oxidación de ácidos grasos y la actividad lipoproteín-lipasa71,72. En conjunto, los efectos de la adiponectina sobre el músculo, el hígado y el TAB resultan en un incremento de la sensibilidad a la captación periférica de glucosa inducida por insulina y en la promoción de la oxidación de ácidos grasos y de un perfil de apoproteínas beneficioso6,31,67,70,73,74 (fig. 3 A y B).

Figura 3.

Representación esquemática de las principales acciones metabólicas de la adiponectina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono en el hígado y el músculo (A) y sobre el metabolismo lipídico en el hígado y los adipocitos (B). La estimulación del receptor adipoR1 muscular determina la activación de la quinasa dependiente de AMP (AMP-K) e induce la expresión de PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor alpha) y, como consecuencia, la expresión de enzimas implicadas en la captación de glucosa y en el catabolismo de los ácidos grasos. Además, la adiponectina estimula la expresión y externalización del transportador de glucosa número 4 (Glut-4) en el miocito, al tiempo que modula directamente la actividad del receptor de insulina. La activación del receptor adipoR2 y de la AMP-K hepáticos inhibe la gluconeogénesis mediante la modulación de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa (Gluc6P-asa) y de la fosfo-enol-piruvato-descarboxilasa (PEPCK), estimulando la actividad de la lipoproteín-lipasa y modulando la expresión génica de las apoproteínas. Finalmente, la adiponectina favorece la captación de glucosa estimulada por insulina, la oxidación de ácidos grasos y la actividad de la lipoproteín-lipasa en los adipocitos del tejido adiposo blanco.

(0.54MB).

Existe evidencia de la implicación de la adiponectina en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono, que incluye la disminución de los niveles séricos de esta adipoquina en pacientes afectados de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), de forma independiente de su grado de adiposidad. La deficiencia genética de adiponectina se asocia al desarrollo de RI, mientras que su administración a modelos experimentales aumenta la sensibilidad a la acción de la insulina. Esta parece, además, regular negativamente la expresión de adiponectina. Sin embargo, aunque la influencia de la adiponectina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono parece evidente, los datos disponibles actualmente no permiten establecer una relación inequívoca entre los niveles de adiponectina y el grado de sensibilidad a la insulina. De hecho, algunos autores señalan que esta adipoquina podría ser únicamente un marcador, más que un componente activamente implicado en la modulación de la sensibilidad a la insulina.

Al contrario que lo descrito anteriormente para la leptina, los niveles séricos de insulina se correlacionan de forma inversa con el contenido corporal de TAB, observándose niveles disminuidos de adiponectina en adultos obesos75. Sin embargo, existe controversia respecto a la influencia que, sobre la adiponectina, ejerce la distribución del TAB corporal entre sus depósitos, subcutáneo y visceral68. De forma interesante, la correlación inversa existente entre el contenido graso corporal y los niveles circulantes de adiponectina no está presente a lo largo de toda la vida extrauterina, al tiempo que se ve influida, también, por los cambios estructurales y funcionales ejercidos sobre el TA por determinados tratamientos farmacológicos (como las tiazolidinedionas)72.

En los RN, al igual que ocurre con la leptina, existe una correlación positiva entre los niveles de adiponectina, la edad gestacional y el peso en el momento del nacimiento41,76, opuesta a lo observado en adultos, con niveles más altos en los RN de sexo femenino41,77. En el momento del nacimiento, los niveles de adiponectina sérica duplican o incluso triplican los del adulto, con un posterior descenso y desaparición de su correlación positiva con el peso corporal hacia los 2 años de vida extrauterina, coincidiendo con uno de los periodos de rápida adipogénesis68. Su dimorfismo sexual desaparece durante el periodo prepuberal48,68, pero vuelve a aparecer, de forma más intensa, a partir de la media pubertad, con un descenso en los niveles exhibidos por los varones, probablemente como consecuencia del efecto inhibidor que, sobre la síntesis de adiponectina, ejercen los andrógenos y de la mayor acumulación de TA visceral en el sexo masculino48,68,70,74,78.

En adolescentes obesos ya se observa la correlación negativa entre contenido graso corporal, RI y niveles circulantes de adiponectina, descrita en los adultos68,79,80. Sin embargo, mientras la asociación negativa existente entre RI y adiponectina sí que se observa ya en niños prepuberales69, existen resultados contradictorios respecto a la correlación existente entre adiponectina e IMC en este periodo vital. Algunos estudios comunican la existencia de una correlación negativa80 o la ausencia de correlación28 entre ambos. Así como niveles de adiponectina total en niños obesos tanto reducidos68,81 como similares28 a lo de sus coetáneos delgados. Como comentamos con anterioridad, esto puede ser debido a la mayor capacidad del tejido para el reclutamiento de nuevos adipocitos desde los preadipocitos en estas edades tempranas de la vida, lo que podría permitir limitar la hipertrofia de los adipocitos preexistentes y, por lo tanto, el mantenimiento de una población adipocitaria de «tamaño adecuado», sin afectarse su capacidad para la secreción de adiponectina, al menos durante algún tiempo26,27. De cualquier modo, el estudio específico de los complejos de HMW-adiponectina ha mostrado que, incluso en estas edades, la síntesis, secreción y posterior procesamiento postraduccional de la adiponectina se ve afectado, asociando un incremento de RI28. De forma interesante y análoga a las observaciones en adultos, la reducción ponderal se asocia a un incremento de los niveles circulantes de adiponectina a cualquier edad, probablemente debido a una «optimización» del tamaño de toda la población adipocitaria del niño y, secundariamente, de su patrón secretor de adipoquinas28,68.

La adiponectina producida por los adipocitos localizados en el TA perivascular ejercen un efecto beneficioso inhibiendo el desarrollo de arteriosclerosis mediante diversos mecanismos como son: la modulación de la reactividad vascular dependiente del endotelio, inhibición de la expresión de moléculas de adhesión e inflamación, inhibición de la formación de células espumosas e inhibición de las metaloproteasas, responsables de la fractura de la placa de ateroma67.

Se ha indicado que la hipoadiponectinemia asociada a la obesidad podría estar implicada en la generación del estado de inflamación de baja intensidad que acompaña a la misma, sobre la base de su potencial efecto antiinflamatorio70 y su asociación a niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), IL-6 y TNF-α74. Contrariamente, la evidencia de un eventual papel protector de la adiponectina frente al desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica en niños es limitada68, si bien esto ha sido demostrado en el caso de los pacientes adultos70.

La visfatina o NAMPT es un péptido de 52 kDa cuyo nombre deriva de la asunción inicial de que su principal fuente de producción era el TAB de localización visceral. Se le ha postulado un eventual efecto hipoglucemiante, al tiempo que los estudios in vitro han mostrado que es capaz de inducir la fosforilación del receptor de insulina y de sus sustratos relacionados (IRS) 1 y 282. Esta caracterización inicial hizo prever un papel esencial de esta adipoquina en el vínculo entre la obesidad de predominio visceral y el desarrollo de RI y DM2, reforzado posteriormente tras la demostración de su implicación en la secreción de insulina83. Sin embargo, este péptido se encuentra en una concentración muy baja en el torrente circulatorio, y los estudios posteriores que han intentado caracterizar su relación con el metabolismo de los hidratos de carbono muestran resultados contradictorios84. Es más, estudios recientes demuestran que la fuente fundamental de la visfatina no es el TA visceral, sino los leucocitos, lo cual señala que sus acciones estarían mayoritariamente relacionadas con la inflamación y no con la regulación metabólica85. Las múltiples incertidumbres existentes respecto a la trascendencia fisiopatológica y a las acciones de esta adipoquina han generado un cierto grado de escepticismo respecto a su verdadera importancia funcional86.

En adultos, se ha descrito la existencia de una correlación positiva entre los niveles séricos de visfatina y el contenido graso corporal, así como un descenso de los mismos tras la reducción ponderal87. Sin embargo, la evidencia disponible respecto a una eventual mayor producción por parte del TA visceral es inconsistente83,88. Algunos autores señalan que esta adipoquina podría ser, únicamente, un marcador de la cantidad total de TAB corporal. Más aún, el efecto de la reducción ponderal sobre los niveles séricos de visfatina en adultos permanece en discusión debido a la existencia de resultados contradictorios, mostrando tanto su disminución89 como su aumento90 tras intervenciones de cirugía bariátrica.

Los niveles de visfatina durante el periodo fetal son elevados, probablemente debido a la transferencia materna y a la producción placentaria91, habiéndose comunicado una correlación positiva de los mismos con el peso corporal, pero tanto en RN pretérminos como a término91,92. Esto concuerda con la mayoría93,94, aunque no con todos95, los estudios en RN macrosómicos. Igualmente, el efecto de la restricción del crecimiento intrauterino sobre los niveles de visfatina es controvertido, y se han comunicado, en RN PEG, niveles de visfatina similares96 o superiores91 a los de los RN con PAEG. Una explicación plausible para estas discrepancias podría ser la existencia de dimorfismo sexual, con niveles superiores comunicados en las niñas97.

Los estudios de los niveles de visfatina en niños delgados son escasos85,98 y la mayor parte provienen del estudio de grupos de controles empleados en la comparación con niños95,99. Estos estudios muestran una correlación positiva entre visfatina e IMC, incluso en niños delgados98, sin demostración de dimorfismo sexual en la infancia o adolescencia, ni variaciones en sus niveles como consecuencia de la progresión de la misma en ninguno de los 2 sexos85. Además, no se ha observado correlación de los niveles de visfatina con el crecimiento, ni con sus marcadores (IGF-I), ni con los esteroides sexuales85,98,99.

Se ha descrito la existencia de mayores concentraciones séricas de visfatina en niños obesos que en controles, así como una correlación positiva de estos con el IMC y con los marcadores surrogados del contenido graso corporal (leptina y R-LEP), en varias series de niños y adolescentes85,100–102, así como específicamente en el periodo prepuberal103. En estas edades, la correlación de los niveles de visfatina con los indicadores de adiposidad abdominal (perímetro de la cintura) es incierta, lo cual parece indicar que dependen, fundamentalmente, de la cantidad total de grasa corporal y no de su distribución100,103. La reducción ponderal determina un descenso inicial de visfatina103,104, que permanece estable cuando esta se intensifica103.

Respecto al papel fisiopatológico de la visfatina en la obesidad infantil, se ha descrito que la relación existente entre sus niveles y la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono está influida parcial, pero no completamente, por el IMC. Así, el descenso de los niveles de visfatina como consecuencia de la reducción ponderal, paralelo a la disminución en el índice HOMA de resistencia a la insulina, no está mediado exclusivamente por la disminución del contenido graso corporal, sino también por la mejora en la sensibilidad a insulina. De hecho, la insulina parece disminuir, directamente, la síntesis y secreción de visfatina105. Aunque la mayor parte de los estudios muestran que la correlación existente entre visfatina e índice HOMA desaparece tras controlar el efecto del IMC102,103, la disminución de los niveles de visfatina a lo largo de un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) parece estar vehiculada por la insulina85,105, incrementándose este efecto por el efecto sensibilizante a la insulina de la reducción ponderal103. Este cuerpo de evidencia señala que, ya que los niños habitualmente no presentan alteraciones mayores del metabolismo de los hidratos de carbono, los niveles elevados de insulina en niños obesos podrían constituir un mecanismo de compensación dirigido a mantener la homeostasia metabólica a largo plazo, que se normalizaría tras la reducción ponderal. Por el contrario, el brusco incremento de la insulinemia que acontece en el TTOG determinaría una disminución de este perfil favorable a la sensibilidad a la insulina.

También se ha señalado la existencia de una relación entre la visfatina y el metabolismo lipídico, con el hallazgo de correlación entre los niveles de ácido ribonucleico mensajero de visfatina, tanto circulante como tisular, y los niveles de colesterol circulante en adultos delgados y obesos106. En los niños, la correlación entre visfatina y colesterol circulante desaparece tras controlar el efecto ejercido por el IMC99,103, por lo que se considera que puede ser un epifenómeno asociado a los cambios en este.

Finalmente, es conocido que la visfatina está producida, fundamentalmente, por los leucocitos circulantes85 y la fracción estromal del TAB bajo la influencia de estímulos proinflamatorios107,108. Además, sus niveles se correlacionan positivamente con otras citoquinas proinflamatorias como IL-6103,109, TNF-α98 o resistina103, independientemente del IMC. Esto enfatiza su contribución a la generación del estado inflamatorio de baja intensidad asociado a la obesidad.

La vaspina (visceral adipose-tissue derived serine protease inhibitor) es un péptido de 515 aminoácidos perteneciente a la familia de las serpinas (serine protease inhibitor)110. En adultos humanos, su expresión se ha comprobado tanto en el TAB subcutáneo, como en el visceral, postulándose una regulación de la misma ejercida por el contenido graso corporal y por el estatus de sensibilidad a insulina111,112. La administración de vaspina reduce la RI, mejorando la tolerancia a glucosa y la ingesta en ratones obesos113. Sin embargo, su mecanismo de acción y sus dianas moleculares permanecen sin caracterizar110,112, por lo que su papel como sensibilizante endógeno a la acción de la insulina es muy debatido.

Los niveles séricos de vaspina son superiores en las mujeres adultas respecto a los hombres112,114 y expresan una variación diurna relacionada con la ingesta115. Sin embargo, existen datos contradictorios referentes a la relación entre los niveles de vaspina, el IMC y las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono en el hombre116,117, así como respecto a la influencia de la reducción ponderal sobre sus niveles circulantes106,114.

La información disponible respecto a vaspina en niños es limitada. Los escasos estudios realizados en RN muestran que la vaspina es ya detectable en sangre de cordón y que no muestra relación con los niveles de insulina ni con el peso al nacimiento, sin existir diferencias entre RN PEG, con PAEG o macrosómicos94,118. El dimorfismo sexual observado en adultos se establece durante la pubertad en niños sanos, observándose niveles estables en los niños y progresivamente más altos en las niñas conforme progresa el desarrollo puberal, sin relación de los niveles de vaspina con el IMC119.

Dos estudios recientes comunican la existencia de niveles elevados de vaspina en niños y adolescentes obesos120 y un descenso de los mismos tras tratamiento121. Sin embargo, los resultados relativos a la relación entre vaspina y el índice HOMA o la insulinemia son conflictivos, comunicándose correlaciones tanto negativas119,121 como positivas120 con los mismos. En el periodo prepuberal, los niveles de vaspina no muestran diferencias entre sexos, ni entre niños con obesidad o normopeso, ni se modifican tras la reducción ponderal en los primeros103. Más aún, no se han podido establecer correlaciones significativas entre vaspina, IMC, HOMA o insulinemia en niños ni en adultos sanos117, aunque sí en pacientes con DM-2. Esto sugiere, al igual que hemos referido para la visfatina, que la ausencia de alteraciones mayores del metabolismo de los hidratos de carbono en las cohortes más jóvenes estudiadas puede ser la causa de esta ausencia de correlaciones.

La ingesta de glucosa determina una disminución de los niveles de vaspina en niños y adolescentes obesos e hiperinsulinémicos103,119, así como en modelos animales122, habiéndose observado un descenso en la vaspina sérica en adultos sanos tras la ingesta115. Llama la atención que esta disminución de vaspina inducida por glucosa no se observó en niños y adolescentes normoinsulinémicos119, ni en niños prepuberales tras la reducción ponderal103, si bien en estos últimos sí que existía correlación entre las áreas bajo la curva de vaspina e insulina en el TTOG realizado tras la reducción ponderal, pero no en el realizado antes de la misma103. Estas observaciones avalan la hipótesis de un sistema regulatorio complejo que implica una coordinación entre el contenido graso corporal y el estatus de sensibilidad a la insulina como principales reguladores de la secreción de vaspina.

La omentina 1, también llamada intelectina123, es una adipoquina de 313 aminoácidos, producida mayoritariamente por la matriz estromal del TAB visceral124. Su análogo, omentina 2, comparte con ella un 83% de analogía en su composición aminoacídica. Se han postulado 3 potenciales acciones para la omentina 1: a) incremento de la captación de glucosa mediada por insulina124,125; b) inhibición de la inflamación y angiogénesis inducida por la PCR125, y c) vasodilatación arterial. En conjunto, se le atribuye un papel protector frente al SM.

En humanos adultos, sus niveles plasmáticos y expresión génica aparecen disminuidos en la obesidad126 y en situaciones de RI127. En niños y adolescentes, la información disponible es mínima, aunque se sabe que la omentina 1 está presente ya en vida fetal, sin correlacionarse al nacimiento ni con el peso ni con los niveles de insulinemia128. En niños prepuberales sanos (n=161) se ha comunicado la asociación de niveles elevados de omentina 1 con un peor perfil metabólico (mayor índice HOMA, triglicéridos y tensión arterial), sin aparente influencia del sexo, de la edad o del IMC129.

Se ha propuesto que muchas otras adipoquinas pueden estar implicadas en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono. Entre ellas se cuenta la apelina, para cuya asociación con el IMC o la RI en niños no existe evidencia130, existiendo datos contradictorios en adolescentes131. También se ha sugerido un papel de la proteína fijadora de retinol número 4 (RBP4), con resultados contradictorios en cuanto a su implicación en el metabolismo hidrocarbonado en la infancia y adolescencia; así como de la quimerina, sin estudios disponibles en niños132.

Esencial en el desarrollo de la RI asociada a obesidad en modelos murinos, en el ser humano esta citoquina, perteneciente a la familia FIZZ (found in inflammatory zone) ejerce un efecto fundamentalmente proinflamatorio. Esta diferencia responde, sobre todo, a la limitada homología estructural entre especies (en torno al 60%) y, de forma más importante, a la diferencia en su fuente de producción principal: adipocitos en el ratón, células mononucleares en el ser humano134. De cualquier modo, recientes estudios de casos y controles en humanos han demostrado la existencia de un riesgo incrementado de desarrollo de DM2 en pacientes con niveles elevados de resistina135.

En RN, los niveles de resistina de los pretérmino son superiores a los de los RN a término41, lo cual podría estar relacionado con la mayor prevalencia de un entorno proinflamatorio en estos embarazos136. Esto está avalado por el hallazgo de correlaciones positivas entre los niveles de resistina y los de otras citoquinas proinflamatorias en sangre de cordón, así como por el descenso de los mismos tras la administración de corticoides antenatales41,137. Existen asimismo datos contradictorios referentes a la relación existente entre los niveles de resistina y el peso en el momento del nacimiento, sin haberse demostrado relación con los niveles de insulinemia41,118,137–139.

En niños sanos, los niveles séricos de resistina son superiores en niñas a lo largo del desarrollo puberal48,140–142, existiendo correlación de los mismos con los de estradiol141 y con el cociente leptina/R-LEP en niñas, pero no en el sexo masculino. En una gran serie que agrupaba niños con y sin obesidad, la resistina demostró ser un marcador poco robusto de obesidad o inflamación, sin hallarse correlación con los índices de RI143.

Una vez más, al comparar los niveles circulantes de resistina entre niños obesos y controles, los resultados son contradictorios, observándose niveles similares141,144 o superiores en los pacientes obesos28,145. Del mismo modo, su fluctuación tras la reducción ponderal144,146 o en respuesta a la actividad física146,147 son contradictorios, sin hallarse correlación entre los niveles de resistina y las mediciones directas del contenido graso corporal, ni con los índices de RI en niños obesos28.

La IL-6 y el TNF-α son secretados, como la resistina, principalmente por las células del SMF de cualquier localización, aunque los adipocitos también sintetizan y secretan ambas, al tiempo que expresan sus receptores específicos. La producción de ambas citoquinas por los adipocitos es mayor en estados de obesidad6,148. El TNF-α actúa fundamentalmente de forma paracrina, circula en muy bajas concentraciones en suero y es de producción ubicua, en contraste con la IL-6, para la que se estima que aproximadamente un tercio de la que circula en suero procede del TAB (fundamentalmente visceral), habiéndose comunicado correlación de los niveles de esta con el IMC y los índices de RI6,148,149. De cualquier modo, incluso en pacientes con obesidad mórbida, los niveles séricos de IL-6 están próximos al límite superior de la normalidad, lo que limita su utilidad diagnóstica6, si bien recientemente se ha postulado la posibilidad de que sea uno de los marcadores más precoces del inicio de las alteraciones asociadas al desarrollo de obesidad en sujetos más jóvenes149.

Como ocurría con la resistina, los niveles de IL-6 son mayores en RN pretérmino que en RN a término41. Sin embargo, los niveles de IL-6 más bajos en RN PEG respecto a aquellos con PAEG podrían estar influidos por su menor contenido graso corporal41. Por el contrario, en el mismo estudio no se observaron cambios en los niveles de TNF-α en relación con la edad gestacional ni con el peso en el momento del nacimiento41. Esto puede verse influido, además de por la acción preferentemente paracrina del TNF-α, por la polarización del sistema inmunitario innato del RN hacia la IL-6 en detrimento del TNF-α150.

En niños sanos, los niveles de IL-6 no difieren entre sexos, disminuyendo tanto en niños como en niñas tras la instauración de la pubertad, con una correlación negativa con los esteroides sexuales, cuyo efecto inhibidor sobre la producción de IL-6 es conocido151,152. En cambio, los niveles de TNF-α no varían significativamente a lo largo de la pubertad, ni muestran diferencias entre sexos153.

Los niños obesos presentan niveles elevados de IL-6 y de TNF-α28, en comparación con niños delgados y con aquellos especialmente elevados en los pacientes con intolerancia a los hidratos de carbono154. Ambas citoquinas muestran una correlación positiva con el IMC, reduciéndose los niveles de IL-6 en un corto periodo de tiempo tras la reducción ponderal, mientras que los niveles de TNF-α precisan una reducción ponderal mantenida en el tiempo para experimentar dicho descenso28

Se han estudiado otras citoquinas proinflamatorias en la obesidad infantil, comunicándose la existencia de una correlación negativa entre el IMC y los niveles séricos de IL-10 (antagonista de las acciones de IL-6 y TNF-α) en niños155. También se ha comprobado que los niveles de IL-1β e IL-8 no muestran dimorfismo sexual a lo largo de la infancia o adolescencia en niños sanos, pero que la primera disminuye y la segunda aumenta en los estadios finales del desarrollo puberal28, aunque el significado de estos cambios y su eventual trascendencia en el desarrollo de obesidad son, actualmente, desconocidos.