Las leucemias agudas constituyen la enfermedad maligna más común en pediatría con una frecuencia de 30% en pacientes menores de 15 años. La leucemia linfoide aguda (LLA) es 4 veces más frecuente que la de origen mieloide y representa tres cuartas partes del total1.

A pesar de los avances terapéuticos, las leucemias aun constituyen la causa principal de muerte por enfermedades malignas. Cerca de 25% de los pacientes con LLA presentan una recaída y cuando esta ocurre en un momento precoz y con infiltración medular, la sobrevida es menor de 10%2.

Los regímenes de tratamiento en la LLA se basan en indicadores pronósticos específicos que permiten estratificar los pacientes en diferentes grupos de riesgo. Estos indicadores al inicio de la enfermedad lo conforman la edad del paciente, el conteo de leucocitos, el inmunofenotipo y las alteraciones citogenéticas como las translocaciones t(9;22) y t(4;11), hipodiploidías entre otras. Otros factores que pueden modificar los grupos de riesgo se incluyen en la respuesta al tratamiento. Entre estos tenemos la respuesta al esteroide el día 8 de tratamiento y el aspirado medular del día 15 y 33 de la inducción3–5.

Estudios recientes sugieren el contaje absoluto de linfocitos (CAL) como un nuevo indicador pronóstico en enfermedades malignas, de forma que aquellos pacientes que posean CAL superiores en determinados momentos del tratamiento, tendrán una mejor respuesta y supervivencia2,6–9. Esto se hace extensivo a pacientes trasplantados de forma autóloga por varias enfermedades malignas10–14. En particular se ha demostrado el papel de linfocitos T y de las células naturales asesinas (NA) autólogas en la supervivencia global y libre de enfermedad de pacientes con LMA, donde aquellos que poseían una actividad de las células NA elevada postratamiento, las posibilidades de recaer o fallecer eran menores15.

Teniendo en cuenta estos antecedentes nos propusimos evaluar la influencia del CAL como factor pronóstico, así como su independencia en el análisis multivariado, de pacientes tratados por LLA entre los años 1995 y 2008, en el servicio de clínica pediátrica del Instituto de Hematología e Inmunología (IHI).

La tabla 1 muestra las principales características de los pacientes estudiados, incluyendo la distribución de los factores pronósticos. La mediana de la edad fue 5 años y la SLE y SG a los 5 años resultó 84 y 85%, respectivamente. El 80% de los pacientes debutó con edades entre 1 y 10 años y solo 27% presentó conteo de leucocitos superior a 20 x 109/L. En relación a las características de las células tumorales, el origen de precursores B superó al T (75% vs 25%, respectivamente), solo 2 pacientes portaron alteraciones moleculares de mal pronóstico y morfológicamente en 95% de los pacientes, los blastos fueron L-1. La respuesta al tratamiento fue buena en 99% de los casos.

La evolución de los pacientes que recayeron o fallecieron fue considerada como desfavorable y la mediana del CAL de este grupo fue 1.000/uL como se observa en la tabla 2. Este valor fue utilizado para determinar la SLE y SG a los 5 años según CAL-15 y CAL-28 menor de 1.000 células/uL contra valores mayores o iguales a esta cifra. De esta forma la SLE para el CAL-15 fue 51% vs 83%, respectivamente (p=0,02) y para el CAL-28 fue 55% vs 82%, respectivamente (p=0,04) (fig. 1). La SG tuvo un comportamiento similar con 59% vs 89% para el CAL-15 (p=0,001) y 66% vs 86% para el CAL-28 (p=0,01) según conteos <1.000 células/μl y >=a 1.000 células/μl, respectivamente (fig. 2).

Figura 1.

Método de Kaplan Meier para la sobrevida libre de enfermedad (SLE).

Pacientes con CAL en los días 15 y 28 menores de 1.000 células/uL contra pacientes con CAL mayor o igual de 1.000 células/uL. (A) Para el CAL-15 la SLE de 51 vs 83%, respectivamente (p=0,002). (B) Para el CAL-28 la SLE fue de 55 vs 82%, respectivamente (p=0,04).

(0.14MB).

Figura 2.

Método de Kaplan Meier para la sobrevida global (SG). Pacientes con CAL en los días 15 y 28 menores de 1.000 células/μl contra pacientes con CAL mayor o igual de 1.000 células/μl. (A) Para el CAL-15 la SG fue de 59 vs 89%, respectivamente (p=0,001). (B) Para el CAL-28 la SG fue de 66 vs 86%, respectivamente (p=0,01).

(0.14MB).

Los análisis univariado y multivariado se exponen en las tablas 3 y 4. Variables como el conteo de leucocitos, la respuesta al tratamiento, el estudio molecular, el CAL-15 y el CAL-28 definieron el pronóstico en la SG al realizarse el análisis univariado, sin embargo, solo el estudio molecular y el CAL-15 resultaron significativos para el análisis multivariado (p=0,000 y 0,001, respectivamente) confiriéndoles actividad independiente como factor pronóstico. Estos propios indicadores (CAL-15 y el estudio molecular) tuvieron significación estadística en el estudio multivariable para la SLE.

Estudios recientes han planteado la implicación pronóstica del conteo absoluto de linfocitos en la supervivencia de pacientes con cáncer, de forma tal que aquellos que posean valores elevados en determinados momentos del tratamiento, tienen menores posibilidades de recaer o fallecer2,6–9,18,19.

La explicación de tales supuestos se ha atribuido a la participación de los linfocitos autólogos como primera línea de la respuesta inmune contra las células leucémicas. Específicamente se ha probado la actividad antileucémica de las células NA, que además son capaces de madurar sin la presencia del timo y por esto es posible que su recuperación sea más rápida2,20–23. Al respecto Lowdell et al han demostrado la importancia de la actividad de las células NA, en promover la remisión prolongada de pacientes con LMA. Igualmente Ohnishi al analizar subpoblaciones de linfocitos en 30 pacientes con LMA, comprobó el papel de las células T citotóxicas y las células NA en la inmunovigilancia de estos enfermos, posterior a la administración de la quimioterapia24,25.

Nuestra investigación demostró que los pacientes pediátricos tratados por LLA, con CAL menor de 1.000 células/uL durante la inducción, tenían un pronóstico de supervivencia pobre. Específicamente la SLE fue significativamente menor en los pacientes con CAL menor de 1.000 células/uL, tanto el día 15 como el 28 de tratamiento (fig. 1, A y B). De forma similar se comportó la SG, con diferencias significativas en la supervivencia para el CAL-15 y 28 (fig. 2, A y B). Estos resultados concuerdan con lo descrito por Angulo del Centro del Cáncer M D Anderson y Porrata de la Clínica Mayo2,6,10–13.

El comportamiento univariado tanto del CAL-15 como el del día 28 (tabla 3) resultó significativo en la SG junto a otros determinantes de riesgo como el estudio molecular, la respuesta al tratamiento y el conteo inicial de leucocitos; sin embargo, al evaluar la implicación pronóstica de forma independiente en el análisis multivariado (tabla 4), solo el CAL-15 y el estudio molecular resultaron significativos para la SG (p=0,001 y p<0,0001, respectivamente) y la SLE (p=0,006 y p<0,0001). De esta forma el CAL-15 se comportó como un predictor independiente de supervivencia y recaída en los pacientes estudiados. Esta conclusión es similar a la de investigaciones desarrolladas en la última década2,6 y por ende queda demostrado el papel del conteo absoluto de linfocitos en predecir una mejor o peor evolución en pacientes con LLA y así, un método sencillo y poco invasivo puede contribuir al mejor manejo de las enfermedades malignas, en particular la leucemia aguda linfoblástica del niño.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.