Se han revisado 31 estudios que analizan pacientes ingresados, 11 estudios pacientes de UCI, 11 estudios casos atendidos en servicios de Urgencias o a nivel ambulatorio y 3 estudios mixtos o de base poblacional. Los diseños predominantes son los estudios de cohortes prospectivos2–24 (23) o retrospectivos25–47 (22), los estudios de casos y controles48–55 (8), los estudios transversales56,57 (2) y ecológicos58 (1). En la tabla 1 se presentan las principales características y resultados de estos trabajos. La calidad predominante es de tipo medio-baja, utilizando estimadores ajustados de efecto solo en 14 estudios3,11,13,14,25–27,30,37,43,46,47,49,54, algunos de ellos con ajuste incompleto. Los pacientes son en su mayoría niños menores de 2 años, muchos de ellos restringidos a los primeros meses de vida, con diagnósticos de BA en 31 estudios, de cualquier etiología (21 estudios) o solo las relacionados con el VRS (10 estudios), o bien IRA de vías bajas (11 estudios; 9 de ellos por VRS). Algunos trabajos incluyen infecciones por VRS sin especificar diagnóstico clínico (10 estudios), frecuente en estudio de pacientes ingresados en UCI.

Los tamaños muestrales de los estudios con población ingresada, de Urgencias o ambulatoria son relativamente amplios (mediana 255) y mayores que los trabajos con pacientes de UCI (mediana 106).

Las medidas de efecto más empleadas son el ingreso hospitalario (para pacientes ambulatorios o de Urgencias), el ingreso en UCI, la estancia hospitalaria y la saturación (SatO2) o necesidad de oxígeno (para pacientes ingresados). Otras medidas utilizadas han sido la aparición de apneas, otras complicaciones y escalas clínicas de gravedad. Para pacientes de UCI, la necesidad o duración de la VM, la estancia en UCI y la mortalidad. Algunos trabajos han evaluado el riesgo de infección bacteriana asociado a formas de BA febriles22,56,57.

En cuanto a los factores pronósticos evaluados, podemos distinguir los factores de riesgo existentes antes de la aparición de la BA y las variables clínicas presentes al diagnóstico, que se asocian a gravedad e influyen en la toma de decisiones (y por lo tanto modifican directamente las medidas de efecto), que podemos utilizarlas como marcadores de gravedad. De los factores de riesgo destacamos: prematuridad, edad (menor de 1–6 meses), enfermedad pulmonar crónica (EPC), displasia broncopulmonar (DBP), antecedente de VM neonatal, cardiopatías congénitas, otras enfermedades crónicas (fibrosis quística, neuromusculares, malformaciones, inmunodeficiencias), raza, malnutrición y exposición a tabaco. De las variables clínicas señalamos: apneas, hipoxia (SatO2), infiltrados o atelectasias pulmonares, FR alta, taquicardia, fiebre, rechazo de tomas o vómitos, trabajo respiratorio aumentado, virus implicado (VRS, subtipos, coinfecciones víricas), coinfecciones bacterianas e índices ventilatorios (en pacientes con VM).

Un trabajo ha realizado una revisión sistemática de modelos predictivos de gravedad publicados y los ha tratado de validar en una cohorte de pacientes ingresados con IRA baja por VRS 2. Otra revisión sistemática cualitativa describe la frecuencia de complicaciones extrapulmonares en pacientes con BA59, y 2 estudios evalúan el riesgo de crisis convulsivas y otras encefalopatías en niños ingresados por BA por VRS60,61.

Algunos factores de riesgo se muestran asociados a gravedad en la mayoría de los trabajos analizados, principalmente prematuridad, cardiopatía congénita, enfermedad crónica previa (sobre todo EPC o DBP) y edad menor de 3–6 meses, aunque las diferencias metodológicas y en el análisis originan que las estimaciones de riesgo sean cuantitativamente heterogéneas. Ello se debe a que los trabajos emplean muestras de pacientes diferentes, con distintos riesgos basales (por ejemplo el riesgo de ingreso en UCI entre pacientes hospitalizados varía entre estudios desde un 3–19%) con procedimientos de análisis diferentes (inclusión o no de determinadas variables) y empleando criterios variados en la definición de las variables (por ejemplo distintos puntos de corte para edad o grado de prematuridad). Así, observamos que variables de riesgo como la prematuridad pueden quedar confundidas bajo el peso de otros factores asociados como la EPC o la edad baja al diagnóstico.

De las variables clínicas, las más consistentes son la SatO2, la FR y el trabajo respiratorio. No obstante, la incorporación de muchas de estas variables en protocolos clínicos o como variables clasificadoras de la gravedad, distorsiona la estimación de riesgos y origina variabilidad. La presencia de infiltrados o atelectasias en la Rx de tórax y el rechazo de tomas solo han sido evaluadas en algunos estudios, por lo que no se puede valorar su consistencia.

No podemos descartar que en algunos trabajos se haya incurrido en sesgos de selección, por la inclusión de pacientes con sibilantes recurrentes o IRA de vías bajas sin criterios claros de BA. Otra cuestión que podría afectar a la validez externa de los resultados es que, en muchos estudios, el criterio de selección de pacientes era la identificación de VRS en las secreciones respiratorias, que ha podido sesgar la inclusión de pacientes. Aunque este posible sesgo ha podido influir en la magnitud de los riesgos observados, no parece que cuestione el papel de los principales factores de riesgo observados.

Ha podido tener una mayor repercusión la falta de control multivariante de importantes covariables en muchos estudios, que haya impedido identificar fenómenos de confusión o interacción. Otro aspecto a tener en cuenta es el hecho de que, por el diseño de los estudios (la mayoría cohortes o casos y controles) no se han podido enmascarar los factores de riesgo a evaluar, por lo que habrán sido considerados en la toma de decisiones (como el ingreso hospitalario, la prolongación de la estancia o el ingreso en UCI) e influido en las estimaciones de riesgo.

Los tamaños muestrales de los estudios revisados ofrecen una suficiente potencia estadística y precisión de las estimaciones de riesgo de ingreso en UCI, ingreso hospitalario o prolongación de la estancia. No obstante para algunos factores de riesgo, los intervalos de confianza son extremadamente amplios, en relación a escasos recuentos de eventos encontrados. Por la misma razón, no contamos con estimaciones precisas de riesgo de muerte, ni para factores de riesgo ni para marcadores de gravedad.

Una revisión sistemática antigua buscó modelos predictivos de gravedad publicados2, encontrando 2 modelos predictivos, el de Green (que incluye SatO2 y edad) para ingreso en UCI y el de McConochie (que incluye subtipo de VRS, edad <3 meses, factores de riesgo y prematuridad) para alta puntuación en una escala combinada de gravedad; asimismo, identificó 4 variables con capacidad predictiva independiente de ingreso en UCI (prematuridad y cardiopatía) o de estancia prolongada (edad ≤4 meses y factores de riesgo). Estas variables y modelos predictivos los trataron de validar en una cohorte de pacientes ingresados con IRA baja por VRS, encontrando una limitada capacidad predictiva. El modelo de Green mostró una sensibilidad y especificidad del 98–47%, mientras que el de McConochie una sensibilidad del 77% y especificidad del 76%. Con las variables individuales se obtuvieron peores estimadores de validez.

Otros 4 estudios han estimado la validez de distintas variables o modelos predictivos21,24,39,46,47. Una serie de criterios de riesgo de apnea (edad menor de un mes o <48 semanas postgestacional en pretérminos y/o la observación de apneas antes del ingreso) mostraron una alta sensibilidad (100%) para la aparición de apneas durante el ingreso, aunque con una especificidad del 64%39. Para pacientes atendidos en Urgencias, se ha evaluado en 3 estudios21,24,46,47 la validez de otros tantos modelos predictivos de ingreso hospitalario, 2 de ellos con ajuste multivariante21,46,47. Las variables incluidas en los modelos fueron: edad (<3 o 6 meses) y prematuridad (<34 semanas), como factores de riesgo, y aspecto tóxico, taquipnea (>45 o >70), SatO2 <95%, deshidratación, taquicardia, y presencia de atelectasia en la Rx de tórax, como marcadores de gravedad, con estimadores de riesgo individuales, RR u OR entre 2–4,75. Globalmente los modelos tenían sensibilidades entre el 76–91% y especificidades entre el 60–91% (cocientes de probabilidades positivos entre 2,28–9,56 y negativos entre 0,15–0,26). La traducción a la toma de decisiones de estos indicadores de validez supone que si bien estas variables permiten mejorar nuestras estimaciones subjetivas de gravedad, ninguna de ellas tiene capacidad predictiva suficiente como para conformar criterios estrictos de ingreso.

Para la predicción de ingreso en UCI de pacientes hospitalizados, se ha estimado que los prematuros8,14,25,26,33,40,49,62 tienen un riesgo (RR u OR) entre 1,6–7,5 veces superior. No obstante, de la información disponible no puede extraerse que dicho riesgo sea totalmente independiente de otros factores y que aumente al disminuir la edad gestacional33. También se ha observado un efecto significativo de la prematuridad sobre la estancia hospitalaria25,26,37,38,40,63, con OR ajustadas para ingresos prolongados en torno a 2,5 y diferencias de medias entre 0,15–4 días.

La cardiopatía congénita también constituye un factor de riesgo observado en diversos estudios3,8,10,25,26,28,34, aunque existe una gran variabilidad en las estimaciones de riesgo, tanto para el ingreso en UCI (riesgo entre 2,7–10 veces mayor), como para la estancia hospitalaria prolongada (riesgo entre 4–8 veces mayor), los días de estancia y la necesidad de oxígeno. La información disponible en los estudios revisados no permite diferenciar el riesgo global del de las cardiopatías hemodinámicamente significativas.

Las BA que tienen lugar en los primeros meses de vida presentan también mayor riesgo de ingreso en UCI o estancia hospitalaria prolongada3,8,26,28,29,33,38,40,49,62; sin embargo resulta arriesgado resumir el riesgo asociado (de 1,6–10 veces mayor), ya que los distintos estudios han utilizado puntos de corte de edad diferentes (de 1–6 meses) o calculado el riesgo atribuible por días, semanas o meses. Parece asumible que una edad menor de 6 semanas o 3 meses es un claro factor de riesgo de gravedad.

Otros factores como la presencia de una EPC o displasia broncopulmonar3,8,14,25,35,49 también se asocian a riesgo elevado de ingreso en UCI, necesidad de VM o estancia prolongada (entre 2,3–5 veces mayor). Otras enfermedades crónicas34,35,37,62 (neuromusculares, cromosomopatías, inmunodeficiencias, anomalías congénitas), la raza (india vs otras3, blanca vs otras11), el antecedente de VM neonatal26, la lactancia materna durante menos de 4 meses13 y la coinfección vírica49. En 2 estudios la exposición a tabaco se ha asociado a menor SatO2 y mayor puntuación en escalas clínicas de gravedad12,13.

La evidencia disponible sobre el papel de los marcadores clínicos de gravedad procede sobre todo de estudios en pacientes atendidos en Urgencias, en relación al riesgo de ingreso, y, en menor grado, de estudios con casos hospitalizados en relación a duración de la estancia o escalas clínicas de gravedad. Así, son marcadores de riesgo de ingreso hospitalario, estancia hospitalaria prolongada o puntuaciones clínicas de mayor gravedad: el aspecto tóxico21, la FR elevada21,24, la SatO2 <95%21,24,52, la presencia de atelectasia o infiltrado en la RX de tórax21,52, el trabajo respiratorio46,47, el grado de hidratación46,47, la taquicardia46,47 y la fiebre52. La presencia de estos marcadores incrementan el riesgo de ingreso de forma individual entre 2–4 veces; si bien en algún estudio variables como la presencia de fiebre o hallazgos en la RX de tórax se han visto fuertemente asociadas a la decisión de ingreso. También se ha asociado a ingreso hospitalario la edad del paciente24,46,47,50,51 (<4–6 meses), la exposición a tabaco53, el antecedente de atopia familiar50 y la etiología por VRS53, aunque estas 3 últimas variables pueden mostrar el efecto de otros factores de confusión no controlados. En estudios con pacientes hospitalizados la estancia y mayores puntuaciones en las escalas de gravedad se han asociado a la SatO2 al ingreso, el trabajo respiratorio, los vómitos, el rechazo de tomas, la presencia de infiltrados en la RX de tórax y la fiebre3,5,9,27,37,38.

Los estudios realizados con pacientes de UCI, han mostrado que los casos con factores de riesgo como la prematuridad o la DBP, solo representan un pequeño porcentaje del conjunto de pacientes atendidos en UCI. No obstante, ambos factores se asocian a mayor riesgo de VM44 o estancias prolongadas43,45, fundamentalmente el antecedente de DBP (riesgo 10 veces mayor). Otros indicadores de riesgo a tener en cuenta son la etiología por VRS (probablemente por su asociación con menor edad)41, la colonización bacteriana traqueal19,43 y la presencia de pausas de apnea45, los parámetros ventilatorios15,20 y las Rx de tórax patológicas45. Las estimaciones de riesgo de mortalidad en estos estudios vienen limitadas por el escaso número de exitus encontrados.

Se han documentado frecuencias de complicaciones extrapulmonares en pacientes con BA59, destacando problemas cardiacos: miocarditis (el 35–54% de lactantes ventilados), arritmias-bloqueo cardíaco, taquicardia auricular, supraventricular y ventricular, flutter auricular, fibrilación ventricular y taponamiento cardíaco; neurológicos: apneas centrales (el 16–21% de los ingresos), convulsiones generalizadas y parciales, status epiléptico y letargia; endocrino-metabólicos: hiponatremia (el 33% de ingresados en UCI), aumento de transaminasas (en el 80% de las cardiopatías congénitas y el 46–49% de los lactantes ventilados) y síndrome de Reye. Se ha estimado un riesgo de crisis convulsivas en un intervalo entre el 0,7–1,8%60,61. En pacientes ingresados en UCI el hallazgo de hiponatremia se asocia a riesgo de crisis convulsivas16 y el nivel de transaminasas a mayor gravedad17.

El riesgo de infección bacteriana asociada a formas febriles de BA parece bajo22,56,57, habiéndose estimado que en lactantes de menos de 3 meses con fiebre, tanto el diagnóstico de BA como la identificación de VRS disminuyen el riesgo de encontrar una infección bacteriana asociada, cuando a estos pacientes se les hacía cribado de infección bacteriana.

Finalmente, se han realizado estimaciones de mortalidad asociada a BA en estudios de base poblacional, encontrando diferencias asociadas a la prematuridad y a variables relacionadas con factores socioeconómicos, que carecen de interés clínico54,58.

Podemos considerar que la evidencia existente es indirecta, debido fundamentalmente a la falta de enmascaramiento en la valoración de los factores de riesgo, la frecuente ausencia de control multivariante y la limitada correlación clínica de algunas medidas de efecto. Si bien existen algunas medidas de efecto que pueden ser consideradas robustas, como la necesidad de VM, otras variables como la decisión de ingreso o la prolongación de la estancia hospitalaria encierran cierto grado de subjetividad y variabilidad, pudiendo no reflejarse en beneficios claros para el paciente.

Podemos considerar que los pacientes atendidos en nuestro medio son similares a los incluidos en los estudios publicados. De hecho algunos de ellos han sido realizados en España, en centros de diferente nivel asistencial. De igual manera, la medición de los factores de riesgo y marcadores de gravedad evaluados parecen reproducibles y aplicables en nuestro entorno. No obstante, existen algunas dudas sobre si algunas de las medidas de efecto consideradas (ingreso o estancia hospitalaria) son trasladables de unos sistemas sanitarios a otros o incluso entre centros del mismo sistema.

No existe información sobre la relación coste-beneficio de la consideración de los factores de riesgo o marcadores de gravedad encontrados.

Considerando las limitaciones metodológicas planteadas y, especialmente, la variabilidad en la toma de decisiones entre sistemas o centros sanitarios, parecen necesarios más estudios epidemiológicos en nuestro medio que evalúen los factores pronósticos encontrados con ajuste multivariante, considerando variables robustas de efecto y el potencial beneficio para los pacientes. Interesa especialmente diseñar y validar modelos predictivos que incluyan las principales variables identificadas y evaluar mediante estudios experimentales el impacto de su implantación.

En 6 estudios se analiza la concordancia interobservador o test-retest de diversas escalas de puntuación de síntomas o signos o de sus componentes por separado, en muestras de pacientes con BA, IRA baja por VRS o sibilantes del lactante64–69. En 3 de estos estudios se analiza además la correlación de las escalas con la respuesta a broncodilatadores o la frecuencia de su uso64,65,69. En la tabla 2 se presentan las principales características y resultados de los estudios. La calidad de los estudios queda limitada fundamentalmente por sus escasos tamaños muestrales. Aunque el diseño epidemiológico es variado (ensayos clínicos, estudios de cohortes y transversales), los análisis de concordancia se limitan a mediciones repetidas de carácter transversal.

No hemos encontrado estudios de evaluación de herramientas inicialmente descritas para pacientes con asma, que son frecuentemente empleadas en BA70–72. En el estudio original de la escala de Woods-Downes se evaluó su correlación con parámetros gasométricos de compromiso respiratorio70.

Algunas de estas escalas y otras empleadas en nuestro medio han sido utilizadas como medidas de efecto en estudios sobre factores pronósticos de BA (ver tablas correspondientes)7,9,13,21,27,38,52,57, ofreciendo, algunos de los trabajos, información sobre diferencias de puntuación entre pacientes ingresados y ambulatorios o entre pacientes con estancias cortas o prolongadas21,38,52.

No contamos con estudios que hayan demostrado la eficacia o impacto clínico del uso de estas escalas en pacientes con BA.

Los componentes de las escalas varían entre estudios. Los más habituales son la presencia de sibilantes, retracciones torácicas o tiraje; otros componentes habituales son: los signos de disnea, los ruidos inspiratorios, la tos diurna o nocturna, la frecuencia respiratoria, la frecuencia cardíaca, la cianosis, la edad y los signos de deshidratación. Otros síntomas o signos evaluados de forma aislada han sido el antecedente de apneas y la auscultación de crepitantes. Con respecto a variables incorporadas a otras escalas empleadas en nuestro medio, además de las anteriormente mencionadas se han incluido la entrada de aire, el aleteo, la saturación de oxígeno y parámetros de la gasometría7,9,27,38,57.

Las estimaciones de concordancia de los sibilantes o retracciones son algo heterogéneas, lo que podría deberse a la diferencia de criterios en la interpretación de dichas variables. Así, mientras que en la escala Respiratory Distress Assessment Instrument (RDAI) las retracciones se desglosan en un intervalo de 0–9 puntos64,65, en otras escalas adoptan categorías exclusivamente dicotómicas67.

La mayoría de los trabajos no refieren mecanismos de enmascaramiento en las mediciones repetidas de los parámetros incluidos en las escalas, lo que podría haber influido en los resultados. La inclusión en algunos trabajos de pacientes sin diagnóstico de BA (cuadros de sibilantes recurrentes) o con formas clínicas más graves, puede comprometer la aplicabilidad de los resultados.

La precisión de las estimaciones de concordancia o correlación resulta escasa en relación al reducido tamaño de las muestras en las que se han evaluado.

La concordancia interobservador que reflejan las escalas evaluadas en conjunto puede catalogarse de «buena» (índices Kappa entre 0,60–0,80).

Analizando por separado los principales componentes de estas escalas, sibilantes y retracciones torácicas, observamos que la concordancia desciende a moderada (índices Kappa entre 0,40–0,60) o incluso baja (índice Kappa entre 0,20–0,40), siendo más alta para los sibilantes64,68 que para las retracciones torácicas, con alguna excepción67. Es posible que la concordancia de estos parámetros varíe en función del nivel de detalle de los criterios de interpretación, aunque las diferencias observadas entre los estudios podrían explicarse por la escasa precisión de sus resultados.

También se han evaluado los siguientes componentes de escalas: signos de disnea68,69 (rechazo de tomas, no vocalización, agitación-somnolencia-confusión), ruidos inspiratorios70, tos diurna o nocturna69, frecuencia respiratoria64–66,68, frecuencia cardiaca67, cianosis70, edad67 y deshidratación67. Otros síntomas o signos evaluados de forma aislada han sido el antecedente de apneas66 y la auscultación de crepitantes67. Todos estos síntomas o signos han mostrado por separado índices de concordancia de moderados a buenos con alguna excepción67.

La escala RDAI, que recoge distintos grados de sibilantes y retracciones, una de las más empleadas en ensayos clínicos, ha reflejado índices de concordancia muy buenos (Kappa 0,90 y 0,94)64,65. No obstante, aunque parece correlacionarse con la respuesta a tratamientos, no necesariamente refleja cambios en otros parámetros de interés clínico como la frecuencia respiratoria o la saturación de oxígeno65. Por ello, dichas variables deberían controlarse de forma independiente o en combinación con las anteriores. Si se analizan los ensayos clínicos que han utilizan esta escala (ver tabla correspondiente), no sorprende encontrar discordancias entre los resultados medidos con la RDAI y los medidos con otros parámetros o eventos de interés clínico (ingresos, complicaciones, etc.).

Las escalas de Liu68 y Walsh67 han presentado concordancias buenas (Kappa 0,64 y 0,68), aunque la de Walsh resulta compleja por requerir cálculos matemáticos. Un diario de síntomas69, diseñado para el seguimiento de pacientes con BA, parece tener una buena consistencia interna y una buena reproducibilidad (correlación test-retest 0,71), pero una moderada correlación con la frecuencia de uso de broncodilatadores o la estimación de días libres de síntomas.

La escala de Wood-Downes70, diseñada inicialmente para predecir el fallo respiratorio en pacientes con status asmático, y que es frecuentemente empleada en su versión original o en versiones adaptadas72, tiene una correlación buena (0,69) con la PaCO2 y moderada con la PaO2 (0,44).

Las puntuaciones de otras escalas empleadas en estudios de factores pronósticos de gravedad (ver tablas correspondientes) varían significativamente entre los pacientes ingresados y ambulatorios y entre los pacientes con estancias cortas o prolongadas21,38,52, aunque los resultados ofrecidos no permiten juzgar su validez. No obstante, la mayoría de las variables incluidas en dichas escalas forman parte de las escalas clásicas.

Podemos considerar que la evidencia disponible sobre la concordancia de las escalas, síntomas y signos de BA, es de tipo indirecto. Solo una parte de los pacientes incluidos en los estudios realizados representan al conjunto de BA. Por otra parte carecemos de trabajos en los que se haya evaluado la eficacia y el impacto de la utilización de estas escalas.

La inclusión en algunos trabajos de pacientes sin diagnóstico de BA (cuadros de sibilantes recurrentes) o con formas clínicas más graves puede comprometer la aplicabilidad de los resultados a la práctica clínica. Aunque las escalas, síntomas y signos propuestos para la valoración de la gravedad o evolución de los pacientes son relativamente precisos, no tenemos suficiente información sobre su validez y, especialmente, su eficacia y utilidad.

No obstante, parece que es necesario emplear alguna escala de recogida de síntomas o signos en la valoración y seguimiento de los pacientes con BA. Aunque el grado de detalle en la recogida de síntomas o signos (extensión, intensidad y localización de retracciones o sibilantes) podría relacionarse con su precisión, no existe información sobre la mayor eficacia y utilidad clínica de las escalas más complejas. En todo caso, en los pacientes con compromiso respiratorio, estas escalas podrían no reflejar todo su nivel de hipoxia o desaturación.

No existe información que permita valorar la relación coste-beneficio de la utilización de estas escalas.

Considerando la amplia aceptación de algunas de las escalas disponibles, parece necesario evaluar su concordancia, pero además su validez con respecto a parámetros objetivos y su impacto clínico en muestras amplias de pacientes con BA, empleando mecanismos de enmascaramiento en su recogida e interpretación. Los resultados de estos estudios permitirían seleccionar la escala más apropiada para cada entorno asistencial.

Treinta y dos estudios de cohortes prospectivos73–104 y 11 retrospectivos105–115 han estimado la frecuencia de sibilantes recurrentes o asma en pacientes con antecedente de ingreso por BA o IRA baja. Solo en 4 estudios la exposición de riesgo comprendía episodios sin hospitalización92,103,105,115. En la tabla 3 se presentan las principales características y resultados de estos estudios. En la mayoría de los trabajos los pacientes eran niños menores de 1 o 2 años sin criterios de inclusión de riesgo, en uno eran niños prematuros96 y en otro hijos de padres atópicos92. En 20 trabajos las muestras incluían una selección de casos por VRS75–77,80,85,87,91,94,96–102,104,107,108,111,114, y en otros 2 estudios BA por metapneumovirus110 u otros virus88. Solo excepcionalmente se especificó que los ingresos fueron por primeros episodios de sibilantes74,105. Los tamaños muestrales eran la mayoría inferiores a 100 casos, con alguna excepción73,76,83,84,86,91,96,104,107,111; las muestras eran especialmente cortas en las cohortes con largos seguimientos. La calidad metodológica es media-baja, presentando importantes pérdidas en el seguimiento. En 10 trabajos el seguimiento se limita a 1–2 años tras el ingreso por BA o IRA73,75,77,90,96,97,102,104,105,114, en 5 hasta los 3–4 años76,80,91,93,101, en 20 entre los 5–10 años80,82–87,92,94,98,100,101,103,106–111,115, en 6 entre los 10–14 años74,78,79,91,99,103 y en 5 hasta edades posteriores81,88,95,112,113, alcanzando seguimientos hasta los 35 años, aunque de cohortes muy reducidas. Las medidas de efecto más habituales han sido los sibilantes recurrentes y el asma; en ocasiones se detallaba por separado el antecedente de sibilantes en algún momento o formas activas (presencia de episodios en el último año); algunos estudios requerían el diagnóstico médico, mientras que en otros se recurría a criterios operativos a partir de lo declarado por los padres. Algunos trabajos consideraron la tendencia de los sibilantes en distintos momentos de la infancia80,91,101,103.

En 33 estudios de cohortes prospectivos73–75,77,78,80–84,86–89,91–93,96–101,103,104,116–123, en 9 de cohortes retrospectivos105–110,112–114 y en 2 de casos y controles111,124, se ha analizado si el ingreso por BA o IRA baja era un factor de riesgo de sibilantes recurrentes o asma, y/o cuales eran los cofactores asociados a dicho riesgo. En la tabla 4 se presentan las principales características y resultados de estos estudios. Las muestras estaban constituidas por pacientes con ingreso por BA o IRA baja, excepcionalmente por pacientes no ingresados92,103,105,118,120,124, que se comparaban con cohortes de niños no expuestos, procedentes de consultorios, registros hospitalarios, escolares o poblacionales. En algunos estudios no existía cohorte no expuesta, analizándose el riesgo en función de otras covariables asociadas78,82,88,89,93,105,106,108,118,121,122. Las principales covariables de riesgo consideradas han sido: antecedentes de sibilantes, dermatitis atópica o rinitis, VRS+, edad mayor de 12 meses, asma o atopia familiar, madre fumadora en el embarazo o en la primera infancia, ingreso hospitalario, prematuridad, sexo masculino y humedad del domicilio. En cuanto a marcadores de riesgo, presentes en el ingreso o en las semanas posteriores al mismo, se han considerado: la proteína catiónica del eosinófilo, la eosinofilia, la IgE total elevada, el prick test a alergenos positivo y ciertas citoquinas. Las características metodológicas de los estudios son similares a las mencionadas anteriormente para los estudios de riesgo de asma, ya que muchos son comunes. No se ha realizado enmascaramiento en la valoración del efecto y, aunque en 20 estudios se ha realizado ajuste multivariante73,81,82,86–88,92,93,97–99,103,106,107,110,111,118,120,121,123, el control ha sido en algunos de ellos incompleto o incorrecto. Las series con seguimientos más prolongados son muy reducidas y con alto riesgo de sesgos de selección o pérdidas. En algunos estudios se ha evaluado la tendencia del riesgo a lo largo de diversos momentos de la infancia80,91,101,103.

Una revisión sistemática del año 2000125 resume los resultados de 4 estudios sobre riesgo de sibilantes recurrentes en pacientes con antecedente de BA por VRS en comparación con niños no expuestos. En 2007, Pérez-Yarza et al126 realizaron una revisión sistemática de 12 estudios sobre riesgo de sibilantes recurrentes y asma asociado al antecedente de infección por VRS, en su mayoría con ingreso, no pudiendo ofrecer medidas agrupadas por la heterogeneidad observada.

Aunque existe cierta tendencia en las estimaciones de riesgos por edades, se observa una heterogeneidad entre estudios solo parcialmente explicable por las diferencias metodológicas. Los parámetros que más influyen en las diferencias son la edad de seguimiento (a menor edad, mayor riesgo de sibilantes recurrentes), la diferenciación de formas activas o solo antecedente de síntomas (menor riesgo de formas activas) y la consideración de diagnóstico de asma, con o sin confirmación médica (riesgos menores que para sibilantes). Las diferencias relacionadas con la exposición, diagnóstico clínico (BA o IRA bajas) o etiología (VRS u otros) parecen más debidas a su irregular distribución en los estudios revisados, que a un efecto real.

Existe un alto riesgo de sesgos de selección, confusión y clasificación. La inclusión de pacientes con sibilantes previos al episodio de BA o IRA puede sobrevalorar el riesgo asociado a dicha exposición; de hecho, es excepcional que se excluyan esos pacientes. Cuando la selección de pacientes se vincula al hallazgo de VRS, es más probable que se incurra en ese sesgo, ya que aunque dicho virus se identifica con más frecuencia en los casos de BA, su presencia no asegura el diagnóstico. Igualmente, es probable que en las cohortes con seguimiento largo, las muestras de pacientes incluidos tengan un cierto sesgo de selección por asociarse la presencia de síntomas con el contacto con el entorno asistencial y la participación en el estudio.

A pesar de que se ha realizado ajuste multivariante en algunos de los estudios, no se puede garantizar que la existencia de asociación entre BA y asma se deba a un fenómeno de confusión vinculado a un mayor riesgo atópico o a una mayor hiperreactividad bronquial (previa al episodio de BA) en las cohortes expuestas, no adecuadamente controlado en el análisis. En este sentido, al requerir la exposición estudiada el ingreso hospitalario, no podemos distinguir si dicho ingreso expresa la exposición o es una manifestación preliminar del efecto en un paciente previamente predispuesto.

Por último, puede existir un cierto sesgo de clasificación cuando la medida del efecto se basa en la declaración de síntomas por padres o pacientes, o bien, cuando los criterios de definición de asma no son válidos. No obstante, la repercusión de este sesgo podría ser menor ya que, a diferencia de los mencionados anteriormente, afectaría más a la magnitud que a la dirección de los hallazgos, salvo que el error de clasificación fuera diferencial (mayor tendencia a clasificar como asma los síntomas de la cohorte expuesta).

Si bien existen estudios con tamaño muestral suficiente y una tendencia clara para establecer con suficiente precisión la asociación entre ingreso por BA o IRA baja y sibilantes recurrentes en la primera infancia, la información sobre el riesgo de asma en la adolescencia o edad adulta está basada en estudios con pequeño tamaño muestral, lo que podría originar cierta imprecisión en las estimaciones de riesgo.

La frecuencia de sibilantes recurrentes a 1–2 años de un ingreso por BA o IRA de vías bajas varía entre el 14–72% (mediana 44%). A los 3–4 años del 27–70% (mediana 57%). De los 5–10 años de 8–76% (mediana 34%); con formas activas del 8–47% (mediana 23%). De los 10–15 años del 6–42% (mediana 22%); para formas activas el intervalo es similar (mediana 17%). Por encima de los 15 años del 17–50% (mediana 27%); para formas activas la mediana es del 22%. Las medianas para las estimaciones de frecuencias correspondientes a casos con VRS solo son discretamente superiores (medianas un 4% superiores), mientras que para las estimaciones basadas en diagnóstico de asma resultan globalmente un 10% inferiores a las de sibilantes recurrentes (medianas del 29 y 39%); para ambos parámetros la relación se invierte al aumentar la edad: a mayor edad mayores son las cifras asociadas a casos de VRS y diagnóstico de asma. La frecuencia observada en las BA es mayor que la de las IRA bajas en general (17% superior), aunque esta diferencia parece debida al predominio de cohortes de BA en los estudios con seguimiento más corto. La gran heterogeneidad existente impide realizar estimaciones agrupadas de las distintas edades y medidas de efecto, no obstante, puede considerarse que la frecuencia es más alta en los primeros años de vida, reduciéndose al aumentar la edad.

El ingreso por BA o IRA baja parece ser un factor de riesgo de sibilantes recurrentes en la primera infancia. Los estudios con seguimiento a 1–2 años del ingreso73,80,97,114 encuentran riesgos significativos (RR u OR) entre 3,4–13,4. Entre los 3–4 años101,120 el riesgo se mantiene en cifras entre 3–11,6. Entre los 5–10 años83,84,86,91,92,103,124, encontramos un menor riesgo, no siempre significativo80,91,101 entre 0,9–5,8; no obstante, en 3 trabajos87,98,109 se han observado cifras de OR mucho más altas (entre 10–25,2), aunque existen dudas sobre la validez del riesgo de asma en las cohortes no expuestas (sorprendentemente bajas). En un amplio estudio de cohortes con ajuste multivariante, se ha observado que el riesgo significativo existente hasta los 6 años (OR entre 3,2–4,3) descendía a los 13 años (OR 1,4), dejando de ser significativo103. No obstante algún otro trabajo ha encontrado riesgos significativos a esta edad99. A edades posteriores encontramos cifras similares, con resultados significativos en 2 trabajos sin ajuste multivariante112,113 y no significativos en otro con ajuste81. En algunos de estos estudios, incluso en ausencia de asociación entre el antecedente de BA o IRA baja y el asma, los pacientes expuestos tenían una mayor hiperreactividad bronquial o peores parámetros de función pulmonar74,81,91,100,109,113.

De las covariables relacionadas se ha encontrado asociación entre sibilantes recurrentes o asma y la proteína catiónica del eosinófilo77,122, la eosinofilia78,82,106,108,121, la edad >12 meses93, la dermatitis atópica82,93, la rinitis alérgica78,82, el prick test positivo82,93,107, la IgE elevada82, el asma familiar106,118, ciertas citoquinas75,77,89, madre fumadora en el embarazo o primera infancia o fumadores en el domicilio89,97,107, el ingreso hospitalario105,118, el sexo masculino105,107, y una lactancia materna <3 meses107. Las medidas de riesgo encontradas para cada variable son heterogéneas y su magnitud no permite establecer una predicción del riesgo de asma en pacientes concretos. De hecho las estimaciones de validez predictiva encontradas para la eosinofilia106,108 y para la proteína catiónica del eosinófilo122 resultan poco útiles.

El hallazgo de VRS en BA o IRA baja se ha asociado a menor riesgo de asma82,88,93,105, aunque en un estudio con seguimiento de un año se encontró la asociación inversa118. Esta asociación puede ser el resultado de algún sesgo de selección por tener lugar los casos con VRS en niños más pequeños, y los debidos a otros virus en niños más mayores, entre los que es más frecuente que se incluyan los episodios de broncoespasmo en pacientes predispuestos. Se ha documentado en BA por metapneumovirus un riesgo similar o superior al observado en las BA debidas a otros virus110.

Una revisión sistemática del año 2000125, de calidad media, resume los resultados de 4 estudios incluidos en este documento, encontrando que el antecedente de BA por VRS en el primer año de vida se asociaba a sibilantes recurrentes (≥3) hasta los 5 años de vida (OR 5,5; 2,4–12,6), pero no de los 5–10 años (OR 2,4; 0,7–8,4). En la revisión sistemática de Pérez-Yarza et al126, sobre 12 estudios, se observó un amplio intervalo de riesgos de sibilantes recurrentes o asma, no agrupables, y una clara disminución del mismo a mayor edad de seguimiento.

En la cohorte de recién nacidos de Tucson, Martínez et al127 encontraron que el 40,8% de los niños con sibilantes antes de los 3 años persistían a los 6 años. No obstante, en este estudio no se estimó el riesgo asociado a episodios de IRA baja o BA.

La evidencia disponible puede ser considerada indirecta fundamentalmente por las limitaciones del factor de exposición considerado (ingreso por BA o IRA baja), que no permite diferenciar el riesgo preexistente (que puede favorecer el ingreso) del atribuible al episodio infeccioso (formas graves de la enfermedad), aunque se recurra a ajuste multivariante. Asimismo, resulta complejo valorar la importancia clínica de las medidas de efecto consideradas, por la valoración subjetiva de los síntomas, la ausencia de medición del grado de afectación de los pacientes y el empleo de criterios poco definidos o heterogéneos de asma.

Existen dudas sobre la representatividad de las muestras de pacientes incluidos en los estudios y su aplicabilidad al conjunto de BA, por haber muchos trabajos que recogen distintas IRA de vías bajas (incluyendo neumonías y bronquitis) o infecciones por VRS (sin perfil clínico definido), en ocasiones con sibilantes previos. Por otra parte, no está claro si la evidencia disponible es aplicable a las BA atendidas en el medio extrahospitalario.

No existe información aplicable a nuestro medio sobre el impacto del riesgo de asma en los pacientes con BA. En un estudio119 se ha evaluado la morbilidad posterior a un ingreso por IRA baja por VRS, fundamentalmente consultas e ingresos por episodios de sibilantes.

Para establecer la magnitud del riesgo de sibilantes recurrentes o asma asociado a la BA, serían necesarios estudios de cohortes de recién nacidos suficientemente numerosas, en los que se valorara el riesgo basal y el atribuible a la aparición de una BA. En estos estudios se deberían emplear criterios explícitos y válidos de BA, seguimientos prolongados y completos y medidas de efecto que valoren el riesgo de asma de forma apropiada y precisa.