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el n&#250;mero de trabajos en que se recogen los datos cl&#237;nicos y gen&#233;ticos de un n&#250;mero amplio de ni&#241;os con NF1 es escaso&#46; La mayor&#237;a de las revisiones extraen los datos de los mismos estudios&#44; principalmente de los trabajos realizados por Huson en el sudeste de Gales en 1988 y en 1989&#44; pero estos trabajos incluyen un escaso porcentaje de poblaci&#243;n infantil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3-5</span></a>&#46; El estudio m&#225;s amplio centrado en poblaci&#243;n infantil que hemos encontrado en la literatura es el trabajo de Boulanger y Larbrisseau<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; realizado en 2005&#46; Los progresos en el conocimiento de su base gen&#233;tica han sido relevantes&#46; Sin embargo&#44; los estudios gen&#233;ticos poseen escasos datos cl&#237;nicos y los estudios fenot&#237;picos&#44; la mayor&#237;a antiguos&#44; no incluyen datos gen&#233;ticos&#46; Nuestro objetivo es realizar una descripci&#243;n exhaustiva del fenotipo en una amplia muestra de pacientes en edad pedi&#225;trica con NF1&#44; aportando los estudios moleculares disponibles en los mismos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo consiste en un estudio descriptivo&#44; transversal&#44; observacional y retrospectivo&#46; Se recogen los datos cl&#237;nicos&#44; epidemiol&#243;gicos&#44; radiol&#243;gicos y gen&#233;ticos disponibles de todos los pacientes de 0 a 18 a&#241;os atendidos en la consulta monogr&#225;fica de Neurofibromatosis entre enero del 2011 y diciembre del 2013 con los criterios cl&#237;nicos diagn&#243;sticos de NF1 establecidos por el Instituto Nacional de Salud de EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; o con la confirmaci&#243;n gen&#233;tica de NF1&#46; Para el diagn&#243;stico de la NF Noonan &#40;NFNS&#41; deben cumplir adem&#225;s los criterios cl&#237;nicos de s&#237;ndrome de Noonan propuestos por van der Burgt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizaron los datos de 332 pacientes&#44; cumpliendo criterios de inclusi&#243;n 239 ni&#241;os procedentes de 225 familias&#59; 14 ni&#241;os ten&#237;an alg&#250;n hermano o primo incluido en la muestra&#46; En 67 pacientes la madre o el padre ten&#237;an una NF1 diagnosticada&#46; Su edad media era 8&#44;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;43 a&#241;os &#40;de 3 meses a 17 a&#241;os&#41; y la distribuci&#243;n por sexos paritaria&#46; La edad media al diagn&#243;stico fue de 2&#44;65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;85 a&#241;os&#46; El 91&#44;8&#37; fue diagnosticado antes de los 8 a&#241;os&#46; Un 2&#37; cumpl&#237;a 6 criterios cl&#237;nicos diagn&#243;sticos&#44; un 11&#37; cumpl&#237;a 5 criterios&#44; un 34&#37; cumpl&#237;a 4 criterios&#44; un 30&#37; cumpl&#237;a 3 criterios&#44; un 22&#37; cumpl&#237;a 2 criterios&#46; Dos pacientes &#40;1&#37;&#41; cumplen un &#250;nico criterio&#46; Se trata de un ni&#241;o de 5 a&#241;os que cumple el criterio de MCCL y tiene diagn&#243;stico gen&#233;tico de NF1&#44; y otro ni&#241;o con 9 a&#241;os con antecedentes familiares &#40;padre con NF1&#41; y diagn&#243;stico gen&#233;tico&#44; que aunque presentaba MCCL no en n&#250;mero suficiente para cumplir el criterio de MCCL&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media de cada subgrupo aumentaba conforme al n&#250;mero de criterios&#46; Los criterios diagn&#243;sticos m&#225;s frecuentemente observados fueron los cut&#225;neos &#40;MCCL y ef&#233;lides axilares y&#47;o inguinales&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se detallan adem&#225;s otros datos cl&#237;nicos&#44; que&#44; ya por su frecuencia&#44; ya por su gravedad&#44; han sido asociados a NF1 y su frecuencia de aparici&#243;n en esta serie&#46; La edad de diagn&#243;stico del glioma de v&#237;a &#243;ptica &#40;GVO&#41; est&#225; recogida en 70 pacientes con una edad media de 3&#44;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;44 a&#241;os&#46; Solo 9 pacientes con GVO presentaron sintomatolog&#237;a grave &#40;12&#37;&#41;&#59; los 9 cursaron con p&#233;rdida de visi&#243;n&#46; Hubo un total de 72 neurofibromas plexiformes &#40;NFP&#41;&#44; 23 internos y 49 externos&#44; en 55 pacientes &#40;ya que muchos presentaban m&#225;s de un NFP&#41;&#46; Un 30&#37; de los NFP presentaron s&#237;ntomas&#44; 2 de mediastino con cl&#237;nica respiratoria y escoliosis&#44; 4 paraespinales o de ra&#237;ces con dolor y escoliosis&#44; 7 faciales con ptosis&#44; exoftalmos o deformidad facial&#44; y 9 localizados en el tronco o las extremidades produciendo deformidad y 5 de estos &#250;ltimos adem&#225;s cursaron con dolor e impotencia funcional&#46; En 87 pacientes se dispone de test psicom&#233;trico&#44; siendo la media del cociente intelectual de 92&#44;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;65&#46; La edad de inicio de la marcha se recogi&#243; en 151 ni&#241;os&#44; siendo la edad media 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 meses&#46; Los pacientes con cefalea secundaria fueron 3&#44; en uno secundaria a hemorragia por s&#237;ndrome de moyamoya y en los otros 2 secundaria a hidrocefalia&#46; Cuatro pacientes presentaron afectaci&#243;n orbitotemporal con alteraci&#243;n &#243;sea&#44; de tejidos blandos y visual unilateral&#46; Adem&#225;s&#44; 2 de ellos asociaron GVO&#44; 2 displasia de esfenoides&#44; 3 neurofibroma plexiforme y 3 exoftalmos y ptosis&#46; Se realiz&#243; resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; craneal a 199 pacientes&#59; el 89&#44;9&#37; mostraba hiperse&#241;ales en secuencias T2&#46; Su localizaci&#243;n predominante fue en cerebelo&#44; troncoenc&#233;falo&#44; ganglios basales&#44; t&#225;lamo e hipocampo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 86 pacientes se realiz&#243; el estudio gen&#233;tico de <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#46; En 11 pacientes se realiz&#243; un estudio indirecto por haplotipos&#46; En 75 pacientes se realiz&#243; un estudio directo mediante un cribado mutacional de ADNc <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> con t&#233;cnicas de ARN &#40;cDNA-DHPLC <span class="elsevierStyleItalic">denaturing high performance liquid chromatography</span>&#41; combinadas con t&#233;cnicas basadas en MLPA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;multiplex ligation-dependent probe amplification&#41;</span>&#46; Este m&#233;todo logra una sensibilidad del 95&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Se encontr&#243; una mutaci&#243;n en 72 pacientes &#40;de 67 familias&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#44; siendo la mutaci&#243;n m&#225;s frecuente tipo <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span> &#40;mutaci&#243;n por desplazamiento del marco de lectura&#41; &#40;34&#44;3&#37;&#41;&#44; seguido de <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> &#40;sin sentido&#41; &#40;22&#44;3&#37;&#41;&#46; El s&#237;ndrome de microdeleci&#243;n se present&#243; en 5 pacientes&#44; de los cuales 4 ten&#237;an dificultades generalizadas del aprendizaje y trastorno por d&#233;ficit de atenci&#243;n &#40;TDAH&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; un paciente asociaba retraso mental moderado y otros 2&#44; inteligencia l&#237;mite&#46; Tres pacientes ten&#237;an neurofibromas subcut&#225;neos y uno presentaba adem&#225;s neurofibromas plexiformes internos&#46; De los 12 pacientes con NFNS&#44; en 9 se realiz&#243; estudio molecular que confirm&#243; el diagn&#243;stico de NF&#46; Uno de ellos mediante un estudio indirecto y el resto eran los pacientes 8&#44; 20&#44; 28&#44; 33&#44; 36&#44; 38&#44; 55 y 64 de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del presente trabajo son coherentes con los encontrados por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6&#44;10&#44;11</span></a> en cuanto a la frecuencia de cada uno de los criterios cl&#237;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46; Una diferencia del presente estudio es que encontramos una prevalencia mucho mayor del criterio de GVO&#44; que probablemente es debida al mayor n&#250;mero de RM craneales realizada en nuestro centro&#44; donde se suele realizar esta prueba en aquellos pacientes asintom&#225;ticos mayores de 2 a&#241;os de edad con criterios cut&#225;neos de NF&#46; Actualmente&#44; no existe consenso respecto a las exploraciones complementarias a realizar en el diagn&#243;stico y seguimiento de los ni&#241;os asintom&#225;ticos con NF1&#44; particularmente en lo referente a la indicaci&#243;n de la RM craneal&#46; Pero dado que el diagn&#243;stico precoz de las complicaciones es importante y la exploraci&#243;n neurol&#243;gica y oftalmol&#243;gica est&#225; limitada por la colaboraci&#243;n del paciente y esta&#44; a su vez&#44; determinada por la edad y presencia o no de retraso mental&#44; hay autores que defienden la realizaci&#243;n de la misma aun en ausencia de s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12-14</span></a>&#44; mientras otros la consideran indicada solo cuando los ex&#225;menes oculares no se pueden obtener de forma fiable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en numerosas ocasiones&#44; la RM craneal resulta muy &#250;til c&#243;mo herramienta de diagn&#243;stico de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;p&#46; ej&#46;&#44; un ni&#241;o con MCCL asintom&#225;tico en el que se encuentre un glioma &#243;ptico en la RM craneal&#41;&#46; Por otro lado&#44; las hiperse&#241;ales en las secuencias T2&#44; tan frecuentes en la RM craneal&#44; aunque no son diagn&#243;sticas ni patognom&#243;nicas&#44; pueden apoyar la sospecha cl&#237;nica de la NF1 en los ni&#241;os peque&#241;os&#44; si estas se pueden definir con precisi&#243;n y se presentan en zonas t&#237;picas&#44; como el cerebelo&#44; el tronco cerebral y los ganglios basales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La RM craneal tambi&#233;n permite el diagn&#243;stico de complicaciones relacionadas con esta enfermedad&#46; Principalmente&#44; resulta de utilidad para el diagn&#243;stico y el seguimiento de los GVO o de otra localizaci&#243;n&#44; pero tambi&#233;n para otras complicaciones no tan frecuentes&#44; como la hidrocefalia o la vasculopat&#237;a&#46; Es justamente en las revisiones de NF1 realizadas por alguna patolog&#237;a neurol&#243;gica en concreto &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en vasculopat&#237;a cerebral o epilepsia&#41; donde algunos autores de manera directa o indirecta proponen detectar casos de patolog&#237;a neurol&#243;gica a&#250;n silente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;17&#44;18</span></a>&#46; Cuando analizamos solo los criterios cl&#237;nicos diagn&#243;sticos en los pacientes de nuestra muestra con 6 a&#241;os o menos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; observamos c&#243;mo este criterio gana importancia en este grupo de edad dado que muchos ni&#241;os a&#250;n no han desarrollado otros posibles criterios como la presencia de n&#243;dulos de Lisch o los neurofibromas cut&#225;neos o subcut&#225;neos&#46; Esta idea se refuerza ante casos como los 2 pacientes que incluimos tras la confirmaci&#243;n gen&#233;tica de la enfermedad sin suficientes criterios como para establecer el diagn&#243;stico de NF1&#44; demostrando que el diagn&#243;stico basado en criterios exclusivamente cl&#237;nicos no siempre resulta sencillo durante los primeros a&#241;os de vida&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Observamos una mayor frecuencia de neurofibromas plexiformes respecto el resto de neurofibromas&#44; lo cual es probablemente debido a que se trata de una serie infantil&#44; similar a lo reflejado en otros trabajos en edad pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El subgrupo de neurofibromas plexiformes internos para aquellos que no se relacionan directamente con la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> parece particularmente &#250;til en la cl&#237;nica debido a que su presencia est&#225; subestimada al pasar inadvertidos a la exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; lo cual limita su conocimiento&#46; La edad media con la que se detecta el GVO es de 3&#44;8 a&#241;os y resulta inferior a la referida en el trabajo de Boulanger y Larbrisseau<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; de 5&#44;1 a&#241;os&#44; lo cual puede estar en relaci&#243;n con la edad en que se realice la RM craneal&#46; Sin embargo&#44; el n&#250;mero de GVO que presentan sintomatolog&#237;a grave no es muy distinto del descrito por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La presencia de displasias &#243;seas y seudoartrosis es similar a la que encuentran en otros trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span></a>&#44; al igual que la preferencia por la localizaci&#243;n en la tibia&#46; Pero encontramos una frecuencia menor de displasia esfenoidal y ning&#250;n paciente con displasia vertebral&#46; Los 4 pacientes con afectaci&#243;n orbitotemporal &#40;diferenciada en la literatura como un subgrupo particular&#44; NF orbitotemporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#41; se presentaron como una entidad propia&#44; agresiva y de etiolog&#237;a multifactorial&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nevus an&#233;micos y el xantogranuloma juvenil recientemente est&#225;n cobrando importancia cl&#237;nica por su presencia en ni&#241;os menores de 2 a&#241;os&#44; pues a esa edad los pacientes con NF de novo suelen cumplir un &#250;nico criterio cl&#237;nico&#44; retras&#225;ndose as&#237; diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;21</span></a>&#46; Ferrari et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> proponen como criterio menor el nevus an&#233;mico y el xantogranuloma&#44; cuya asociaci&#243;n con NF1 es evidente y est&#225;n descritos en edades precoces&#46; Al ser un trabajo retrospectivo&#44; suponemos que su frecuencia debe ser superior a la que referimos&#44; dado que el nevus an&#233;mico debe buscarse a prop&#243;sito durante la exploraci&#243;n frotando la zona afectada y el xantogranuloma juvenil tiende a desaparecer&#46; Todos los pacientes ten&#237;an realizado control de presi&#243;n arterial&#46; A pesar de ello&#44; no encontramos hipertensi&#243;n arterial en la frecuencia descrita por otros autores seguramente con pacientes de m&#225;s edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Otras enfermedades descritas en la NF1 de forma no incidental tampoco las hemos observado en nuestra casu&#237;stica&#44; seguramente por ser poblaci&#243;n infantil&#59; es el caso del tumor glomus o de la esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las alteraciones cognitivas&#44; es conocido que los pacientes con NF que presentan retraso mental son una minor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Nosotros encontramos un 2&#44;9&#37; de pacientes con retraso mental y hasta un 8&#44;7&#37; si incluimos inteligencia l&#237;mite&#46; En contraposici&#243;n a diversos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> que han referido una alta prevalencia de trastorno del espectro autista en los ni&#241;os con NF1&#44; nosotros &#250;nicamente hallamos a un ni&#241;o con el diagn&#243;stico de trastorno de espectro autista&#46; En la actualidad&#44; se sabe que las publicaciones a este respecto son contradictorias y probablemente en mayor relaci&#243;n con el fenotipo cognitivo &#40;retraso ejecutivo&#44; alteraciones no verbales&#8230;&#41; que con el social<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la infancia&#44; suelen observarse signos neurol&#243;gicos menores y discapacidad motriz con peor rendimiento en las tareas de evaluaci&#243;n de la motricidad fina&#44; la coordinaci&#243;n motora&#44; la destreza manual y el equilibrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; No obstante&#44; los estudios sobre el retraso motor en ni&#241;os con NF1 son escasos&#44; probablemente porque no se trata de un retraso severo&#44; sino de la presencia de signos neurol&#243;gicos menores&#44; con una mayor dificultad para realizar una valoraci&#243;n objetiva&#46; En nuestros pacientes&#44; se refer&#237;a un retraso motor en un 11&#37;&#44; pero al ser un estudio retrospectivo y tratarse en la mayor&#237;a de signos menores neurol&#243;gicos puede no estar referido en las historias&#46; La hipoton&#237;a&#44; por otra parte&#44; puede contribuir a la alteraci&#243;n motora&#44; causando un retraso en la deambulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En la poblaci&#243;n general&#44; la marcha liberada suele producirse entre los 13 y 15 meses de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En el grupo con NF1&#44; aunque dentro de la normalidad&#44; la media est&#225; en el l&#237;mite&#46; No hemos encontrado en la literatura ning&#250;n estudio en que se refiera la edad de inicio de la marcha en un amplio grupo de ni&#241;os con NF1&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las malformaciones del sistema nervioso central&#44; aunque son raras&#44; no se consideran incidentales en esta patolog&#237;a&#46; Nosotros&#44; a pesar de que la mayor&#237;a de nuestros pacientes ten&#237;an realizada una RM craneal&#44; no hemos observado una mayor incidencia de la comunicada previamente&#44; a diferencia de lo que nos ha ocurrido con el GVO&#46; Asimismo&#44; todas las malformaciones que asociaban ya han sido descritas previamente en la NF1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;18&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideramos importante destacar la presencia de cefalea secundaria a patolog&#237;a intracraneal en los ni&#241;os con NF1 dada la frecuencia&#44; la severidad de los casos y su implicaci&#243;n pron&#243;stica y terap&#233;utica&#46; Observamos una frecuencia de epilepsia del 3&#44;7&#37; en nuestros pacientes&#44; mayor que en la poblaci&#243;n general&#46; Sin embargo&#44; la frecuencia sigue siendo baja respecto de otros trastornos neurocut&#225;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En concordancia con la literatura&#44; es m&#225;s frecuente la epilepsia focal y que asocien d&#233;ficit cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En cuanto a la presencia de pubertad precoz &#40;n&#61;12&#41;&#44; m&#225;s de la mitad de los pacientes &#40;7&#41; presentaban un GVO que afectaba a la zona del quiasma&#44; sin diferencias entre sexos&#44; en contraposici&#243;n a lo expuesto en la poblaci&#243;n general&#44; en que la pubertad precoz por etiolog&#237;a org&#225;nica tumoral es superior en el sexo masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La talla baja &#40;percentil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41; y la macrocefalia &#40;percentil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#41; se presentaron con frecuencia similar&#44; del 17 y el 19&#37;&#44; respectivamente&#46; En ning&#250;n paciente se refer&#237;a una etiolog&#237;a identificable&#44; lo cual reafirma que probablemente se trate de una caracter&#237;stica primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En lo que se refiere a los tumores histol&#243;gicamente malignos&#44; es conocido que tienen una incidencia ligeramente mayor que en la poblaci&#243;n general&#46; Nosotros observamos los tipos descritos de forma m&#225;s frecuente en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Ning&#250;n paciente present&#243; leucemia&#44; incluidos los pacientes con antecedente de xantogranuloma juvenil&#46; Esta asociaci&#243;n ya ha sido previamente cuestionada por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;22&#44;33</span></a>&#46; La NF1 afecta a la v&#237;a enzim&#225;tica de las RAS-quinasas&#44; formando parte de los s&#237;ndromes neurocardiofaciocut&#225;neos o <span class="elsevierStyleItalic">rasopat&#237;as</span>&#44; junto al s&#237;ndrome de Noonan&#44; el s&#237;ndrome de Costello&#44; el s&#237;ndrome cardiofaciocut&#225;neo&#44; el s&#237;ndrome de LEOPARD o el s&#237;ndrome de Legius&#44; entre otros&#44; pudiendo compartir con estos un grado variable de caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#46; Asimismo el recientemente descrito &#171;s&#237;ndrome de Legius&#187;&#44; cuyo fenotipo cl&#237;nico es similar a la NF1&#44; ha planteado de nuevo que los criterios diagn&#243;sticos de NF1 deben ser revisados&#44; dado que en la actualidad se consideran diagn&#243;stico de NF1 el cumplir los criterios de MCCL y pecas axilares y o inguinales&#44; y ambas manifestaciones pueden observarse en el s&#237;ndrome de Legius&#46; Entre el grado variable de caracter&#237;sticas cl&#237;nicas que comparten las rasopat&#237;as&#44; se encuentra el dismorfismo facial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Los pacientes con rasgos aislados o fenotipo indicativo de rasopat&#237;a en nuestra muestra eran numerosos&#46; Pero solo hemos considerado NFNS a aquellos pacientes que cumpl&#237;an criterios de s&#237;ndrome de Noonan&#46; En 9 de 12 pacientes se realiz&#243; estudio gen&#233;tico de <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> confirmando la enfermedad&#46; En conjunto&#44; estos resultados orientan a la presencia de un fenotipo caracter&#237;stico en algunos ni&#241;os con NF1 y que comparten con otras rasopat&#237;as&#44; y tal y como refieren de Luca et al&#46;&#44; el tipo de NFNS podr&#237;a tratarse de una variante de NF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La variante NFNS est&#225; causada mayoritariamente por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#46; De hecho&#44; se propone la detecci&#243;n de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> en aquellos pacientes con fenotipo Noonan y MCCL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 83 pacientes el estudio gen&#233;tico confirm&#243; la enfermedad&#46; En 3 pacientes el an&#225;lisis gen&#233;tico directo mutacional result&#243; negativo&#46; Estos pacientes cumpl&#237;an 2&#44; 3 y 4 criterios&#44; respectivamente&#46; Se decidi&#243; no excluirlos del grupo&#44; dado que cumplen criterios cl&#237;nicos de NF1 y no superan el porcentaje de falsos negativos que presenta el estudio gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;36</span></a>&#46; A pesar de que en otras series se ha referido hasta un 40&#37; de mutaciones recurrentes&#44; en pacientes no relacionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; nosotros describimos 67 mutaciones &#40;5 deleciones y 62 mutaciones&#41; de 67 familias diferentes&#46; Las mutaciones se distribuyen a lo largo de todo el gen <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> y la mayor&#237;a son de tipo <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span> y <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>&#44; tambi&#233;n halladas mayoritariamente por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37-39</span></a>&#46; El s&#237;ndrome de microdeleci&#243;n se ha sido asociado a un fenotipo concreto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;40</span></a>&#59; en el caso de nuestros 5 pacientes&#44; lo m&#225;s llamativo eran las dificultades generalizadas del aprendizaje acompa&#241;adas de mayor o menor retraso&#44; y los neurofibromas pero no encontramos malformaciones cerebrales estructurales&#44; hipercrecimientos o malignizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas&#44; radiol&#243;gicas y gen&#233;ticas disponibles en 239 pacientes con NF1 en edad pedi&#225;trica presentadas conforman una imagen de los principales hallazgos y complicaciones que caracterizan a estos pacientes en una de las cohortes m&#225;s numerosas en la literatura internacional&#46; Con ellas se evidencia que la dificultad del diagn&#243;stico cl&#237;nico en edades precoces sigue siendo patente&#46; El n&#250;mero de pacientes diagnosticados solo por criterios cut&#225;neos&#44; indistinguibles de un s&#237;ndrome de Legius&#44; es a&#250;n mayor en los ni&#241;os&#44; por ello indicamos que deber&#237;a considerarse la posibilidad de unir los 2 criterios cut&#225;neos diagn&#243;sticos &#40;al menos 6 MCCL de di&#225;metro superior a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en prep&#250;beres y superior a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en los p&#250;beres y&#47;o presencia de moteado axilar e inguinal&#41; en un &#250;nico criterio&#46; A pesar de que se discute la necesidad o no de estudios complementarios en pacientes asintom&#225;ticos&#44; la RM craneal en ni&#241;os con NF1 puede ser de gran ayuda en el diagn&#243;stico cl&#237;nico dada la alta frecuencia del GVO que obtenemos en nuestra serie&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dos o m&#225;s n&#243;dulos de Lisch&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios Diagn&#243;sticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mayores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Menores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Facies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&#237;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sugestiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Card&#237;acos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estenosis valvular pulmonarCardiomiopat&#237;a hipertr&#243;fica obstructivaElectrocardiograma t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otros defectos card&#237;acos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Percentil&#60;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Percentil&#60;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pared del t&#243;rax&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Pectus carinatum&#47;excavatum</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&#243;rax ancho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Historia Familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Familiar de primer grado con S&#237;ndrome de Noonan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Familiar de primer grado con diagn&#243;stico sugerente de S&#237;ndrome de Noonan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otros&#58;- Retraso mental- Criptorquidia- Displasia linf&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Presencia de las 3 anomal&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Presencia de alguna de las 3 anomal&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;ntomas y signos asociados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criterio de manchas caf&#233; con leche&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">238&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">99&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criterio de ef&#233;lides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">224&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">93&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criterio de neurofibromas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">38&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neurofibroma plexiforme&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Un total de 70 NFP en 55 pacientes&#41;Localizaci&#243;n&#58; 9 facies&#44;2 mucosas&#44;5 extremidades inferiores&#44;8 tronco&#44;18 paraespinal y&#47;o ra&#237;ces&#44;13 NFP cut&#225;neos superficiales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NFP interno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criterio de n&#243;dulos de Lisch&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">43&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criterio de glioma v&#237;a &#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">31&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizaci&#243;n principal&#58; 30 unilateral&#44;14 bilateral&#44;23 quiasma&#44;8 quiasma y cintillas &#243;pticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criterio de lesi&#243;n &#243;sea &#40;Displasia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizaci&#243;n&#58; 11 en tibia&#44;9 en f&#233;mur&#44;uno en c&#250;bito y radio&#44;3 en esfenoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seudoartrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizaci&#243;n&#58; 8 en tibia&#44;uno en c&#250;bito y radio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Criterio de antecedentes familiares de NF1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Familiar afectado&#58; 36 la madre&#44;29 el padre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Xantogranulomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nevus an&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipertensi&#243;n arterial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Etiolog&#237;a&#58; una enfermedad de Kawasaki&#44;una arteriopat&#237;a vasculorrenal&#44;una secundaria a metilfenidato&#44;2 desconocida &#40;autolimitada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cardiopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo&#58; 3 estenosis de la v&#225;lvula pulmonaruna insuficiencia de la v&#225;lvula mitral&#44;una comunicaci&#243;n interauricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de moyamoya&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cl&#237;nica&#58; 3 asintom&#225;ticosuno sintom&#225;tico &#40;hemorragia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dificultades de aprendizaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">104&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">43&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61 chicos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>43 chicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retraso mental&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo&#58; 6 leve<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>uno moderado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastorno de espectro autista&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastorno por d&#233;ficit de atenci&#243;n e hiperactividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo&#58; 22 inatento&#44;32 combinadoUno hiperactivo&#47;impulsivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Malformaciones del sistema nervioso central&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Etiolog&#237;a&#58; 4 vasculopat&#237;as &#40;moyamoya&#41;&#44;un mielomeningocele&#44;un disrafismo espinal2 estenosis del acueducto deSilvio con hidrocefalia&#44;una hidrocefalia aislada&#44;un Arnold Chiari tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retraso motor &#40;hipoton&#237;a y torpeza&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diparesia esp&#225;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;83&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Etiolog&#237;a&#58; un mielomeningocele&#44;un tumor medular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Crisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epilepsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipos&#58; 5 epilepsia focal&#44;2 epilepsia generalizada&#44;una epilepsia ausencia&#44;un s&#237;ndrome de West&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipos&#58; 29 tensional&#44;2 migra&#241;a&#44;7 inespec&#237;fica&#44;3 secundaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hiperse&#241;ales en secuencias T2 de la RM craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">179&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">74&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizaci&#243;n 150 supra e infratentorial&#44;20 infratentorial&#44;9 supratentorial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumor glial de bajo grado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">39&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizaci&#243;n&#58; 75 glioma v&#237;a &#243;ptica&#44;7 supratentoriales&#44;8 tronco cerebral&#44;5 medulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores malignos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo&#58; 1 neuroblastoma suprarrenal&#44;3 rabdomiosarcomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escoliosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Etiolog&#237;a&#58; 6 de secundarias a NFP internoTipo&#58; 13 leve4 moderada8 severa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dismetr&#237;a de extremidades inferiores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Etiolog&#237;a&#58; 3 secundarias a NFP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pubertad Precoz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Etiolog&#237;a&#58; 7 secundarias a un glioma de v&#237;a &#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Macrocefalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla baja &#40;percentil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla baja &#40;percentil<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neurofibromatosis Noonan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neurofibromatosis orbitotemporal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ex&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">mARN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Literatura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;6657&#95;6658dupTA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;6657&#95;6658dupua&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Asn2220Ilefs&#42;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E23-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3925&#95;3928dupATCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3925&#95;3928dupauca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Thr1310Asnfs&#42;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5205<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5152&#95;5205del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Phe1719&#95;Val1736del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;5&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;7996&#95;7997delAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;7996&#95;7997delag&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Ser2666Cysfs&#42;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5613A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5613a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Leu1871Phe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;205-1G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;205&#95;206delag&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg69Asnfs&#42;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E12a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;1748A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;1722&#95;1748del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;&#91;Lys583Arg&#44;Ser574&#95;Lys583delinsArg&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&#47;MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;6513T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;6513u<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Tyr2171&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E04a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;304&#95;307delATGA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;304&#95;307delauga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Met102Aspfs&#42;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;204<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;100&#95;204del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Val34&#95;Met68del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E23-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3938&#95;3941delATTG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3938&#95;3941delauug&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Asp1313Glyfs&#42;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;6364<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1delG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;6085&#95;6364del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Val2029Lysfs&#42;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3835delA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3835dela&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Ser1279Alafs&#42;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;7096&#95;7101delAACTTT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Asn2366&#95;Phe2367del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E10c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;1540C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;1540c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Gln514&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E23-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;4084C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;4084c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg1362&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deleci&#243;n tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deleci&#243;n at&#237;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;1649T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;1649u<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Leu550Pro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3826C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3826c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg1276&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E23-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;4071&#95;4101del31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;4071&#95;4101del31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Pro1358Tyrfs&#42;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E19b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3251delC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3251delc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Pro1068Leufs&#42;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;2033&#95;2034insC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;2033&#95;2034insc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Ile679Aspfs&#42;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E27a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;4572C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;4572c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Tyr1524&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;6642-2A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;6642&#95;6757&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Phe2215Hisfs&#42;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5425 C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5425 c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg1809Gly&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;7411C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;7411c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Gln2471&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E12a&#95;E27b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;1722-&#63;&#95;4772<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#63;del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;&#91;1642&#95;4772del&#44;1722&#95;4772del&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;&#91;Ala548Valfs&#42;9&#44;Ser574Argfs&#42;1229&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5425C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5425c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg1809Cys&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;2314insA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;2314insA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Gly772Argfs&#42;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3047G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3047g<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Cys1016Tyr&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;699delA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;699dela&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Lys233Asnfs&#42;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;667T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;667u<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Trp223Arg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5943<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5901&#95;5943del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Met1967Ilefs&#42;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;o&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;0&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5050delA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5050dela&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg1684Glyfs&#42;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3456&#95;3457insAA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3456&#95;3457insaa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Leu1153Asnfs&#42;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5242C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5242c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg1748&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3709-1G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3709delg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Asp1237Metfs&#42;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3553A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3553a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Lys1185&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E27a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;4537C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;4537c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg1513&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I23-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3974<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>260T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;&#91;3974&#95;3975ins3974<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#95;3974<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>259&#44; 3974&#95;3975ins3974<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>180&#95;3974<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>259&#44; 3974&#95;3975ins3974<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#95;3974<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>259&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;&#91;Leu1326Serfs&#42;21&#44; Leu1326Tyrfs&#42;28&#44; Leu1326Phefs&#42;22&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;&#91;3572C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#59;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3572c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Thr1191Lys&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5104C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5104c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Gln1702&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;55G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;55g<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Glu19&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3457&#95;3460delCTCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3457&#95;3460delcuca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Leu1153Metfs&#42;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;2970&#95;2971delAA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;2970&#95;2971delaa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Met991Aspfs&#42;29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deleci&#243;n tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E19b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3309&#95;3312delTCTT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r3309&#95;3312delucuu&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Phe1103Leufs&#42;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;6056C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;6056c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Ser2019Phe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;5343dupC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;5343dupc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Ile1782Hisfs&#42;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E12a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;1845G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;1642&#95;1845del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Ala548&#95;Lys615del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;6763delG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;&#91;6763delg&#44;6758&#95;6858del&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;&#91;Glu2255Argfs&#42;4&#44;Ala2253&#95;Lys2286del&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3826C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3826c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg1276&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;2657dup&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;2657dup&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Asn886Lysfs&#42;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;205-1G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;206&#95;207del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg69Asnfs&#42;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E27a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;4469T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Leu1490Pro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;4265C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;4265c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Ser1422&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E10c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;1540C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;1540c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Gln514&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deleci&#243;n tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3548T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3548u<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Leu1183Arg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;1246C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;1246c<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>u&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Arg416&#42;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;4226dupA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;4226dupa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Pro1410Alafs&#42;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E19b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3309&#95;3312delTCTT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r3309&#95;3312delucuu&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Phe1103Leufs&#42;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;7902delT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;7902delu&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Pro2634Profs&#42;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">E18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">c&#46;3042delA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;3042dela&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;Lys1014Asnfs&#42;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nueva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deleci&#243;n tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">r&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Descrita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;ntomas y signos asociados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio actual&#44; 2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Boulanger y Larbrisseau<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cnossen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>1998&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Huson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Obringer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>1989&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">239&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">279&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">150&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">168&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">160&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Manchas caf&#233; con leche&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">238 &#40;99&#46;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">277 &#40;99&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">145 &#40;96&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">98&#44;2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">109 &#40;97&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ef&#233;lides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">224 &#40;93&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">59 &#40;21&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">128 &#40;85&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">70&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">91 &#40;81&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neurofibromas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">49 &#40;20&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">107&#40;38&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60 &#40;49&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">39&#44;2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;15&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neurofibromas Plexiformes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">55 &#40;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">69 &#40;24&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40 &#40;26&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">43&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neurofibrosarcomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;1&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#243;dulos de Lisch&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">103 &#40;43&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">137 &#40;49&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">78 &#40;52&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">83&#44;9&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">34 &#40;28&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glioma de v&#237;a &#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">75 &#40;31&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">41 &#40;14&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;11&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retraso mental&#40;&#43; inteligencia l&#237;mite&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;2&#44;9&#37;&#41;21 &#40;8&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;6&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19 &#40;17&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dificultades de aprendizaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">104 &#40;43&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">85 &#40;39&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TDAH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">55 &#40;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">113 &#40;40&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Crisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;4&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;3&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Displasia &#211;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;7&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">20 &#40;7&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 &#40;7&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seudoartrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;3&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10 &#40;3&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estenosis acueducto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;0&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;1&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1 &#40;0&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pubertad precoz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12 &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;3&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escoliosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">25 &#40;10&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">33 &#40;11&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumor cerebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">15 &#40;6&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;1&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;2&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de moyamoya&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;1&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;1&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipertensi&#243;n arterial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4 &#40;1&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Macrocefalia &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40 &#40;16&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">53 &#40;19&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talla baja &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">46 &#40;19&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50 &#40;17&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hiperse&#241;ales en RM craneal en secuencias T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">179 &#40;74&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">81 &#40;87&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 83. Núm. 3.
Páginas 173-182 (septiembre 2015)
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Vol. 83. Núm. 3.
Páginas 173-182 (septiembre 2015)
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Características fenotípicas y genéticas en la neurofibromatosis tipo 1 en edad pediátrica
Phenotypic and genetic features in neurofibromatosis type 1 in children
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A. Duat Rodrígueza,
Autor para correspondencia
annaduatr@gmail.com

Autor para correspondencia.
, G.Á. Martos Morenob,c,d, Y. Martín Santo-Domingoe, A. Hernández Martínf, J.M. Espejo-Saavedra Rocag, M.L. Ruiz-Falcó Rojasa, J. Argenteb,c,d
a Sección de Neurología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España
b Servicios de Pediatría y Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa, España
c Departamento de Pediatría, Universidad autónoma de Madrid
d CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición. Instituto de Salud Carlos III. Madrid
e Servicio de Genética Molecular, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
f Sección de Dermatología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, España
g Servicio de Psicología Clínica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
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Tabla 1. Criterios clínicos diagnósticos de NF1
Tabla 2. Diagnóstico de síndrome de Noonan. Criterios (propuestos por van der Burgt): si cumplen una facies típica y un criterio mayor o 2 menores, o bien una facies sugestiva con 2 criterios mayores o 3 menores
Tabla 3. Síntomas y signos clínicos de los 239 niños con NF1
Tabla 4. Análisis de las mutaciones encontradas en el gen NF1
Tabla 5. Tabla comparativa entre diferentes cohortes de niños con neurofibromatosis tipo 1
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Resumen
Introducción

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es la enfermedad neurocutánea más frecuente, pero el número de trabajos en que se recogen los datos clínicos y genéticos de un número amplio de niños es escaso.

Material y métodos

Se recogen los datos clínicos, epidemiológicos, radiológicos y genéticos disponibles de 239 niños con NF1, atendidos en la consulta monográfica de NF1 entre enero del 2011 y diciembre del 2013.

Resultados

Doscientos treinta y nueve pacientes tenían un diagnóstico clínico y/o genético de NF1. La edad media al diagnóstico fue de 2,65±2,85 años. Cumplían los siguientes criterios diagnósticos: 99,6% manchas café con leche; 93,7% efélides axilares e inguinales; 7,1% lesión ósea característica; 38,1% neurofibromas, un 23% presentaron neurofibromas plexiformes; 31,4% glioma de vía óptica; 43,1% nódulos de Lisch, y un 28% tenían un familiar de primer grado afecto de NF1. En 86 pacientes se realizó el estudio genético de NF1. Se describen las mutaciones encontradas en 72 pacientes. Además, se detallan otros datos clínicos, que, ya por su frecuencia, ya por su gravedad, han sido asociados a NF1.

Conclusiones

La dificultad del diagnóstico clínico de la NF1 en edades precoces sigue siendo patente. A pesar de que se discute la necesidad o no de estudios complementarios en pacientes asintomáticos, la resonancia magnética craneal en niños con NF1 puede ser de gran ayuda en el diagnóstico clínico dada la alta incidencia del glioma de vía óptica que observamos en nuestra serie.

Palabras clave:
Neurofibromatosis tipo 1
Gen NF1
Glioma óptico
Neurofibromas
Ras/MAPK
Abstract
Introduction

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is the most common neurocutaneous disease, nevertheless the number of publications providing clinical and genetic data from a significant number of children is limited.

Material and methods

The available clinical, epidemiological, radiological and genetic data from 239 children with NF1, who attended at a specialist NF1 clinic between January 2011 and December 2013 were recorded.

Results

All the 239 patients had a clinical and/or genetic diagnosis of NF1. The mean age at diagnosis was 2.65±2.85 years. In our series 99.6% met the diagnostic criteria of café au lait spots, 93.7% those of axillary and inguinal freckling, 7.1% showed typical bone lesion, 38.1% neurofibromas, 23% plexiform neurofibromas, 31.4% optic pathway glioma, Lisch nodules were present in 43.1%, and 28% patients had a first degree relative affected with NF1. The NF1 genetic study was performed in 86 patients, and a description of the gene mutations found in 72 of them is presented. Furthermore, other clinical data previously associated with NF1, either because of their frequency or their severity, are detailed.

Conclusions

The difficulty for clinical diagnosis of NF1 early ages is still evident. Although, the need for further studies in asymptomatic patients is discussed, cranial MRI in children with NF1 may be helpful in the clinical diagnosis, given the high frequency of optic glioma observed in this cohort.

Keywords:
Neurofibromatosis type 1
NF1 gene
Optic glioma
Neurofibromas
Ras/MAPK
Texto completo
Introducción

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de von Recklinghausen es un trastorno genético con afectación predominante de la piel y el sistema nervioso, caracterizado por la presencia de manchas café con leche (MCCL), efélides axilares e inguinales, nódulos de Lisch en el iris, neurofibromas cutáneos y mayor riesgo de desarrollo tumoral. Esta enfermedad tiene una gran variabilidad clínica, incluso dentro de la misma familia y la morbimortalidad está asociada a sus complicaciones multisistémicas1,2. A pesar de ser la enfermedad neurocutánea más frecuente, el número de trabajos en que se recogen los datos clínicos y genéticos de un número amplio de niños con NF1 es escaso. La mayoría de las revisiones extraen los datos de los mismos estudios, principalmente de los trabajos realizados por Huson en el sudeste de Gales en 1988 y en 1989, pero estos trabajos incluyen un escaso porcentaje de población infantil3-5. El estudio más amplio centrado en población infantil que hemos encontrado en la literatura es el trabajo de Boulanger y Larbrisseau6, realizado en 2005. Los progresos en el conocimiento de su base genética han sido relevantes. Sin embargo, los estudios genéticos poseen escasos datos clínicos y los estudios fenotípicos, la mayoría antiguos, no incluyen datos genéticos. Nuestro objetivo es realizar una descripción exhaustiva del fenotipo en una amplia muestra de pacientes en edad pediátrica con NF1, aportando los estudios moleculares disponibles en los mismos.

Material y métodos

El presente trabajo consiste en un estudio descriptivo, transversal, observacional y retrospectivo. Se recogen los datos clínicos, epidemiológicos, radiológicos y genéticos disponibles de todos los pacientes de 0 a 18 años atendidos en la consulta monográfica de Neurofibromatosis entre enero del 2011 y diciembre del 2013 con los criterios clínicos diagnósticos de NF1 establecidos por el Instituto Nacional de Salud de EE. UU.7 (tabla 1) o con la confirmación genética de NF1. Para el diagnóstico de la NF Noonan (NFNS) deben cumplir además los criterios clínicos de síndrome de Noonan propuestos por van der Burgt8 (tabla 2).

Tabla 1.

Criterios clínicos diagnósticos de NF1

Criterios diagnósticos de NF1: si cumplen al menos 2 de los siguientes 
Al menos 6 manchas café con leche de diámetro>5mm en prepúberes y > 15mm en púberes 
Presencia de moteado axilar y/o inguinal (efélides) 
Al menos 2 neurofibromas o bien un neurofibroma plexiforme 
Glioma de vía óptica 
Lesión ósea sugerente de NF1: displasia de esfenoides, displasia o adelgazamiento de la cortical de huesos largos con o sin seudoartrosis 
Dos o más nódulos de Lisch 
Un familiar de primer grado con NF1 definida 

Modificado de NIH consensus development conference 19887.

Tabla 2.

Diagnóstico de síndrome de Noonan. Criterios (propuestos por van der Burgt): si cumplen una facies típica y un criterio mayor o 2 menores, o bien una facies sugestiva con 2 criterios mayores o 3 menores

Criterios Diagnósticos  Mayores  Menores 
Facies  Típica  Sugestiva 
Cardíacos  Estenosis valvular pulmonarCardiomiopatía hipertrófica obstructivaElectrocardiograma típico  Otros defectos cardíacos 
Talla  Percentil<3  Percentil<10 
Pared del tórax  Pectus carinatum/excavatum  Tórax ancho 
Historia Familiar  Familiar de primer grado con Síndrome de Noonan  Familiar de primer grado con diagnóstico sugerente de Síndrome de Noonan 
Otros:- Retraso mental- Criptorquidia- Displasia linfática  Presencia de las 3 anomalías  Presencia de alguna de las 3 anomalías 

Modificado de van der Burgt8.

Resultados

Se analizaron los datos de 332 pacientes, cumpliendo criterios de inclusión 239 niños procedentes de 225 familias; 14 niños tenían algún hermano o primo incluido en la muestra. En 67 pacientes la madre o el padre tenían una NF1 diagnosticada. Su edad media era 8,50±4,43 años (de 3 meses a 17 años) y la distribución por sexos paritaria. La edad media al diagnóstico fue de 2,65±2,85 años. El 91,8% fue diagnosticado antes de los 8 años. Un 2% cumplía 6 criterios clínicos diagnósticos, un 11% cumplía 5 criterios, un 34% cumplía 4 criterios, un 30% cumplía 3 criterios, un 22% cumplía 2 criterios. Dos pacientes (1%) cumplen un único criterio. Se trata de un niño de 5 años que cumple el criterio de MCCL y tiene diagnóstico genético de NF1, y otro niño con 9 años con antecedentes familiares (padre con NF1) y diagnóstico genético, que aunque presentaba MCCL no en número suficiente para cumplir el criterio de MCCL.

La edad media de cada subgrupo aumentaba conforme al número de criterios. Los criterios diagnósticos más frecuentemente observados fueron los cutáneos (MCCL y efélides axilares y/o inguinales) (fig. 1). En la tabla 3 se detallan además otros datos clínicos, que, ya por su frecuencia, ya por su gravedad, han sido asociados a NF1 y su frecuencia de aparición en esta serie. La edad de diagnóstico del glioma de vía óptica (GVO) está recogida en 70 pacientes con una edad media de 3,80±2,44 años. Solo 9 pacientes con GVO presentaron sintomatología grave (12%); los 9 cursaron con pérdida de visión. Hubo un total de 72 neurofibromas plexiformes (NFP), 23 internos y 49 externos, en 55 pacientes (ya que muchos presentaban más de un NFP). Un 30% de los NFP presentaron síntomas, 2 de mediastino con clínica respiratoria y escoliosis, 4 paraespinales o de raíces con dolor y escoliosis, 7 faciales con ptosis, exoftalmos o deformidad facial, y 9 localizados en el tronco o las extremidades produciendo deformidad y 5 de estos últimos además cursaron con dolor e impotencia funcional. En 87 pacientes se dispone de test psicométrico, siendo la media del cociente intelectual de 92,39±16,65. La edad de inicio de la marcha se recogió en 151 niños, siendo la edad media 15±3 meses. Los pacientes con cefalea secundaria fueron 3, en uno secundaria a hemorragia por síndrome de moyamoya y en los otros 2 secundaria a hidrocefalia. Cuatro pacientes presentaron afectación orbitotemporal con alteración ósea, de tejidos blandos y visual unilateral. Además, 2 de ellos asociaron GVO, 2 displasia de esfenoides, 3 neurofibroma plexiforme y 3 exoftalmos y ptosis. Se realizó resonancia magnética (RM) craneal a 199 pacientes; el 89,9% mostraba hiperseñales en secuencias T2. Su localización predominante fue en cerebelo, troncoencéfalo, ganglios basales, tálamo e hipocampo.

Figura 1.

A la izquierda, distribución de los criterios clínicos de los 239 pacientes. A la derecha, distribución de los criterios clínicos en niños ≤ a 6 años.

AF: antecedentes familiares; MCCL: manchas café con leche.

(0.1MB).
Tabla 3.

Síntomas y signos clínicos de los 239 niños con NF1

Síntomas y signos asociados  Características 
Criterio de manchas café con leche  238  99,6   
Criterio de efélides  224  93,7   
Criterio de neurofibromas  91  38,1   
Neurofibroma plexiforme  55  23  (Un total de 70 NFP en 55 pacientes)Localización: 9 facies,2 mucosas,5 extremidades inferiores,8 tronco,18 paraespinal y/o raíces,13 NFP cutáneos superficiales 
NFP interno  23  9,6   
Criterio de nódulos de Lisch  103  43,1   
Criterio de glioma vía óptica  75  31,4  Localización principal: 30 unilateral,14 bilateral,23 quiasma,8 quiasma y cintillas ópticas 
Criterio de lesión ósea (Displasia)  17  7,1  Localización: 11 en tibia,9 en fémur,uno en cúbito y radio,3 en esfenoides 
Seudoartrosis  3,7  Localización: 8 en tibia,uno en cúbito y radio 
Criterio de antecedentes familiares de NF1  67  28  Familiar afectado: 36 la madre,29 el padre 
Xantogranulomas  15  6,3   
Nevus anémico  61  25,5   
Hipertensión arterial  Etiología: una enfermedad de Kawasaki,una arteriopatía vasculorrenal,una secundaria a metilfenidato,2 desconocida (autolimitada) 
Cardiopatía  Tipo: 3 estenosis de la válvula pulmonaruna insuficiencia de la válvula mitral,una comunicación interauricular 
Síndrome de moyamoya  1,6  Clínica: 3 asintomáticosuno sintomático (hemorragia) 
Dificultades de aprendizaje  104  43,5  61 chicos+43 chicas 
Retraso mental  2,9  Tipo: 6 leve+uno moderado 
Trastorno de espectro autista  0,41   
Trastorno por déficit de atención e hiperactividad  55  23  Tipo: 22 inatento,32 combinadoUno hiperactivo/impulsivo 
Malformaciones del sistema nervioso central  10  4,1  Etiología: 4 vasculopatías (moyamoya),un mielomeningocele,un disrafismo espinal2 estenosis del acueducto deSilvio con hidrocefalia,una hidrocefalia aislada,un Arnold Chiari tipo 1 
Retraso motor (hipotonía y torpeza)  27  11,2   
Diparesia espástica  0,83  Etiología: un mielomeningocele,un tumor medular 
Crisis  11  4,6   
Epilepsia  3,7  Tipos: 5 epilepsia focal,2 epilepsia generalizada,una epilepsia ausencia,un síndrome de West 
Cefalea  41  17,1  Tipos: 29 tensional,2 migraña,7 inespecífica,3 secundaria 
Hiperseñales en secuencias T2 de la RM craneal  179  74,8  Localización 150 supra e infratentorial,20 infratentorial,9 supratentorial 
Tumor glial de bajo grado  95  39,7  Localización: 75 glioma vía óptica,7 supratentoriales,8 tronco cerebral,5 medulares 
Tumores malignos  1,6  Tipo: 1 neuroblastoma suprarrenal,3 rabdomiosarcomas 
Escoliosis  25  10,4  Etiología: 6 de secundarias a NFP internoTipo: 13 leve4 moderada8 severa 
Dismetría de extremidades inferiores  3,3  Etiología: 3 secundarias a NFP 
Pubertad Precoz  12  Etiología: 7 secundarias a un glioma de vía óptica 
Macrocefalia  40  17   
Talla baja (percentil<10)  46  19   
Talla baja (percentil<3)  24  10   
Neurofibromatosis Noonan  12   
Neurofibromatosis orbitotemporal  1,6   

n: número de pacientes; NFP: neurofibroma plexiforme.

En 86 pacientes se realizó el estudio genético de NF1. En 11 pacientes se realizó un estudio indirecto por haplotipos. En 75 pacientes se realizó un estudio directo mediante un cribado mutacional de ADNc NF1 con técnicas de ARN (cDNA-DHPLC denaturing high performance liquid chromatography) combinadas con técnicas basadas en MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification). Este método logra una sensibilidad del 95%9. Se encontró una mutación en 72 pacientes (de 67 familias) (tabla 4), siendo la mutación más frecuente tipo frameshift (mutación por desplazamiento del marco de lectura) (34,3%), seguido de nonsense (sin sentido) (22,3%). El síndrome de microdeleción se presentó en 5 pacientes, de los cuales 4 tenían dificultades generalizadas del aprendizaje y trastorno por déficit de atención (TDAH). Además, un paciente asociaba retraso mental moderado y otros 2, inteligencia límite. Tres pacientes tenían neurofibromas subcutáneos y uno presentaba además neurofibromas plexiformes internos. De los 12 pacientes con NFNS, en 9 se realizó estudio molecular que confirmó el diagnóstico de NF. Uno de ellos mediante un estudio indirecto y el resto eran los pacientes 8, 20, 28, 33, 36, 38, 55 y 64 de la tabla 4.

Tabla 4.

Análisis de las mutaciones encontradas en el gen NF1

Caso  Exón  Mutación  mARN  Proteína  Clase  NT  Literatura 
E36  c.6657_6658dupTA  r.6657_6658dupua  p.Asn2220Ilefs*25  FS  I  Nueva 
E23-1  c.3925_3928dupATCA  r.3925_3928dupauca  p.Thr1310Asnfs*5  FS  I  Nueva 
I28  c.5205+5G>r.5152_5205del  p.Phe1719_Val1736del  SP  Descrita 
4,5,6  E46  c.7996_7997delAG  r.7996_7997delag  p.Ser2666Cysfs*5  FS  Nueva 
E30  c.5613A>r.5613a>p.Leu1871Phe  MS  Nueva 
I02  c.205-1G>r.205_206delag  p.Arg69Asnfs*7  SP  Nueva 
E12a  c.1748A>r.1722_1748del  p.[Lys583Arg,Ser574_Lys583delinsArg]  SP/MS  Nueva 
10  E34  c.6513T>r.6513u>p.Tyr2171*  NS  Descrita 
11  E04a  c.304_307delATGA  r.304_307delauga  p.Met102Aspfs*2  FS  Nueva 
12  I02  c.204+1G>r.100_204del  p.Val34_Met68del  SP  Descrita 
13  E23-1  c.3938_3941delATTG  r.3938_3941delauug  p.Asp1313Glyfs*13  FS  Nueva 
14  I33  c.6364+1delG  r.6085_6364del  p.Val2029Lysfs*7  SP  Nueva 
15  E22  c.3835delA  r.3835dela  p.Ser1279Alafs*6  FS  Nueva 
16  E39  c.7096_7101delAACTTT    p.Asn2366_Phe2367del  FS  Descrita 
17  E10c  c.1540C>r.1540c>p.Gln514*  NS  Nueva 
18  E23-2  c.4084C>r.4084c>p.Arg1362*  NS  Descrita 
19    Deleción tipo i  r.0  p.0  DC  Descrita 
20    Deleción atípica  r.0  p.0  DC  Nueva 
21  E11  c.1649T>r.1649u>p.Leu550Pro  MS  Nueva 
22  E22  c.3826C>r.3826c>p.Arg1276*  NS  Descrita 
23  E23-2  c.4071_4101del31  r.4071_4101del31  p.Pro1358Tyrfs*17  FS  Nueva 
24  E19b  c.3251delC  r.3251delc  p.Pro1068Leufs*12  FS  Nueva 
25  E13  c.2033_2034insC  r.2033_2034insc  p.Ile679Aspfs*21  FS  I  Descrita 
26  E27a  c.4572C>r.4572c>p.Tyr1524*  NS  Nueva 
27  I35  c.6642-2A>r.6642_6757  p.Phe2215Hisfs*7  SP  Nueva 
28,29  E29  c.5425 C>r.5425 c>p.Arg1809Gly  MS  Nueva 
30  E42  c.7411C>r.7411c>p.Gln2471*  NS  Descrita 
31,32  E12a_E27b  c.1722-?_4772+?del  r.[1642_4772del,1722_4772del]  p.[Ala548Valfs*9,Ser574Argfs*1229]  MD  Nueva 
33,34  E29  c.5425C>r.5425c>p.Arg1809Cys  MS  Descrita 
35  E14  c.2314insA  r.2314insA  p.Gly772Argfs*4  FS  I  Nueva 
36  E18  c.3047G>r.3047g>p.Cys1016Tyr  MS  Nueva 
37  E05  c.699delA  r.699dela  p.Lys233Asnfs*47  FS  Nueva 
38  E05  c.667T>r.667u>p.Trp223Arg  MS  Descrita 
39  I31  c.5943+1G>r.5901_5943del  p.Met1967Ilefs*10  SP  Descrita 
40  I01  c.60+2T>r.o?  p.0?  SP  Nueva 
41  E28  c.5050delA  r.5050dela  p.Arg1684Glyfs*5  FS  Nueva 
42  E20  c.3456_3457insAA  r.3456_3457insaa  p.Leu1153Asnfs*6  FS  I  Nueva 
43  E29  c.5242C>r.5242c>p.Arg1748*  NS  Descrita 
44  I21  c.3709-1G>r.3709delg  p.Asp1237Metfs*3  SP  Nueva 
45  E21  c.3553A>r.3553a>p.Lys1185*  NS  Nueva 
46  E27a  c.4537C>r.4537c>p.Arg1513*  NS  Descrita 
47  I23-1  c.3974+260T>r.[3974_3975ins3974+1_3974+259, 3974_3975ins3974+180_3974+259, 3974_3975ins3974+1_3974+259  p.[Leu1326Serfs*21, Leu1326Tyrfs*28, Leu1326Phefs*22]  SP  Nueva 
48  E21  c.[3572C>A;=r.3572c>p.Thr1191Lys  MS  Nueva 
49  E28  c.5104C>r.5104c>p.Gln1702*  NS  Nueva 
50  E01  c.55G>r.55g>p.Glu19*  NS  Descrita 
51  E20  c.3457_3460delCTCA  r.3457_3460delcuca  p.Leu1153Metfs*4  FS  Descrita 
52  E17  c.2970_2971delAA  r.2970_2971delaa  p.Met991Aspfs*29  FS  Descrita 
53    Deleción tipo I  r.0  p.0  DC  Descrita 
54  E19b  c.3309_3312delTCTT  r3309_3312delucuu  p.Phe1103Leufs*8  FS  Nueva 
55  E32  c.6056C>r.6056c>p.Ser2019Phe  MS  Nueva 
56  E29  c.5343dupC  r.5343dupc  p.Ile1782Hisfs*16  FS  I  Nueva 
57  E12a  c.1845G>r.1642_1845del  p.Ala548_Lys615del  SP  Descrita 
58  E37  c.6763delG  r.[6763delg,6758_6858del]  p.[Glu2255Argfs*4,Ala2253_Lys2286del]  SP  Nueva 
59  E22  c.3826C>r.3826c>p.Arg1276*  NS  Descrita 
60  E16  c.2657dup  r.2657dup  p.Asn886Lysfs*20  FS  I  Nueva 
61  I02  c.205-1G>r.206_207del  p.Arg69Asnfs*7  SP  Nueva 
62  E27a  c.4469T>r.?  p.Leu1490Pro  MS  Nueva 
63  E24  c.4265C>r.4265c>p.Ser1422*  NS  Descrita 
64  E10c  c.1540C>r.1540c>p.Gln514*  NS  Nueva 
65    Deleción tipo I  r.0  p.0  DC  Descrita 
66  E21  c.3548T>r.3548u>p.Leu1183Arg  MS  Nueva 
67  E9  c.1246C>r.1246c>p.Arg416*  NS  Descrita 
68  E24  c.4226dupA  r.4226dupa  p.Pro1410Alafs*4  FS  I  Nueva 
69  E19b  c.3309_3312delTCTT  r3309_3312delucuu  p.Phe1103Leufs*8  FS  Nueva 
70  E45  c.7902delT  r.7902delu  p.Pro2634Profs*24  FS  Nueva 
71  E18  c.3042delA  r.3042dela  p.Lys1014Asnfs*5  FS  Nueva 
72    Deleción tipo I  r.0  p.0  DC  Descrita 

D: deleción; DC: deleción completa del gen; FS: frameshift (cambio en la pauta de lectura); I: inserción; MD: deleción multiexón; MS: missense (cambio de aminoácido); NS: nonsense (mutación puntual que produce un codón de parada); NT: cambio nucleotídico; R: reordenamiento; S: sustitución; SP: splicing (mutación que afecta al correcto procesamiento del mARN).

Discusión

Los resultados del presente trabajo son coherentes con los encontrados por otros autores3,6,10,11 en cuanto a la frecuencia de cada uno de los criterios clínicos (tabla 5). Una diferencia del presente estudio es que encontramos una prevalencia mucho mayor del criterio de GVO, que probablemente es debida al mayor número de RM craneales realizada en nuestro centro, donde se suele realizar esta prueba en aquellos pacientes asintomáticos mayores de 2 años de edad con criterios cutáneos de NF. Actualmente, no existe consenso respecto a las exploraciones complementarias a realizar en el diagnóstico y seguimiento de los niños asintomáticos con NF1, particularmente en lo referente a la indicación de la RM craneal. Pero dado que el diagnóstico precoz de las complicaciones es importante y la exploración neurológica y oftalmológica está limitada por la colaboración del paciente y esta, a su vez, determinada por la edad y presencia o no de retraso mental, hay autores que defienden la realización de la misma aun en ausencia de síntomas12-14, mientras otros la consideran indicada solo cuando los exámenes oculares no se pueden obtener de forma fiable15. Además, en numerosas ocasiones, la RM craneal resulta muy útil cómo herramienta de diagnóstico de la enfermedad6 (p. ej., un niño con MCCL asintomático en el que se encuentre un glioma óptico en la RM craneal). Por otro lado, las hiperseñales en las secuencias T2, tan frecuentes en la RM craneal, aunque no son diagnósticas ni patognomónicas, pueden apoyar la sospecha clínica de la NF1 en los niños pequeños, si estas se pueden definir con precisión y se presentan en zonas típicas, como el cerebelo, el tronco cerebral y los ganglios basales16. La RM craneal también permite el diagnóstico de complicaciones relacionadas con esta enfermedad. Principalmente, resulta de utilidad para el diagnóstico y el seguimiento de los GVO o de otra localización, pero también para otras complicaciones no tan frecuentes, como la hidrocefalia o la vasculopatía. Es justamente en las revisiones de NF1 realizadas por alguna patología neurológica en concreto (p. ej., en vasculopatía cerebral o epilepsia) donde algunos autores de manera directa o indirecta proponen detectar casos de patología neurológica aún silente13,14,17,18. Cuando analizamos solo los criterios clínicos diagnósticos en los pacientes de nuestra muestra con 6 años o menos (fig. 1), observamos cómo este criterio gana importancia en este grupo de edad dado que muchos niños aún no han desarrollado otros posibles criterios como la presencia de nódulos de Lisch o los neurofibromas cutáneos o subcutáneos. Esta idea se refuerza ante casos como los 2 pacientes que incluimos tras la confirmación genética de la enfermedad sin suficientes criterios como para establecer el diagnóstico de NF1, demostrando que el diagnóstico basado en criterios exclusivamente clínicos no siempre resulta sencillo durante los primeros años de vida.

Tabla 5.

Tabla comparativa entre diferentes cohortes de niños con neurofibromatosis tipo 1

Síntomas y signos asociados  Estudio actual, 2014  Boulanger y Larbrisseau62005  Cnossen et al.101998  Huson et al.31989  Obringer et al.111989 
Número de pacientes  239  279  150  168  160 
Manchas café con leche  238 (99.6%)  277 (99,3%)  145 (96,7%)  98,2%  109 (97%) 
Efélides  224 (93,7%)  59 (21,1%)  128 (85,3%)  70%  91 (81%) 
Neurofibromas  49 (20%)  107(38,4%)  60 (49%)  39,2%  17 (15%) 
Neurofibromas Plexiformes  55 (23%)  69 (24%)  40 (26,6%)  43,6%   
Neurofibrosarcomas  0 (0%)  5 (1,8%)  3 (2%)  0%   
Nódulos de Lisch  103 (43,1%)  137 (49,1%)  78 (52%)  83,9%  34 (28%) 
Glioma de vía óptica  75 (31,4%)  41 (14,7%)  17 (11,3%)  5,1%  5 (4%) 
Retraso mental(+ inteligencia límite)  7 (2,9%)21 (8,7%)  17 (6,1%)  19 (17,2%)     
Dificultades de aprendizaje  104 (43%)  85 (39%)       
TDAH  55 (23%)  113 (40,5%)       
Crisis  11 (4,6%)  9 (3,2%)  1 (0,7%)  5,1%   
Displasia Ósea  17 (7,1%)  20 (7,2%)  11 (7,8%)    5 (6%) 
Seudoartrosis  9 (3,7%)  10 (3,6%)  3 (2%)  5,1%   
Estenosis acueducto  2 (0,8%)  4 (1,4%)  1 (0,7%)  0%   
Pubertad precoz  12 (5%)  9 (3,2%)  3 (2%)     
Escoliosis  25 (10,5%)  33 (11,8%)  5,1%   
Tumor cerebral  15 (6,2%)  4 (1,4%)  4 (2,7%)     
Síndrome de moyamoya  4 (1,6%)  5 (1,8%)       
Hipertensión arterial  5 (2%)  4 (1,4%)       
Macrocefalia (p>95)  40 (16,7%)  53 (19%)       
Talla baja (p<10)  46 (19,2%)  50 (17,9%)       
Hiperseñales en RM craneal en secuencias T2  179 (74%)  81 (87,1%)       

p: percentil; RM: resonancia magnética; TDAH: trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

Observamos una mayor frecuencia de neurofibromas plexiformes respecto el resto de neurofibromas, lo cual es probablemente debido a que se trata de una serie infantil, similar a lo reflejado en otros trabajos en edad pediátrica6. El subgrupo de neurofibromas plexiformes internos para aquellos que no se relacionan directamente con la piel19 parece particularmente útil en la clínica debido a que su presencia está subestimada al pasar inadvertidos a la exploración física, lo cual limita su conocimiento. La edad media con la que se detecta el GVO es de 3,8 años y resulta inferior a la referida en el trabajo de Boulanger y Larbrisseau6, de 5,1 años, lo cual puede estar en relación con la edad en que se realice la RM craneal. Sin embargo, el número de GVO que presentan sintomatología grave no es muy distinto del descrito por otros autores6. La presencia de displasias óseas y seudoartrosis es similar a la que encuentran en otros trabajos6,10, al igual que la preferencia por la localización en la tibia. Pero encontramos una frecuencia menor de displasia esfenoidal y ningún paciente con displasia vertebral. Los 4 pacientes con afectación orbitotemporal (diferenciada en la literatura como un subgrupo particular, NF orbitotemporal20) se presentaron como una entidad propia, agresiva y de etiología multifactorial.

Los nevus anémicos y el xantogranuloma juvenil recientemente están cobrando importancia clínica por su presencia en niños menores de 2 años, pues a esa edad los pacientes con NF de novo suelen cumplir un único criterio clínico, retrasándose así diagnóstico11,21. Ferrari et al.22 proponen como criterio menor el nevus anémico y el xantogranuloma, cuya asociación con NF1 es evidente y están descritos en edades precoces. Al ser un trabajo retrospectivo, suponemos que su frecuencia debe ser superior a la que referimos, dado que el nevus anémico debe buscarse a propósito durante la exploración frotando la zona afectada y el xantogranuloma juvenil tiende a desaparecer. Todos los pacientes tenían realizado control de presión arterial. A pesar de ello, no encontramos hipertensión arterial en la frecuencia descrita por otros autores seguramente con pacientes de más edad23. Otras enfermedades descritas en la NF1 de forma no incidental tampoco las hemos observado en nuestra casuística, seguramente por ser población infantil; es el caso del tumor glomus o de la esclerosis múltiple5.

En cuanto a las alteraciones cognitivas, es conocido que los pacientes con NF que presentan retraso mental son una minoría24. Nosotros encontramos un 2,9% de pacientes con retraso mental y hasta un 8,7% si incluimos inteligencia límite. En contraposición a diversos autores25 que han referido una alta prevalencia de trastorno del espectro autista en los niños con NF1, nosotros únicamente hallamos a un niño con el diagnóstico de trastorno de espectro autista. En la actualidad, se sabe que las publicaciones a este respecto son contradictorias y probablemente en mayor relación con el fenotipo cognitivo (retraso ejecutivo, alteraciones no verbales…) que con el social26.

Durante la infancia, suelen observarse signos neurológicos menores y discapacidad motriz con peor rendimiento en las tareas de evaluación de la motricidad fina, la coordinación motora, la destreza manual y el equilibrio27. No obstante, los estudios sobre el retraso motor en niños con NF1 son escasos, probablemente porque no se trata de un retraso severo, sino de la presencia de signos neurológicos menores, con una mayor dificultad para realizar una valoración objetiva. En nuestros pacientes, se refería un retraso motor en un 11%, pero al ser un estudio retrospectivo y tratarse en la mayoría de signos menores neurológicos puede no estar referido en las historias. La hipotonía, por otra parte, puede contribuir a la alteración motora, causando un retraso en la deambulación27. En la población general, la marcha liberada suele producirse entre los 13 y 15 meses de edad28. En el grupo con NF1, aunque dentro de la normalidad, la media está en el límite. No hemos encontrado en la literatura ningún estudio en que se refiera la edad de inicio de la marcha en un amplio grupo de niños con NF1.

Las malformaciones del sistema nervioso central, aunque son raras, no se consideran incidentales en esta patología. Nosotros, a pesar de que la mayoría de nuestros pacientes tenían realizada una RM craneal, no hemos observado una mayor incidencia de la comunicada previamente, a diferencia de lo que nos ha ocurrido con el GVO. Asimismo, todas las malformaciones que asociaban ya han sido descritas previamente en la NF15,18,29.

Consideramos importante destacar la presencia de cefalea secundaria a patología intracraneal en los niños con NF1 dada la frecuencia, la severidad de los casos y su implicación pronóstica y terapéutica. Observamos una frecuencia de epilepsia del 3,7% en nuestros pacientes, mayor que en la población general. Sin embargo, la frecuencia sigue siendo baja respecto de otros trastornos neurocutáneos14. En concordancia con la literatura, es más frecuente la epilepsia focal y que asocien déficit cognitivo30. En cuanto a la presencia de pubertad precoz (n=12), más de la mitad de los pacientes (7) presentaban un GVO que afectaba a la zona del quiasma, sin diferencias entre sexos, en contraposición a lo expuesto en la población general, en que la pubertad precoz por etiología orgánica tumoral es superior en el sexo masculino31. La talla baja (percentil<10) y la macrocefalia (percentil>95%) se presentaron con frecuencia similar, del 17 y el 19%, respectivamente. En ningún paciente se refería una etiología identificable, lo cual reafirma que probablemente se trate de una característica primaria32. En lo que se refiere a los tumores histológicamente malignos, es conocido que tienen una incidencia ligeramente mayor que en la población general. Nosotros observamos los tipos descritos de forma más frecuente en niños6. Ningún paciente presentó leucemia, incluidos los pacientes con antecedente de xantogranuloma juvenil. Esta asociación ya ha sido previamente cuestionada por otros autores19,22,33. La NF1 afecta a la vía enzimática de las RAS-quinasas, formando parte de los síndromes neurocardiofaciocutáneos o rasopatías, junto al síndrome de Noonan, el síndrome de Costello, el síndrome cardiofaciocutáneo, el síndrome de LEOPARD o el síndrome de Legius, entre otros, pudiendo compartir con estos un grado variable de características clínicas. Asimismo el recientemente descrito «síndrome de Legius», cuyo fenotipo clínico es similar a la NF1, ha planteado de nuevo que los criterios diagnósticos de NF1 deben ser revisados, dado que en la actualidad se consideran diagnóstico de NF1 el cumplir los criterios de MCCL y pecas axilares y o inguinales, y ambas manifestaciones pueden observarse en el síndrome de Legius. Entre el grado variable de características clínicas que comparten las rasopatías, se encuentra el dismorfismo facial34. Los pacientes con rasgos aislados o fenotipo indicativo de rasopatía en nuestra muestra eran numerosos. Pero solo hemos considerado NFNS a aquellos pacientes que cumplían criterios de síndrome de Noonan. En 9 de 12 pacientes se realizó estudio genético de NF1 confirmando la enfermedad. En conjunto, estos resultados orientan a la presencia de un fenotipo característico en algunos niños con NF1 y que comparten con otras rasopatías, y tal y como refieren de Luca et al., el tipo de NFNS podría tratarse de una variante de NF35. La variante NFNS está causada mayoritariamente por mutaciones en el gen NF1. De hecho, se propone la detección de mutaciones en el gen NF1 en aquellos pacientes con fenotipo Noonan y MCCL35.

En 83 pacientes el estudio genético confirmó la enfermedad. En 3 pacientes el análisis genético directo mutacional resultó negativo. Estos pacientes cumplían 2, 3 y 4 criterios, respectivamente. Se decidió no excluirlos del grupo, dado que cumplen criterios clínicos de NF1 y no superan el porcentaje de falsos negativos que presenta el estudio genético9,36. A pesar de que en otras series se ha referido hasta un 40% de mutaciones recurrentes, en pacientes no relacionados37, nosotros describimos 67 mutaciones (5 deleciones y 62 mutaciones) de 67 familias diferentes. Las mutaciones se distribuyen a lo largo de todo el gen NF1 y la mayoría son de tipo frameshift y nonsense, también halladas mayoritariamente por otros autores37-39. El síndrome de microdeleción se ha sido asociado a un fenotipo concreto10,40; en el caso de nuestros 5 pacientes, lo más llamativo eran las dificultades generalizadas del aprendizaje acompañadas de mayor o menor retraso, y los neurofibromas pero no encontramos malformaciones cerebrales estructurales, hipercrecimientos o malignización.

Conclusiones

Las características fenotípicas, radiológicas y genéticas disponibles en 239 pacientes con NF1 en edad pediátrica presentadas conforman una imagen de los principales hallazgos y complicaciones que caracterizan a estos pacientes en una de las cohortes más numerosas en la literatura internacional. Con ellas se evidencia que la dificultad del diagnóstico clínico en edades precoces sigue siendo patente. El número de pacientes diagnosticados solo por criterios cutáneos, indistinguibles de un síndrome de Legius, es aún mayor en los niños, por ello indicamos que debería considerarse la posibilidad de unir los 2 criterios cutáneos diagnósticos (al menos 6 MCCL de diámetro superior a 5mm en prepúberes y superior a 15mm en los púberes y/o presencia de moteado axilar e inguinal) en un único criterio. A pesar de que se discute la necesidad o no de estudios complementarios en pacientes asintomáticos, la RM craneal en niños con NF1 puede ser de gran ayuda en el diagnóstico clínico dada la alta frecuencia del GVO que obtenemos en nuestra serie.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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