El pseudohipoparatiroidismo (PHP) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por insensibilidad de los órganos diana a la acción de la paratohormona (PTH) como resultado de alteraciones en el receptor de PTH, en la subunidad α de la proteína G activadora o en el sistema de los segundos mensajeros1. Los 2 subtipos principales del PHP (la y Ib), son debidos a mutaciones inactivantes en el gen GNAS (20q13.2), que codifica la subunidad α de la proteína G (Gsα).
Niña de 13 años de edad que presenta nódulos subcutáneos en abdomen y brazos, talla baja desde siempre y retraso mental.
Ambos padres (origen ecuatoriano) están sanos. Talla de la madre 151,5cm y del padre de 160cm. Sin antecedentes perinatales ni enfermedades de interés. Menarquia a los 11 años.
Exploración física: talla 143,7cm (–2,2 DE), peso (55,2kg) e IMC de 26,7kg/m2 (+2,5 DE). Presenta un fenotipo peculiar (fig. 1) con facies redondeada, cuello corto y acortamiento del primer dedo de ambos pies, así como del cuarto metacarpiano y metatarsiano de ambas manos y pies, respectivamente. Se aprecian nódulos subcutáneos de consistencia pétrea en cara radial de antebrazo de 15mm de diámetro, otro de 5mm en zona hipogástrica y otro de 15mm en la palma de la mano. En la zona parietal derecha, se palpa una placa pétrea de 10mm de diámetro (osteoma cutis). Impresiona el retraso mental leve y muestra desarrollo puberal completo.
En la analítica se objetiva hipocalcemia e hiperfosforemia con PTH elevada. La función tiroidea, factor de crecimiento similar a la insulina número I (IGF-I), prolactina y gonadotropinas, son normales.
La serie ósea muestra alteraciones en miembros superiores con huesos toscos y acortamiento de antebrazos. Presenta anomalías en los huesos del carpo, con imágenes displásicas en 5.° metacarpiano derecho (fig. 2). En la TAC craneal se visualizan calcificaciones en los ganglios de la base. El examen oftalmológico demuestra cataratas lenticulares periféricas. Cariotipo femenino normal.
El estudio genético confirmó el diagnóstico, al detectarse una mutación en heterocigosis en el exón 7 del gen GNAS, consistente en una deleción de 4 nucleótidos (c.565_568delGACT), lo que conlleva la alteración de la pauta de lectura a partir del aminoácido 189 y la generación de una proteína truncada (p.D189MfsX14). El estudio de la mutación en ambos padres descarta que sean portadores tratándose, por tanto, de una mutación de novo.
Se pauta tratamiento con 1,25-dihidrocolecalciferol (0,5μg/día) y calcio (1g/día), que toma de forma irregular inicialmente. A los 13 años y 6 meses se detecta hipotiroidismo primario (TSH 8,86mUI/ml [0,36-5,5] y T4L 0,6ng/dl[(0,65-1,4]), que es tratado con L-tiroxina (50μg/día). Actualmente, la paciente tiene 17 años y 10 meses (talla en –2,9 DE y un IMC en +4,9 DE).
El PHP-Ia se debe a mutaciones inactivantes en el alelo materno del gen GNAS, que codifica la proteína Gsα2. Cuando la mutación es transmitida por el alelo paterno se produce un pseudohipoparatiroidismo. Dichos pacientes tienen las características fenotípicas de la OHA, pero sin alteraciones bioquímicas. Esto es debido a que el gen GNAS se expresa a partir del alelo materno en los tejidos donde actúan PTH, TSH, LH, FSH (túbulos proximales renales, tiroides y ovarios) por lo que, su funcionamiento es normal cuando la mutación se localiza en el alelo paterno, que no se expresa en esos tejidos3.
La OHA es una entidad que engloba hallazgos clínicos heterogéneos. La braquidactilia, descrita como acortamiento de los metacarpianos/metatarsianos III-V y de la falange distal del primer dedo, junto con las osificaciones heterotópicas, constituyen las características más específicas del fenotipo Albright4. Se pueden encontrar osificaciones heterotópicas intramembranosas, normalmente limitadas a los tejidos subcutáneos, pero en algunos pacientes, pueden progresar a los tejidos profundos, ocasionando una heteroplasia ósea progresiva (HOP). Las cataratas lenticulares aparecen en pacientes de larga evolución que no han recibido tratamiento5.
El tratamiento de todos los tipos de PHP debe dirigirse a corregir la hipocalcemia administrando 1,25-dihidrocolecalciferol (0,01 y 0,1μg/kg/día) y suplementos de calcio (0,5-1g/día). El objetivo prioritario radica en mantener el calcio sérico en el rango bajo de la normalidad, la excreción urinaria de calcio <4mg/kg/día y la relación calcio/creatinina urinaria <0,2. Aún existiendo normocalcemia, se recomienda la administración de calcitriol y calcio, para suprimir los niveles de PTH y prevenir las lesiones óseas derivadas de niveles elevados de PTH en sangre6.
