La transmisión vertical del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) de madre a hijo puede prevenirse en la mayoría de los casos mediante el empleo de un tratamiento antirretroviral (TAR) en la gestante, el empleo de zidovudina (AZT) durante el parto, la realización de una cesárea programada y el tratamiento del recién nacido con uno, dos o tres fármacos antirretrovirales1. El empleo de estas medidas, incluyendo el uso de tres o más fármacos durante la gestación (tratamiento antirretroviral de gran actividad [TARGA]) en los países desarrollados, ha logrado una cifra de transmisión vertical cercana al 1 %1–4. La eficacia del AZT en la prevención de la transmisión vertical ha quedado demostrada5–9, y su tolerancia a corto y medio plazo se considera adecuada10, aunque se ha asociado con anemia transitoria de leve a moderada, tanto en la gestante como en el recién nacido11–18, así como con neutropenia15,17,18, pero se desconocen aún los efectos adversos a largo plazo. Algunos fármacos análogos de nucleósidos, como AZT, son mutagénicos in vitro15,17 y también se ha comprobado que el AZT es mielosupresor in vitro de las líneas celulares hematopoyéticas19 y que, intraútero, se incorpora al ADN de los leucocitos del feto20, aunque se desconoce la persistencia, y su significado biológico no está claro. Por otro lado, la infección por el VIH en la gestante puede afectar a los precursores hematopoyéticos fetales y potenciar el efecto mielosupresor del AZT10,14,15. El TARGA es el tratamiento indicado actualmente en la gestante7–9 y puede emplearse o no un inhibidor de la proteasa (IP). Aún existen pocos datos sobre los efectos adversos en el niño no infectado, hijo de madre positiva para el VIH que recibe TARGA durante la gestación, pero existen estudios con resultados variables que asocian el TARGA con la prematuridad21,22. Asimismo, y además de los fármacos que recibe intraútero, el recién nacido no infectado está expuesto a la profilaxis que recibirá durante 4 o 6 semanas para reducir el riesgo de transmisión perinatal, con monoterapia con AZT, doble terapia o triple terapia según el riesgo de transmisión6–10.

Desde la implementación de estos tratamientos combinados, tanto durante la gestación como durante el período neonatal, existe preocupación sobre los efectos adversos en el recién nacido y en el lactante. En el presente estudio se pretende analizar la prevalencia de efectos adversos hematológicos en niños, no infectados, hijos de gestantes seropositivas, que han recibido TAR intraútero (AZT exclusivamente, doble terapia o TARGA) y durante el período neonatal con monoterapia, doble terapia o triple terapia.

En esta cohorte, similar a otras europeas en aspectos como el uso de antirretrovirales, características maternas, características de los lactantes, tasa de prematuridad (23,5 %) y tasa de transmisión vertical (1,42 %)1–3,23,25, hemos observado una alta prevalencia de anemia, un 30,2 %, similar a las descritas en otras series recientes, cuyas tasas oscilan entre el 24 y el 53,8 %25–29. La tasa de anemia de grado 2 o superior (moderada o grave) fue del 4,3 % (27 niños), y 14 niños precisaron transfusiones. Una vez llevada a cabo la revisión de dichos pacientes, se observó que todos menos dos eran prematuros, que precisaban asistencia ventilatoria o que tenían alguna enfermedad grave, en la que estaba indicada la transfusión, con lo que en el presente estudio no existen datos que asocien el uso de AZT con el riesgo de anemia grave y la necesidad de transfusión. La proporción de anemia en prematuros fue mayor, del 47,7 % frente al 28 % en no prematuros, así como la prevalencia de anemia grado 2 o mayor. Dos hechos justifican estas diferencias: por un lado, la mayor prevalencia global de anemia en el niño prematuro y, por otro lado, debido a la dificultad para la metabolización y eliminación de fármacos en este grupo de lactantes, las concentraciones plasmáticas de antirretrovirales podrían continuar elevadas durante más tiempo, lo que puede provocar efectos adversos más importantes o más duraderos. Los lactantes con bajo peso al nacer y los que tienen un peso muy bajo al nacer presentaron también mayores tasas de anemia de cualquier grado, aunque no se ha controlado para prematuridad en los menores de 1.500g. No se ha observado que el origen subsahariano del niño y el empleo de metadona por parte de la madre supongan un aumento de riesgo para presentar anemia. En el presente estudio, hemos observado que el tratamiento materno durante la gestación con TARGA más IP supone un aumento de riesgo para que el lactante presente anemia de cualquier grado, con independencia de si se ha usado AZT como parte del régimen del TARGA o no lo ha utilizado (p = 0,016). Dicho aumento de riesgo de anemia en el lactante con el empleo de TARGA en la mujer embarazada se ha observado en otra cohorte alemana26, aunque en dicha población no se detectó un aumento del riesgo con el empleo de IP durante el embarazo. Por otra parte, en una cohorte latinoamericana27 se observó, sin embargo, un efecto protector en el desarrollo de anemia con el empleo de TARGA por parte de la madre gestante. La patogenia de la anemia producida por el AZT ha sido ya estudiada1,12–20, aunque los efectos hematológicos (y la farmacodinamia en la circulación maternofetal) de la combinación de distintos antirretrovirales, entre ellos los IP, en el feto y en el lactante, aún son materia de estudio. Sin embargo, el grupo que presentó una mayor proporción de anemia fue el de los lactantes cuyas madres recibieron doble terapia (52,9 %), aunque debido al reducido tamaño de este grupo (17 niños), sólo podemos indicar el dato sin aportar ninguna conclusión. Otro grupo con alta prevalencia de anemia fue el de los lactantes cuyas madres no recibieron tratamiento durante la gestación (41 %). Esto puede deberse a que se trata, en su totalidad, de gestaciones no controladas, con una elevada tasa de prematuridad y de bajo peso, lo que actúa como factor de confusión.

Por otro lado, el empleo cada vez mayor de triple terapia profiláctica en el recién nacido de riesgo no parece aumentar de forma significativa el riesgo de anemia de cualquier grado en el lactante.

La anemia materna en el tercer trimestre podría influir en el desarrollo de anemia en el lactante, pero no hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas. Presentar una carga viral indetectable en el tercer trimestre de la gestación no influyó en el desarrollo de anemia en el lactante. De igual manera, las proporciones de niños con anemia fueron similares al estratificar a las madres según sus CD4 en el tercer trimestre.

Las cifras nadir de hemoglobina coinciden con la suspensión del tratamiento profiláctico al mes y medio de vida. En el presente estudio no se ha observado que la anemia persista más allá de los 6 meses de vida, al igual que en otras cohortes25,27,29,30, y frente a lo que ocurría en la cohorte perinatal francesa28, en la que las cifras de hemoglobina permanecen disminuidas en los niños expuestos hasta la edad de 18 meses.

Los efectos hematológicos del AZT en la gestante no se ciñen exclusivamente a la serie roja, sino que afectan a plaquetas y leucocitos, como ya ponían de manifiesto series realizadas en países africanos30,31, y posteriormente en países europeos y americanos25–29,32. Con el uso de otros tratamientos combinados, la proporción de lactantes con neutropenia es mayor: la prevalencia en nuestro estudio fue del 41,9 %, también similar a la encontrada en la serie alemana (48 %)26. La prevalencia de neutropenia moderada-grave fue del 16,4 %. En el seguimiento de la cohorte, no se describieron infecciones bacterianas graves, bacteriemias o sepsis secundarias a neutropenias graves. El grado de neutropenia fue mayor en prematuros, probablemente porque su capacidad para metabolizar los fármacos es menor y es, en esta población, en la que se ven potenciados habitualmente los efectos adversos. Esta diferencia se mantuvo también al analizar la neutropenia moderada-grave. Los lactantes de peso bajo y muy bajo al nacer tuvieron más riesgo de presentar neutropenia. Los lactantes de etnia negra presentaron una mayor prevalencia de neutropenia de cualquier grado (el 50 % frente al 44 %), aunque tampoco se encontraron diferencias significativas, probablemente debido al pequeño tamaño de la población subsahariana en este estudio y al reducido número de datos analíticos en el seguimiento de este subgrupo. En otras series más amplias28,29,32 se observa este mismo fenómeno, comprobándose algo que, aunque no ha sido estudiado en toda su extensión, ya fue observado a principios de la última década del siglo pasado: la población de origen subsahariano presenta cifras de neutrófilos menores a la población de otras razas33. Por otro lado, el empleo de metadona por parte de la madre gestante no influyó en la prevalencia de neutropenia. Al estratificar por grupos de TAR materno, encontramos la menor prevalencia de neutropenia en los niños que recibieron monoterapia o doble terapia, y la mayor, en los niños que recibieron TARGA intraútero o ningún tratamiento, pero no se obtuvo significación estadística. Al analizar las características clínicas de las madres, se observa que existe una tendencia a presentar una mayor proporción de neutropenia en los hijos de madres que presentaron anemia en el último trimestre respecto a los hijos de madres que no presentaron anemia. La carga viral materna y los CD4 maternos no influyeron. El tipo de profilaxis recibida por el recién nacido tampoco influyó en la prevalencia de neutropenia. En el seguimiento de estos niños se observa que la mayor prevalencia de neutropenia ocurre a las 6 semanas, momento de la interrupción de la profilaxis y, que, al contrario que en el caso de la anemia, esta neutropenia puede continuar hasta en el 12,5 % de los lactantes a los 18 meses. Ese dato se correlaciona con los resultados de otras series europeas28,32, pero no se encuentra en la cohorte WITS (Women and Infant Transmission Study)29 ni en un estudio realizado en Malawi30. En el seguimiento del estudio colaborativo europeo se observó, además, una disminución de las cifras totales de neutrófilos incluso hasta la edad de 8 años en los niños no infectados expuestos a antirretrovirales, frente a lo que ocurría en niños no expuestos32.

Las citopenias estudiadas, en definitiva, cursan en su mayoría de manera asintomática y los factores de riesgo más significativamente relacionados con éstas en los hijos no infectados de madres positivas para el VIH son, de acuerdo con estos resultados, la prematuridad, el bajo peso al nacer y el tratamiento intraútero con TARGA e IP. La anemia es ciertamente transitoria, pero la granulocitopenia puede durar, en una proporción considerable de lactantes, hasta los 18 meses.

Entre las limitaciones de nuestro estudio figuran, en primer lugar, las propias de los estudios de cohortes. Estos estudios observacionales sobre los efectos de un fármaco no tienen el mismo rigor que un estudio aleatorizado, con grupo control, que es el único que puede atribuir al fármaco en estudio los efectos adversos observados. En las cohortes prospectivas, como es la cohorte FIPSE, los factores de confusión no están lo suficientemente controlados y pueden derivar en sesgos debido a la interpretación de los resultados, pero es indudable que proporcionan la base para realizar estudios aleatorizados. Un grupo control de niños cuyas madres seropositivas no hubieran estado expuestas a fármacos antirretrovirales mejoraría ampliamente la interpretación de resultados, lo que no es posible dada la necesidad de tratamiento durante la gestación para prevenir la transmisión vertical. Asimismo, no hemos contado con un grupo control de lactantes cuyas madres fueran seronegativas, y nos hemos guiado por los parámetros de normalidad en poblaciones estándar y las guías de toxicidad de los ACTG. Además, debemos remarcar que en nuestra serie existe un 23,5 % de prematuridad, lo que puede suponer un sesgo, puesto que las cifras de hemoglobina en prematuros son menores. Hemos intentado eliminar este probable factor de confusión estratificando para prematuridad las cifras globales de anemia y neutropenia.

Por otro lado, la frecuente pérdida de pacientes a lo largo del seguimiento hace que las conclusiones sobre la persistencia de los efectos observados sean menos rigurosas. Otra limitación en el seguimiento de la base es el hecho de que muchos de los datos, sobre todo aquellos relacionados con la duración y el cumplimiento del tratamiento, provienen de encuestas realizadas a las madres a lo largo de las visitas sucesivas. Por otro lado, en el presente análisis no se ha tenido en cuenta la duración del tratamiento materno, lo que sí podría ser un factor importante para el desarrollo de citopenias en el lactante.

A pesar de las citadas limitaciones, creemos que al tratarse de un estudio de cohortes prospectivo, con un elevado número de parejas madre-niño, basado en la práctica clínica habitual, posee un alto grado de validez tanto interna como externa, en poblaciones similares a la nuestra, por lo que los resultados observados no indican, de momento, que deba cambiarse la actitud terapéutica en los lactantes expuestos intraútero al VIH.