Introducción

Numerosos estudios indican que el proceso de aterosclerosis comienza en la infancia1,2, aunque sus manifestaciones clínicas no aparecen hasta la edad adulta. La importancia de las concentraciones sanguíneas de colesterol total (CT) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) ha llevado a la aceptación de la hipótesis lipídica en la génesis de la aterosclerosis, aunque ésta no excluye la existencia de otros factores de riesgo endógenos y exógenos3.

Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que los factores trombogénicos desempeñan un importante papel en la aterogénesis y en la incidencia de complicaciones tromboembólicas en las enfermedades ateroscleróticas, los consideran factores predictivos de enfermedad coronaria.

En la actualidad existen cada vez mayores evidencias de que concentraciones elevadas de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) pueden ejercer un papel protector frente a la formación de la placa aterosclerótica. Diversos estudios han demostrado el papel de la c-HDL en el transporte reverso de colesterol, consistente en la interacción de la apolipoproteína A1 (apo A1) y el c-HDL con las células de la periferia, para retirar el colesterol sobrante de los depósitos grasos en las membranas celulares y transportarlo hasta el hígado, donde se degrada y excreta como ácido biliar. Cuando se incrementa la cantidad de apo A1, aumenta el transporte inverso de colesterol. Asimismo, otros estudios han atribuido al c-HDL propiedades antioxidantes y moduladores de la respuesta inflamatoria4. Por otro lado, hay autores que establecen una relación entre sus concentraciones y el establecimiento de un estado antitrombótico5-7.

El objetivo de nuestro trabajo ha sido determinar la relación existente entre las concentraciones de c-HDL y las de los parámetros lipídicos y trombogénicos en la población infantil.

Pacientes y métodos

Se estudiaron 110 niños y niñas, de 6 y 7 años, procedentes de un estudio epidemiológico sobre prevalencia de hipercolesterolemia en niños de Vizcaya, todos ellos supuestamente sanos. En todos los casos se solicitó la autorización de los padres para incluir a los niños en el estudio.

A cada uno de ellos se le realizó una extracción sanguínea, tras 12 h de ayuno. Las muestras de sangre obtenidas fueron centrifugadas, y se obtuvieron subfracciones de suero y plasma, en las cuales se determinaron los siguientes parámetros: CT, triglicéridos, c-HDL, c-LDL, apo A1, apo B100, lipoproteína(a) (Lp[a]), dímero-D, fibrinógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Las apo A1 y B100 se analizaron por métodos inmunoturbidimétricos (Tina-quant), con un intervalo de medición de 20-400 mg/dl, siendo el coeficiente de variación (CV) interserie para la apo A1 del 2,4 % (x = 40 mg/dl) y del 1,6 % (x = 176 mg/dl), y para la apo B100 del 2,5 % (x = 29 mg/dl) y del 1,1 % (x = 112 mg/dl). La Lp(a) se determinó por análisis inmunoenzimático (ELISA) (TintElize Lp[a], Biopool), el intervalo de medición fue de 0-60 mg/dl y el CV interserie, del 7,7 % (x = 10 mg/dl) y del 2,7 % (x = 40 mg/dl). Para la determinación de las concentraciones de dímero-D se utilizó un test inmunoenzimático tipo sandwich D-Dimer New (Biomerieux) por la técnica ELFA (enzyme linked fluorescent assay), con un intervalo de medición de 45-10.000 ng/ml, el CV interserie fue del 5,7 % (x = 264 ng/ml) y del 7,1 % (x = 7.283 ng/ml). El fibrinógeno fue medido por coagulometría (Instrumental Laboratories IL) de acuerdo con el método de Clauss. El intervalo de medición fue de 70-700 mg/dl, el CV interserie fue del 1,31 % (x = 334 mg/dl) y del 2,83 % (x = 96 mg/dl). Para la determinación del PAI-1 activo en plasma se utilizó un método de bioinmunoensayo cuantitativo (Biopool International), el intervalo de medición fue de 2-50 U/ml y el CV interserie, del 16,9 % (x = 2 U/ml) y del 3,6 % (x = 36 U/ml). El CT, los triglicéridos y el c-HDL se determinaron por métodos enzimáticos de rutina (Roche Diagnóstica). EL c-LDL se calculó por la fórmula de Friedewald.

Análisis estadístico

Las variables paramétricas se expresaron en medias y desviaciones estándar (DE). Las variables no paramétricas se expresaron en medianas y rangos intercuartílicos (primer cuartil-tercer cuartil) debido a que la distribución de valores presentaba una asimetría importante, expresándose en logaritmos cuando se referenciaban medias y DE.

Para valorar las diferencias en los niveles de factores lipídicos y trombogénicos según valores bajos (primer cuartil) y altos (segundo y tercer cuartil) de c-HDL, utilizamos la prueba t de Student para las variables paramétricas y el test de la U de Mann-Whitney para las variables no paramétricas.

Para determinar la asociación entre las concentraciones de c-HDL y los diferentes parámetros estudiados utilizamos el coeficiente de correlación de Spearman.

En todos los casos se consideró significativo un valor de p < 0,05. Para el análisis estadístico de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 11.5.

Resultados

De los 110 niños estudiados, 60 eran niños (54,5 %) y 50, niñas (45,5 %). La tabla 1 recoge los valores del perfil lipídico (CT, c-HDL, c-LDL, triglicéridos, apo A1, apo B100 y Lp[a]) y trombogénico (fibrinógeno, dímero-D y PAI-1) en el total de la muestra estudiada; en todos ellos se incluye el intervalo de confianza (IC) para una p < 0,05. Por sexos, las niñas presentaron valores más elevados y estadísticamente significativos de c-LDL (114,84 ± 24,18 frente a 104,98 ± 21,73 mg/dl), CT/c-HDL (2,90 ± 0,65 frente a 2,65 ± 0,58), apo B (97,20 ± 13,58 frente a 87,90 ± 14,76 mg/dl) y fibrinógeno (282,27 ± 41,05 frente a 257,44 ± 51,69 mg/dl) que los niños, con una p de 0,026; 0,040; 0,001, y 0,01, respectivamente.

Niveles de los parámetros estudiados por valores de colesterol HDL

Al dividir la muestra en dos grupos, basándonos en las concentraciones de c-HDL ≤ 62 mg/dl (primer cuartil) y > 62 mg/dl (segundo y tercer cuartil), los niños con valores más bajos de c-HDL presentaron concentraciones significativamente disminuidas de CT (0,002), de apo A1 (0,000) y de apo B100 (0,034); y más altos y estadísticamente significativos de CT/c-HDL (0,006), fibrinógeno (0,01) y PAI-1 (0,018) (tabla 2).

Correlación entre las concentraciones de c-HDL y factores lipídicos y trombogénicos

Las concentraciones de c-HDL se correlacionan de forma positiva y significativa con el CT y la apo A1, y de forma negativa y significativa con el cociente CT/c-HDL, el fibrinógeno y el PAI-1 (tabla 3).

Discusión

En nuestro estudio observamos, al igual que otros autores, que las niñas presentaban un mayor predominio de las alteraciones del perfil lipídico que los niños, lo que contrasta con el menor riesgo cardiovascular a la edad adulta, si bien es conocido que este comportamiento parece alterarse en la pubertad, debido probablemente a los cambios hormonales producidos en esta etapa8,9. Observamos, también, concentraciones más elevadas de fibrinógeno en las niñas que en los niños. Sánchez-Bayle et al10, en un estudio realizado en 2.224 niños y niñas de 2 a 18 años, describieron una situación similar excepto en el grupo de 10-12 años, y estas diferencias se mostraron estadísticamente significativas en el grupo de 6-9 años y de 16-18 años, con p < 0,001.

El c-HDL es un factor pronóstico importante de riesgo cardiovascular, por lo que valores elevados se asocian con bajo riesgo cardiovascular, y viceversa11-13. En nuestro estudio, las concentraciones de c-HDL se correlacionaban de forma positiva y significativa con las concentraciones de CT y apo A1 y de forma negativa y significativa con las concentraciones de CT/c-HDL, de fibrinógeno y de PAI-1. Dada la estrecha relación entre las concentraciones de c-HDL y la apo A1 (coeficiente de correlación [r] = 0,919), puede suponerse que el efecto antiaterogénico atribuido a concentraciones elevadas de c-HDL se debe en parte a la contribución de la apo A1.

La relación directa y significativa que encontramos entre las concentraciones de c-HDL y CT se debe a que los niños presentan unos valores de c-HDL elevados y en muchos casos el aumento del colesterol total se debe a la fracción c-HDL, hecho descrito por diversos autores14,15. Kannel16, basándose fundamentalmente en el estudio Framingham, propone utilizar el cociente CT/c-HDL como mejor marcador de riesgo cardiovascular que el CT y el c-HDL por separado.

Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que los factores hemorreológicos desempeñan un importante papel en la aterogénesis y en la incidencia de complicaciones tromboembólicas de las enfermedades arterioscleróticas, considerándolos factores predictivos de enfermedad coronaria. Dentro de estos factores hemorreológicos, la viscosidad plasmática es un factor de considerable relevancia que depende en gran medida de la concentración de fibrinógeno, factor que a su vez influye considerablemente sobre la agregación eritrocitaria; por lo tanto, aumentos en la concentración de fibrinógeno conducen a un enlentecimiento del flujo sanguíneo, favoreciendo, así, el daño endotelial y, por consiguiente, el desarrollo de la aterosclerosis. Sin embargo, existen pocos datos hemorreológicos en población pediátrica y algunos de ellos son contradictorios. Dalmau Serra et al17, al estudiar a 36 niños afectados de hipercolesterolemia familiar, encontraron alteraciones hemorreológicas consistentes en una mayor agregación plaquetaria y un aumento en la viscosidad plasmática, con respecto al grupo control, pero no encontraron aumentos significativos del fibrinógeno. Esto sugería que los niños con hipercolesterolemia presentan alteraciones hemorreológicas atribuibles a la propia dislipemia. Jay et al18 valoraron los mismos parámetros hemorreológicos en 16 niños con hipercolesterolemia familiar y no encontraron diferencias significativas en ninguno de ellos, por lo que concluyeron que las alteraciones hemorreológicas presentes en los adultos con hipercolesterolemia no son consecuencia directa de su hiperlipidemia. Albisetti et al19 estudiaron a 36 niños con hipercolesterolemia y encontraron un aumento significativo de las concentraciones de fibrinógeno, plasminógeno y a2-macroglobulina al compararlos con un grupo control. Concluyeron que existe una disminución de la actividad fibrinolítica en niños asintomáticos con dislipemia. Bao et al20 determinaron las concentraciones de fibrinógeno en 3.047 niños, supuestamente sanos, de entre 5 y 17 años, y encontraron una asociación independiente entre las concentraciones de c-HDL y el fibrinógeno.

El PAI-1 es el principal inhibidor de los activadores del plasminógeno, por lo que desempeña un papel fundamental en la regulación de la actividad fibrinolítica en la circulación sistémica. Diversas evidencias clínicas y experimentales indican que un aumento del PAI-1, tanto en la circulación como localmente, puede contribuir al desarrollo de trombosis21,22. En nuestro estudio, las concentraciones de c-HDL estuvieron inversamente relacionadas con las concentraciones de fibrinógeno y PAI-1, lo que sugiere que los niños con bajas concentraciones de c-HDL presentan alteraciones hemorreológicas y hemostáticas que pueden contribuir al desarrollo de la lesión ateromatosa.

En conclusión, nuestros resultados indican que en la población infantil estudiada, las concentraciones de CT elevadas pueden deberse a concentraciones de c-HDL altas. Por otro lado, encontramos una asociación inversa y estadísticamente significativa entre las concentraciones de c-HDL y las concentraciones de fibrinógeno y PAI-1, lo que sugiere que los niños con concentraciones más bajas de c-HDL presentan un aumento en la actividad coagulativa y una disminución de la actividad fibrinolítica. Esto, en un futuro, les podría conducir a un aumento del riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido realizado gracias a la financiación de la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea. Referencia del proyecto UPV 078.352-EA237/96.

Correspondencia: Dra. Y. Sáez Meabe.

Fundación para la Investigación y Docencia de las Enfermedades Cardiovasculares (FIDEC).

Gurtubay, s/n. 48013 Bilbao. España.

Correo electrónico: nfpirezj@lg.ehu.es

Recibido en noviembre de 2006.

Aceptado para su publicación en octubre de 2007.