El fracaso intestinal (FI) se define como la reducción de la masa intestinal funcional por debajo del mínimo necesario para mantener las necesidades fisiológicas de absorción de fluidos y nutrientes, precisando nutrición parenteral (NP) para la supervivencia1. La causa más frecuente de FI permanente en niños y adultos es el síndrome de intestino corto (SIC)2,3. La adaptación del intestino residual es el proceso que trata de restablecer la absorción intestinal total de micro y macronutrientes a aquella previa a la resección intestinal y que determina si el FI va a ser permanente o transitorio4. El tiempo máximo de adaptación intestinal estimado en adultos es de 2 años, pero en niños puede durar hasta más de 3 años2,5.

Al igual que en el fracaso renal o hepático, en los que existen marcadores de la función como la creatinina o las transaminasas, en el caso del intestino se ha buscado algún biomarcador en suero de la masa enterocitaria funcionante que pueda facilitar el diagnóstico y el pronóstico en los pacientes con FI6,7. Se han propuesto diferentes biomarcadores relacionados con el metabolismo enterocitario, siendo la citrulina plasmática uno de los más recientes, de fácil determinación y con alta reproductibilidad8.

La citrulina es un aminoácido producido exclusivamente por los enterocitos, que no se incorpora a las proteínas9. Se sintetiza a partir de la glutamina, se libera desde el enterocito hacia la circulación y se metaboliza después en arginina gracias al riñón10. Sus niveles plasmáticos son independientes del estado nutricional o de la hepatopatía11, y en situaciones de inflamación se produce un leve descenso no significativo8. Por otro lado, sí es importante considerar que en la insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 50ml/min aumentan los niveles de forma significativa12. Se han realizado varios estudios con el objetivo de determinar si la citrulina plasmática podría diferenciar entre pacientes con SIC y FI transitorio con posibilidades de alcanzar la autonomía digestiva y el destete de la NP, y pacientes con SIC y FI permanente, que probablemente precisen trasplante intestinal13–15, pero existen algunas controversias al respecto16–18.

Por otro lado, pese a los avances producidos en el trasplante intestinal a lo largo de las últimas décadas, el rechazo agudo sigue siendo la complicación más común y la causa más frecuente de pérdida del injerto19. Su diagnóstico suele ser demasiado tardío, ya que las herramientas diagnósticas disponibles hasta el momento son la combinación de la evolución clínica con el estudio endoscópico y la histología de las biopsias, método invasivo y con potenciales complicaciones graves20. Se ha propuesto la determinación de citrulina plasmática como prueba de cribado para detectar precozmente la disfunción del injerto, ya que en esta situación se produce un descenso significativo de su valor20–24.

El SIC es la causa principal de NP prolongada y FI permanente en niños2,3. La longitud intestinal es el principal factor predictivo para conseguir la autonomía digestiva en adultos26, pero en niños la correlación es mucho menor, por presentar mayor potencial de adaptación. Esto lo demuestra que niños que desarrollan SIC como complicación de su prematuridad con resecciones largas consiguen la autonomía digestiva27,28.

El estudio del área de absorción intestinal y de su capacidad continúa siendo un reto para las unidades de rehabilitación que tratan a niños con FI. El desarrollo de una prueba pronóstica o biomarcador que pueda relacionar la cantidad y la función intestinal y que pueda predecir el destete de la NP sería de gran ayuda. Con este objetivo se han estudiado el test de la D-xilosa29, el test de absorción de 3-O-metilglucosa30, el ratio de digestión de macronutrientes31,32 o la actividad de la diamina oxidasa tras heparina33, pero han resultado ser muy laboriosos con poco éxito en la práctica clínica8. Otros más recientes como el test de FABP-134 o la calprotectina fecal8 han demostrado utilidad solo en la medición del daño intestinal por isquemia o inflamación respectivamente.

En el año 2000, Crenn et al.publicaron el primer estudio que evaluaba adultos con SIC correlacionando su situación clínica con el nivel de citrulina plasmática, concluyendo que este es menor en pacientes con FI permanente que con FI transitorio, y que se correlaciona con la longitud de intestino remanente y con el porcentaje total de energía aportada mediante NP13. Posteriormente se han publicado nuevos estudios tanto en niños como en adultos con FI secundario a SIC realizando mediciones de citrulina plasmática y con resultados dispares respecto a su utilidad. La mayoría han demostrado que existe una estrecha correlación entre la citrulinemia y la longitud intestinal residual13,15–18,35, incluso con el diámetro y área de superficie estimada de intestino remanente13,16. También se ha observado que tras procedimientos quirúrgicos de elongación del intestino en niños, se incrementaba el nivel de citrulina plasmática en un 90% de los casos al año de la enteroplastia36. En nuestra serie, observamos un descenso significativo en los niveles de citrulina en aquellos pacientes con SIC, comparado con los que tenían longitud normal, y una fuerte correlación entre los niveles de citrulina plasmática y la longitud del intestino residual.

La utilidad de la citrulinemia para diferenciar entre FI permanente y transitorio se ha intentado demostrar con estudios que correlacionaban citrulina plasmática y el porcentaje de aporte energético total necesario mediante NP13–15 o el porcentaje de nutrición enteral tolerada11,18. Inicialmente se realizaron determinaciones aisladas dentro del tiempo estimado de adaptación tras establecerse el SIC, buscando niveles de corte que fueran un buen marcador pronóstico para valorar la posibilidad de conseguir la adaptación intestinal (20μmol/L en adultos13, 15μmol/L en niños18). En la muestra del estudio presentado, considerando un nivel de corte de 13μmol/L, observamos que el 84,6% de los pacientes del grupo i y ii tienen cifras iniciales menores (todos los del grupo i y 7 de 11 del grupo ii), mientras que el 92,3% de los pacientes del grupo iii tienen cifras iguales o superiores. Los estudios más recientes se basan en que la determinación secuencial podría ser más útil para confirmar si se está produciendo el proceso de adaptación intestinal. El estudio pediátrico de Bailly-Botuha et al. del 2009 indica que la asociación de una longitud de intestino residual menor de 50cm y un nivel de citrulina menor de 11μmol/L que no aumenta en el tiempo predice un FI permanente15, resultado que concuerda con los hallazgos encontrados en nuestra muestra de estudio por el momento.

En cuanto al trasplante intestinal, también se busca un biomarcador de disfunción aguda del injerto para evitar o minimizar las biopsias intestinales en el estudio del rechazo agudo y para conseguir un diagnóstico precoz. Al igual que en el SIC se han propuesto varios biomarcadores, siendo la citrulina plasmática uno de los más prometedores37. Los primeros estudios preliminares en 2002 por los grupos de Miami y Nueva York objetivaron un descenso de los niveles de citrulina en los episodios de rechazo, aun más marcado conforme aumentaba la severidad de este21,22. En 2004 se estudió el valor normal en pacientes trasplantados en su primer año, siendo mínimo en las primeras 2 semanas (periodo de isquemia-reperfusión del injerto) y aumentando progresivamente después hasta mantenerse estable a partir de los 90 días en valores similares a sujetos sanos. Los últimos estudios al respecto indican que el descenso significativo de citrulina plasmática medida de forma seriada tras el periodo de reperfusión del injerto solo se produce en situación de daño de la mucosa intestinal por rechazo agudo moderado o severo, no si es leve, y no se puede diferenciar por el momento de otras causas de enteritis como las secundarias a infecciones virales20. La diferenciación entre rechazo agudo y enteritis viral, 2 de las complicaciones más frecuentes y graves tras el trasplante intestinal, son el objetivo en el estudio de biomarcadores de disfunción del injerto puesto que el abordaje terapéutico es totalmente opuesto. Puede ser precisa la combinación de la determinación de citrulina con otros biomarcadores en estudio como la calprotectina fecal38 o la determinación de granzyme B y perforina en linfocitos39,40 para poder aumentar la especificidad del estudio hacia un rechazo agudo como causa de la disfunción intestinal.

Este trabajo es una confirmación más de que la concentración de citrulina sérica parece ser un marcador sensible y específico de la masa enterocitaria residual, y que se relaciona con la tolerancia a la alimentación por vía enteral en niños con SIC, pero los resultados son preliminares y debe confirmarse su valor pronóstico en el proceso de adaptación intestinal. Es una prueba sencilla, fácilmente realizable mediante simples análisis de sangre, repetible y relativamente barata.

El estudio presentado tiene limitaciones, siendo la más importante que es un estudio transversal, con una muestra de pacientes reducida hasta el momento, en la que se ha realizado la medición de citrulina plasmática en diferentes fases evolutivas del FI. Son necesarios estudios más a largo plazo de muestras más amplias y homogéneas en diferentes estadios evolutivos para poder extender su valor diagnóstico a la práctica clínica, con un valor pronóstico más fiable. En el trasplante intestinal la identificación de uno o una combinación de biomarcadores con valor predictivo de disfunción intestinal y su relación con el rechazo del injerto sigue siendo una prioridad.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.