Introducción
Descrito por primera vez en 1964 1, el síndrome de Shwachman-Diamond (SSD) es una rara enfermedad autosómica recesiva, con una incidencia aproximada de 1 cada 100.000 nacimientos 2,3 y con una relación hombre:mujer de 1,7:1 3,4. Es la segunda causa de insuficiencia pancreática exocrina congénita en la infancia después de la fibrosis quística.
El SSD es una enfermedad multisistémica caracterizada por insuficiencia pancreática exocrina, disfunción de la médula ósea, alteraciones esqueléticas y talla baja 2,5-8. El pronóstico de los enfermos viene determinado por las infecciones bacterianas recurrentes, secundarias sobre todo a la alteración de los neutrófilos, así como por la disfunción medular y la leucemia.
Recientemente se ha identificado el gen SBDS como gen responsable del SSD. Este gen se ha localizado a nivel del cromosoma 7, en el locus 7q11 5,9,10.
En este artículo vamos a describir el caso clínico de una lactante que fue diagnosticado en nuestro servicio de este síndrome.
Observación clínica
Un lactante de 14 meses es remitido a nuestro servicio para estudio de una hipertransaminasemia y un estancamiento ponderal desde los 9 meses de edad.
El niño no presentaba ningún antecedente familiar ni personal de interés. El peso al nacer fue de 3.390 g y la talla de 51 cm. Había presentado un adecuado desarrollo ponderoestatural hasta los 9 meses de edad, momento en el que empezó a presentar 4-5 deposiciones por día, pegajosas y de olor rancio junto con un estancamiento ponderoestatural.
A raíz del cuadro, su pediatra le realizó una analítica en la que únicamente destacaba una GOT de 464 U/l y una GPT de 514 U/l. Se le realizaron así mismo unos marcadores de enfermedad celíaca que fueron normales.
Tres meses después, ante la persistencia de la hipertransaminasemia, fue remitido a nuestro servicio para estudio.
En la exploración física destacaba un aspecto microsómico armónico, con un peso y una talla por debajo del percentil 3. El resto de la exploración fue normal.
Los exámenes complementarios realizados fueron los siguientes:
Hemograma: leucocitos 8.400 (N, 16 %; L, 77 %; M, 5,8 %), hematócrito 34,6 %, hemoglobina 11,6 g/dl y 313.000 plaquetas.
Bioquímica general: GOT, 417 U/l; GPT, 440 U/l; bilirrubina, GGT y fosfatasa alcalina normales.
Test del sudor normal.
Van de Kamer: sin esteatorrea. Elastasa en heces 11,5 μg/g.
Serologías de hepatitis virales, a1-antitripsina, metabolismo del cobre y cinc normales.
Ecografía abdominal: hiperdensidad pancreática muy acusada sugestiva de insuficiencia pancreática exocrina.
En resumen nos encontrábamos con un cuadro de insuficiencia pancreática exocrina diagnosticado por una elastasa en heces prácticamente indetectable y un estudio ecográfico compatible, con un test del sudor normal repetido en dos ocasiones. Además, el niño presentaba un retraso del crecimiento y una neutropenia leve. Con la sospecha de un SSD, procedimos a realizar un estudio óseo radiológico que fue normal y un estudio genético que determinó que el niño era un heterozigoto compuesto de dos mutaciones en el gen SBDS (258 + 2T > C/183-184TA > CT) con lo que realizamos el diagnóstico del SSD en el niño.
Se realizó así mismo estudio genético en los padres resultando el padre portador de la mutación 183-184 TA > CT y la madre portadora de la mutación 258 + 2T > C.
Dado el diagnóstico, se inició tratamiento con enzimas pancreáticas, y vitaminas liposolubles, mejorando el aspecto de las heces pero no el desarrollo ponderoestatural, manteniéndose el peso y la talla debajo del percentil 3.
La cifra de neutrófilos ha ido variando llegando hasta cifras de 540 neutrófilos.
Discusión
El fenotipo clínico del SSD es muy heterogéneo, mostrando una amplia variedad de manifestaciones clínicas. Los datos centrales del síndrome son la insuficiencia pancreática exocrina y la disfunción medular, ambos esenciales para hacer el diagnóstico 2,11. Así mismo son característicos el retraso del crecimiento y las alteraciones esqueléticas 2,11,12.
Otros hallazgos posibles en el SSD aparecen en la tabla 1. Las alteraciones de piel, ojos y riñón son muy infrecuentes.
Los primeros síntomas y signos del SSD suelen aparecer en el primer año de vida, como es el caso de nuestro paciente 3.
Cuando el diagnóstico se hace en la infancia, la disfunción pancreática está presente prácticamente en todos los casos. Son típicas las concentraciones bajas de amilasa (50-75 % de los pacientes), tripsinógeno sérico bajo (70-98 %), y test de estimulación pancreática alterados (100 %) 2,4. Actualmente, la determinación de elastasa fecal es la prueba más eficaz para valorar la insuficiencia pancreática, por su alta especificidad y sensibilidad y por no verse alterados sus valores por la toma de enzimas pancreáticas. Se considera insuficiencia pancreática grave una cifra de elastasa en heces inferior a 100 μg/g de heces 3. En cuanto a los estudios de imagen, la ecografía abdominal muestra un páncreas de tamaño normal o disminuido, con aumento de la ecogenicidad 13. La TC revela una lipomatosis pancreática 14. En nuestro caso el diagnóstico lo hicimos con una elastasa en heces de 11,5 μg/g, junto con ecografía sugestiva.
La afectación pancreática suele mejorar con la edad en el 40-60 % de los casos, al parecer debido a un aumento de la secreción de lipasa con la edad 2,8.
El hallazgo hematológico más frecuente es una neutropenia intermitente que aparece en el 85-100 % de los casos 2,15,16. Independientemente del número total de neutrófilos existe también una alteración de la migración de los mismos, por lo que existe un riesgo aumentado de infecciones bacterianas graves aún con una cifra normal de neutrófilos 11,17. La aparición de infecciones determina el pronóstico en la infancia 18. Nuestro niño presentó en su evolución cifras de hasta 500 neutrófilos, que se recuperaron espontáneamente.
Otras alteraciones hematológicas que pueden encontrarse son anemia (50-80 %), aumento de las concentraciones de hemoglobina fetal (80 %) y trombocitopenia (25-85 %) 15,19.
El retraso del crecimiento aparece en el 60 % de los niños, y es independiente de la malabsorción digestiva, puesto que no mejora con la suplementación de enzimas pancreáticas, ni con la normalización de la función pancreática que puede aparecer con la edad. Es típica la talla y el peso por debajo del percentil 3 8,15. Al parecer el retraso se debe a un problema inherente del crecimiento 2. Nuestro caso no ha presentado de momento mejoría de la talla a pesar de la suplementación de enzimas pancreáticas, y está siendo controlado en la consulta de endocrinología para vigilar la evolución de la talla.
Las alteraciones óseas pueden aparecer en el 50-75 % de los pacientes aunque un artículo reciente que revisa las alteraciones radiológicas en 15 pacientes, encuentra alteraciones en prácticamente todos los pacientes 12. Los hallazgos más frecuentes son las costillas cortas con engrosamiento costocondral, un estrechamiento de la caja torácica, más evidente en niños menores de 2 años y condrodisplasia metafisaria de huesos largos (sobre todo en caderas y rodillas) 11, más evidente en niños de más de 6 años. Otros hallazgos son: retraso de la aparición de centros de osificación secundarios, osteopenia generalizada, tubulación anormal de los huesos largos, sobre todo, tibia y primer metacarpiano, clinodactilia, sindactilias y deformidades en valgo de rodillas y caderas. En nuestro niño no aparecieron alteraciones en la serie ósea que se realizó, lo cual puede deberse a que el niño era muy pequeño en el momento en que se realizó.
Otros hallazgos posibles son la elevación de transaminasas y hepatomegalia, que suelen estar presentes los primeros años de vida y que suelen mejorar sin complicaciones con la edad. En nuestro caso la hipertransaminasemia fue el motivo de derivación a nuestra consulta.
Estudios recientes muestran que mutaciones del gen SDBS están presentes en la mayoría de los pacientes con SSD 9,20. Este gen se ha localizado en el cromosoma 7, en el locus 7q11. Las dos mutaciones más frecuentemente identificadas en la literatura médica en el gen SBDS (183-184 TA x CT [K62X] y IVS2 (258) + 2T x C[C84fs], coinciden con las que presenta nuestro niño 5,21,22. Cada uno de los progenitores fueron portadores de una de las dos mutaciones descritas.
En cuanto al tratamiento, las intervenciones se harán en las siguientes líneas:
1. Suplementación de enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles.
2. Prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas invasivas con un tratamiento precoz de la enfermedad febril.
3. Corrección de las anormalidades hematológicas cuando sea posible.
4. Seguimiento y tratamiento de las deformidades ortopédicas.
La neutropenia grave o las infecciones recurrentes pueden ser tratadas con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) 16. Sin embargo, existe controversia sobre la posibilidad de acelerar el desarrollo de síndromes mieloproliferativos 2,11.
Pueden ser necesarias transfusiones en pacientes con anemia o trombocitopenia sintomática. La eritropoyetina puede también ser útil en el tratamiento de la anemia.
Se ha probado la hormona de crecimiento sin buenos resultados a largo plazo 23.
El trasplante de médula ósea es la única opción curativa para la disfunción medular grave, y se recomienda en pacientes con pancitopenia grave y síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos 11,24-26.
El pronóstico de esta enfermedad viene determinado por las infecciones 27 y por la aparición de procesos neoplásicos hematológicos. Las transformaciones más frecuentes son la leucemia mieloide aguda, linfoide aguda y mieloide crónica juvenil 2,3,7. Este riesgo de malignización se cifra en torno al 25 % 3,4. El riesgo es mayor en niños con pancitopenia progresiva. La supervivencia media de estos pacientes se calcula en torno a los 35 años 28.
Correspondencia: Dra. R.M.ª Macipe Costa.
Pelegrín, 3, 4.º C. 50001 Zaragoza. España.
Correo electrónico: lugifel@gmail.com
Recibido en diciembre de 2005.
Aceptado para su publicación en febrero de 2006.
