Se caracteriza por una facies peculiar que cambia con la edad, siendo más llamativa en la niñez y más sutil en la etapa adulta2. Los rasgos característicos son facies en forma de triángulo invertido (frente ancha que se estrecha hacia la barbilla), baja implantación de las orejas con rotación posterior y hélix engrosado (90%), fisuras palpebrales descendentes (95%), hipertelorismo, ptosis palpebral, cejas arqueadas en forma de diamante, iris usualmente de color azul o verde-azulado, nariz con raíz deprimida y punta bulbosa, filtrum largo y profundo, picos altos en el labio superior (recuerda el arco de Cupido), cuello corto, y baja implantación del cabello en forma de W (55%) (fig. 1). En recién nacidos se puede observar exceso de piel nucal.

Figura 1.

Ilustración esquemática del aspecto facial típico en el síndrome de Noonan.

(0.07MB).

La afectación cardiaca es una de las principales características. Su frecuencia se estima entre 70-80%1,3, aunque su diagnóstico prenatal es infrecuente. Se describe un amplio espectro de alteraciones siendo la más común la estenosis pulmonar frecuentemente con válvulas displásicas (50-60%), la miocardiopatía hipertrófica (20%)4, usualmente presente en etapas tempranas de la vida5, defectos del septum atrial (6-10%) y ventricular, estenosis de la rama de la arteria pulmonar, anomalías de la válvula mitral, arterias coronarias, coartación de la aorta y, menos frecuente, la tetralogía de Fallot o ductus arterioso permeable.

Se han documentado alteraciones electrocardiográficas (50%)6. A menudo muestran complejos QRS anchos con un patrón predominantemente negativo en las derivaciones precordiales izquierdas y la desviación del eje izquierdo con ondas Q gigantes, incluso, con estructuras cardiacas normales. Las arritmias son infrecuentes7.

El crecimiento prenatal no suele verse afectado, aunque hay una mayor prevalencia de recién nacido pequeño para la edad gestacional que en la población general8.

Los niños con SN desarrollan un patrón de hipocrecimiento postnatal caracterizado por un crecimiento prepuberal en percentil 3, retraso de inicio puberal con escaso estirón y una talla adulta en torno a -2 desviaciones estándar. El retraso puberal es común con una edad media al inicio de la pubertad de 13,4 años (10,8-16,4 años) en los niños y 13 años (10,9-15 años) en las niñas. La edad ósea tiene un retraso medio de 2 años. Se han desarrollado curvas de crecimiento específicas para niños con SN9, ninguna de ellas en población española.

Algunos autores han encontrado perfiles hormonales sugestivos de insensibilidad a la hormona de crecimiento en pacientes con SN, con niveles de IGF1 e IGFBP-3 disminuidos y respuestas de hormona de crecimiento al estímulo en el límite alto10. Otros estudios sugieren que la hiperactivación de RAS-MAPK podría afectar a la diferenciación de los condrocitos durante el crecimiento óseo, mediante un mecanismo independiente de IGF111.

En la etapa neonatal presentan dificultades para la alimentación mostrando succión débil, tiempo de alimentación prolongado, episodios esporádicos de náusea y vómito que, en algunos casos (25%), requieren alimentación por sonda nasogástrica, y reflujo gastroesofágico. Estos síntomas suelen mejorar o resolverse antes de los 15 meses de vida12,13.

Varios estudios han documentado que los pacientes con SN y otras rasopatías tienen tendencia al bajo peso, no solo en los primeros años de vida, sino a lo largo de la vida. Se ha descrito un modelo animal con la variante p.Thr468Met (típica del SNLM) con un fenotipo metabólico que incluye defectos de la adipogénesis, aumento del gasto energético y actividad mitocondrial, mejoría de la sensibilidad a la insulina y resistencia a dieta obesógena14. Las implicaciones de estos hallazgos son inciertas, si bien cabe esperar que investigaciones futuras aporten datos en relación con esta alteración de la homeostasis energética.

La criptorquidia se describe en 60-80% de los varones12. Varios estudios han documentado valores más altos de LH y FSH y niveles más bajos de inhibina B y hormona antimülleriana (HAM) en pacientes con SN frente a la población general, con predominio de un patrón hormonal de disfunción de células de Sertoli, tanto en aquellos con antecedente de criptorquidia como en aquellos que no la tuvieron15. Esta hipótesis se ve reforzada por el papel crítico de SHP2 en el mantenimiento de la función celular de Sertoli. Los estudios muestran, asimismo, mayor frecuencia de infertilidad en los varones con SN.

Por el contrario, se considera que las mujeres con SN tienen una fertilidad normal (lo que explicaría que en los casos familiares la transmisión más frecuente es materna).

Existen alteraciones renales en 10% de los casos (doble sistema colector, riñón único, estenosis pieloureteral y dilatación de la pelvis renal)16.

La mayoría de estudios encuentran autoinmunidad tiroidea más frecuente que en población general13, aunque similar o discretamente más alta de hipotiroidismo subclínico17. Otras manifestaciones descritas son enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, vitíligo y uveítis anterior.

Presentan deformidad torácica (pectus excavatum inferior y carinatum superior) en 70-95%, así como separación de los pezones, cúbito valgo, genu valgo18, escoliosis (10-15%) y otras anomalías espinales menos frecuentes: cifosis, espina bífida, anomalías vertebrales y costales. La piel del cuello se aprecia redundante y el trapecio prominente. La hiperextensibilidad articular es común13.

Se ha descrito en niños una densidad mineral ósea de cuerpo total más baja en comparación con los controles de edad, sexo, altura y etnia. Sin embargo, la frecuencia de fracturas a esa edad no parece ser superior a la de la población general. La frecuencia de fracturas en el adulto con SN es desconocida, por lo que la trascendencia clínica de estos hallazgos es incierta, y debe ser contrastada con el desarrollo de estudios longitudinales. El análisis de histomorfometría del tejido óseo en niños con SN y modelo de ratón de Noonan podría aclarar aún más la relación entre la vía RAS-MAPK y la homeostasis esquelética19.

La tendencia a hematomas y sangrado es frecuente, especialmente en la infancia, aunque las hemorragias graves son raras (3%). Se han descrito tiempo prolongado de sangrado, déficit de factores VIII, XI y XII, plaquetopenia y defectos de la función plaquetaria, de forma aislada o combinada20. A menudo no hay correlación entre los resultados de las pruebas de coagulación y la tendencia al sangrado.

El SN, como el resto de rasopatías, presenta un riesgo aumentado de neoplasias hematológicas y tumores sólidos que, en la actualidad, se estima 8,1 veces superior (IC 95% 3,5-16) al de la población general21. Destacan los gliomas (tumores neuroepiteliales disembrioplásticos), leucemia linfoblástica aguda, neuroblastoma y rabdomiosarcoma. Las sustituciones en el codón 61 y la sustitución 218C >T (p.Thr73Ile) en el gen PTPN11, la variante p.Thr58Ile en KRAS, y las alteraciones en el gen CBL se asocian a una mayor frecuencia de leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), un trastorno mieloproliferativo grave22. Los casos de LMMJ tienden a tener una presentación precoz y un curso benigno, con casos descritos de resolución espontánea. Un estudio reciente documenta, sin embargo, una mortalidad más alta de la esperada en el SN atribuible a casos de LMMJ neonatal grave23 y sugiere que este trastorno podría pasar desapercibido dada la evolución fatal de estos casos.

La capacidad cognitiva se encuentra dentro del rango de la normalidad hasta en 80% de los casos24 con un coeficiente intelectual que varía entre 70 y 1202,25. Se han documentado deficiencias en el reconocimiento de las emociones y la incapacidad para expresarlas verbalmente (alexitimia). Se describen trastornos del estado de ánimo, dificultades de comunicación e interacción social, déficit de atención y trastorno de hiperactividad13. Las deficiencias del lenguaje son más comunes y cuando están presentes, están asociadas con un alto riesgo de dificultades de lectura y ortografía24.

Se describe paladar alto y arqueado (55-100%), maloclusión dental (50-67%), problemas en la articulación temporo-mandibular (72%) y micrognatia. Se ha descrito maloclusión de clase II y una mayor incidencia de mordida abierta y cruzada posterior en comparación con la población general. Además, se observan dientes permanentes sin erupción y dientes deciduos sumergidos y supernumerarios26. El tumor mandibular de células gigantes es una manifestación infrecuente, pero altamente sugestiva del síndrome.

El linfedema está presente en menos de 20%, sin embargo con morbilidad significativa. El linfedema periférico puede ocurrir desde el nacimiento (dorso de manos y pies) pudiendo resolverse en los primeros años de vida27. Otros trastornos menos frecuentes son: hidropesía fetal, linfangiectasia pulmonar, intestinal o testicular, quilotórax y ascitis quilosa, vasos linfáticos hipoplásicos inguinales e ilíacos, aplasia o ausencia del conducto torácico, linfedema en escroto y vulva16,28.

Presentan nevus pigmentados (25%), manchas café con leche (10%) y léntigos. La queratosis pilaris es común (parte superior de los brazos), cuando se presenta en la cara conlleva a ausencia de cejas29. La piel es hiperelástica, el cabello grueso y rizado y las uñas distróficas. En los dedos se observan almohadillas fetales (67%)13.

Presentan alteración oftalmológica (95%): estrabismo (40-65%), defecto de refracción (60%), ambliopía (33%) o nistagmus (10%). Desarrollan cambios en el segmento anterior (60%), entre ellas, la catarata. Presentan drusas ópticas (20%), hipoplasia del nervio óptico y coloboma13,30. La pérdida de audición debido a otitis media es una complicación frecuente (15-40%). La pérdida auditiva neurosensorial es menos común31. Ocasionalmente se han descrito anomalías vestibulares y estructurales del oído interno.

Los datos a largo plazo son escasos. Se ha descrito que las dificultades de alimentación en la infancia fueron un marcador temprano de retraso en el lenguaje. En un estudio un tercio de los adultos habían asistido a una escuela para niños con dificultades para el aprendizaje y 20% a escuela convencional con refuerzo educativo. Obtuvieron un grado de certificación (secundaria o nivel educativo más alto) en 43% de los casos. En cuanto a la valoración de la calidad de vida relacionada con la salud, los resultados publicados no difieren de la población general32.

Los adultos requieren seguimiento cardiológico a largo plazo. La ausencia de síntomas, gasto cardíaco y presión arterial pulmonar normal, así como presión ventricular derecha menor de 100 mm Hg se asocian a pronóstico favorable33. Aquellos con miocardiopatía hipertrófica tienen la misma tasa de mortalidad anual que aquellos que no presentan SN. La tasa de mortalidad fue de 9% con una edad media de 60 años15.

La vía de las RAS-MAPKinasas es una vía de señalización intracelular ampliamente conocida que vehiculiza la señal de ligandos extracelulares como hormonas, citokinas y factores de crecimiento hasta producir la transcripción en el núcleo celular, participando en procesos de proliferación, diferenciación celular y apoptosis. RAS funciona como un interruptor molecular que estimula la activación secuencial de la cascada de las MAPK, tres niveles de kinasas (RAF, MEK y ERK) que tras una sucesión de fosforilaciones acaban produciendo su efecto mediante modificación transcripcional (fig. 2). La mayoría de las mutaciones descritas en estos genes son de «ganancia de función» y, en la actualidad, se considera que las rasopatías son consecuencia de un aumento de función, o al menos de una desregulación de la vía RAS-MAPK. La herencia es autosómica dominante, aunque recientemente se han descrito casos debidos a variantes bialélicas en LZTR1 que se trasmitirían mediante herencia autosómica recesiva.

Figura 2.

Cascada de señalización RAS-MAPK. Tras la unión del ligando a los receptores celulares, el fragmento intracelular de estos se fosforila reclutando proteínas adaptadoras como GRB2, formando un complejo con factores de intercambio de guaninas (como SOS) que favorecen el cambio conformacional de la proteína RAS inactiva unida a GDP, a la forma activa unida a GTP. RAS-GTP activa consecuentemente las distintas isoformas de RAF (RAF1, BRAF), MEK (MEK1, MEK2) y, por último, ERK.

(0.22MB).

Hasta la fecha se han descrito mutaciones en más de 20 genes distintos en el SN, la rasopatía con mayor heterogeneidad de locus. Sin embargo se trata de un trastorno monogénico, y hasta la fecha la presencia de mutaciones en más de un gen en pacientes con rasopatías sigue siendo una rareza. La tabla 1 resume los genes implicados conocidos en el momento actual. Dado el número creciente de genes implicados y la multiplicidad de laboratorios que ofrecen estudios mediante secuenciación masiva, se hace necesario un esfuerzo para confirmar la implicación de los genes identificados, así como de las variantes identificadas en cada gen. El panel de expertos en rasopatías de la Clinical Genome Resource (ClinGen), fundada por National Institutes of Health, ha publicado recientemente una revisión de 19 genes implicados en rasopatías que va en esa dirección34 y aporta una clasificación de la fuerza de la evidencia clínica y experimental entre los distintos genes y los fenotipos a los que se han asociado.

Se han encontrado múltiples correlaciones entre genotipo y fenotipo en el SN, si bien no hay manifestaciones fenotípicas exclusivas de un genotipo, probablemente como consecuencia de factores genéticos y epigenéticos que influyen en la penetrancia y la expresividad. La tabla 2 resume algunas de las asociaciones más aceptadas.

Mientras que la correlación estrecha entre un gen y un fenotipo específico es un marco conceptual atractivo, la experiencia clínica parece sugerir que la realidad es más complicada. Por eso todavía hoy la clasificación de las rasopatías en entidades nosológicas, más que por genes implicados, sigue siendo preferida.

Una de las aproximaciones de tratamiento sintomático en el SN ha sido el tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH). Su uso fue aprobado por la Food and Drug Administration norteamericana en 2007 y, recientemente, ha sido aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (https://mri.cts-mrp.eu/Human/Product/Details/14639), y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/62977/FT_62977.html). Sin embargo, cabe destacar que no existen ensayos clínicos aleatorizados a talla adulta publicados hasta la fecha.

Los estudios publicados son difíciles de comparar debido a la heterogeneidad de diseños, edades, dosis y duración de tratamiento. En general muestran una ganancia significativa de talla adulta de 1,4 ± 0,8 desviaciones estándar (correspondiente a 9,5 ± 5,4 cm)35-38, si bien algunos estudios obtienen ganancias bastante más modestas (tabla 5). En la mayoría de estudios se observa mejor resultado a mayor duración del tratamiento durante la etapa prepuberal. En línea con la hipótesis de que el deterioro del crecimiento en el SN se debe a una resistencia a la hormona de crecimiento, algunos estudios han documentado una pobre respuesta en pacientes con mutación en PTPN1135; sin embargo, otros estudios no han conseguido replicar este resultado37. Aunque el déficit de hormona de crecimiento se ha descrito en algunos pacientes con SN no parece que esta sea la causa fundamental del deterioro de la talla en estos pacientes, con la única excepción de aquellos con mutación en SHOC2, en los que se ha descrito con frecuencia este déficit hormonal. En cuanto a la dosis, estudios recientes muestran una mejor respuesta a corto plazo con dosis más altas37, aunque no hay datos a largo plazo de seguridad y eficacia. En síntesis, los datos disponibles en la literatura médica hacen razonable atender las siguientes recomendaciones:

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  Independientemente de las condiciones asociadas a la indicación una vez esta se apruebe, el tratamiento con rhGH en pacientes con SN debería ser considerado de manera individual. Deberá tenerse en cuenta la talla, la edad (preferible un inicio precoz para maximizar la ganancia de talla prepuberal), patología asociada (la miocardiopatía hipertrófica no es una contraindicación, pero requiere seguimiento cardiológico estrecho; la escoliosis requerirá seguimiento cercano porque podría empeorar durante el tratamiento; la nutrición debe ser abordada y las deficiencias calóricas resueltas antes de iniciar un tratamiento, si hay datos clínicos de déficit de hormona de crecimiento puede estar indicado estudiar el eje somatotropo) y el genotipo (la indicación en pacientes con variantes de alto riesgo oncogénico debe ser evaluada con especial cuidado y de iniciarse es recomendable un seguimiento estrecho).

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  La dosis inicial recomendada es de 33 μg/kg/d (si la respuesta no es apropiada podrá incrementarse hasta un máximo de 66 μg/kg/d), con especial atención a niveles de IGF1, metabolismo hidrocarbonado y posibilidad de otros efectos adversos. Si la respuesta no es apropiada tras 1-2 años de tratamiento a pesar de dosis elevadas, considerar suspenderlo, dado que la respuesta máxima debe ocurrir en los primeros años de tratamiento. Los pacientes con diagnóstico clínico confirmado con estudio genético negativo deberían ser candidatos a recibir tratamiento, aunque en esos casos sería deseable disponer de la evaluación por parte de un genetista clínico con experiencia en rasopatías y mantener una actitud crítica a lo largo del seguimiento.