La ferropenia es una de las deficiencias nutricionales más frecuentes en la primera infancia en los países industrializados, a pesar de la notable mejora de la nutrición en grandes sectores de la población y del uso extendido de alimentos fortificados con hierro de fácil absorción1,2,3,4,5.

El diagnóstico de la deficiencia de hierro basado en parámetros hematológicos hace fácil olvidarse que la anemia es sólo una manifestación más de la enfermedad sistémica a la que acompaña6. Las alteraciones producidas por la falta de hierro en otros tejidos son más difíciles de constatar, ya que no se dispone de indicadores que evalúen el estado del metabolismo del hierro en éstos.

El diagnóstico de déficit de hierro y de la anemia ferropénica resulta complejo debido, por una parte, a la subóptima sensibilidad y especificidad de los exámenes de laboratorio7 y, por otra parte, a una relativa arbitrariedad en el establecimiento de los límites de la normalidad de los indicadores del estado nutricional del hierro. Debido a que el déficit de hierro es la causa más común de anemia en la infancia, muchas veces se utilizan indistintamente los términos anemia, déficit de hierro y anemia ferropénica. Sin embargo, sólo los casos de anemia con pruebas bioquímicas de déficit de hierro se pueden clasificar como anemia ferropénica.

El diagnóstico de ferropenia se ha basado tradicionalmente en un panel de indicadores bioquímicos del metabolismo del hierro, una estrategia costosa, no exenta de error, que incluye un descenso del hierro sérico, de la saturación de transferrina y de la ferritina y un aumento de la transferrina y de la TIBC (total iron binding capacity ‘capacidad total de fijación de hierro’). El diagnóstico de anemia ferropénica se realiza en presencia de una anemia con las características morfológicas típicas de los eritrocitos deficitarios en hierro y del aumento de la protoporfirina junto con las mencionadas alteraciones del metabolismo del hierro. Se han publicado numerosos estudios sobre los méritos relativos y los puntos débiles de estos parámetros para el diagnóstico del déficit de hierro tanto en adultos como en niños8,9,10. Más recientemente, se han añadido como pruebas diagnósticas la medición de la concentración del receptor soluble de la transferrina (sTfR) y los índices eritrocitarios11,12.

El principal problema en la práctica clínica es el elevado coste de realizar una serie completa de pruebas de laboratorio para el estudio del estado del hierro, ya que la mayoría de estas determinaciones, de forma aislada, carecen de la suficiente especificidad, por lo que es necesario combinarlas para conocer el estado nutricional del hierro de un individuo5,13. No hay estudios sistematizados que evalúen la validez de los índices nuevos y antiguos para el diagnóstico del déficit de hierro en niños y no se sabe bien qué elementos deberían incluirse en un panel para identificar el déficit de hierro y la anemia ferropénica.

Los objetivos de este estudio fueron los siguientes: a) determinar los valores de los parámetros hematológicos y del contenido de hemoglobina eritrocitaria (CHr), el índice de distribución de los eritrocitos (IDE), la hemoglobina, el hematocrito, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM), así como de las magnitudes bioquímicas ferritina, sideremia, saturación de transferrina, transferrina y TIBC con objeto de analizar su relevancia en la identificación de la ferropenia en la muestra, y b) determinar qué parámetros hematológicos y bioquímicos son predictores independientes de ferropenia en la muestra estudiada.

Se trata de un estudio epidemiológico descriptivo transversal centrado en una población de ambos sexos residente en una zona urbana del sur del municipio de Madrid. La muestra se obtuvo entre los niños con edad comprendida entre 6 meses y 14 años que acudieron a la consulta de Pediatría de atención primaria o a la consulta externa de Pediatría general del hospital de referencia de la misma área sanitaria durante un año. El comité ético del hospital de referencia aprobó el protocolo del estudio.

Se incluyó en el estudio a aquellos niños que precisaron la realización de una analítica en el curso de una revisión por anamnesis indicativa de falta de hierro o por presentar síntomas o signos indicativos de anemia en la exploración física. Se consideraron excluidos los niños que recibieron hemoderivados en los 6 meses previos al estudio o hierro oral en la actualidad y a aquéllos que presentaban una enfermedad aguda febril concurrente o una enfermedad crónica.

El estudio constó de 2 partes: a) cuestionario: recogía la edad gestacional, el sexo, el peso al nacimiento y su percentil correspondiente, la edad en el momento de la inclusión del niño en el estudio y sus percentiles de peso y de talla, la existencia o no de lactancia materna y su duración, la edad a la que se introdujo la leche de vaca, el volumen de la ingesta diaria de leche de vaca, la frecuencia semanal del consumo de carne, la frecuentación anual de los servicios de urgencias hospitalarios y el consumo anual de antibióticos, y b) analítica sanguínea: los parámetros hematológicos que se determinaron fueron recuento de hematíes, hemoglobina, hematocrito, VCM, HCM, CHCM, IDE, CHr, recuento absoluto y diferencial de leucocitos y número de plaquetas. Las magnitudes bioquímicas determinadas fueron las siguientes: ferritina, saturación de transferrina, transferrina, hierro sérico y TIBC.

Las muestras sanguíneas se extrajeron en ayunas mediante venopunción antecubital. Para el hemograma se emplearon tubos con ácido edético tripotásico como anticoagulante según preparación comercial de VENOJect® y para la bioquímica se emplearon tubos secos Autosep® de VENOJect® II (Terumo Europe N.V., Leuven, Bélgica).

Los índices de los glóbulos rojos y de los eritrocitos se midieron con un citómetro de flujo automatizado, Technicon H*3 (Bayer Diagnostics, Tarrytown, Estados Unidos).

El hierro y la ferritina se determinaron con el analizador automático de química clínica Hitachi® 911 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania). La determinación cuantitativa del hierro en suero se basó en el método FerroZine® y la de ferritina en una prueba inmunoturbidimétrica denominada Tina-quant® (ambos de Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania). La transferrina se determinó con el nefelómetro BN II® (Dade-Behring Diagnostics, Marburg, Alemania). La TIBC se halló por métodos indirectos a partir de la transferrina y de la sideremia. La saturación de transferrina resultó del cociente entre el hierro sérico y la TIBC (expresado como porcentaje).

En la tabla 1 se muestran los límites inferiores de la normalidad de los parámetros bioquímicos del metabolismo férrico utilizados por algunos de los grupos de investigación más reconocidos. La heterogeneidad en estos puntos de corte ha dado lugar a que en este estudio se considere relevante realizar 5 análisis diferentes para su comparación, enumerados del I al V2,5,12,14,15,16,17. En el caso de los parámetros hematológicos que definen la anemia, estos criterios se ciñen a los publicados por Dallman18.

Tabla 1. Puntos de corte (límites inferiores de la normalidad) para el diagnóstico bioquímico de ferropenia

La definición de los grupos diagnósticos según el estadio del hierro en cada análisis se ha establecido previamente5,14,15,19: a) depleción de los depósitos de hierro o ferropenia latente, expresada como un valor de ferritina plasmática disminuido; b) déficit de hierro o ferropenia, cuando además de depleción de los depósitos de hierro hay ferropenia plasmática o manifiesta, conlleva decremento en la saturación de transferrina; c) anemia ferropénica: cuando aquel valor de hemoglobina inferior a una desviación estándar (DE) de -2 de la media para la edad y el sexo se acompañara de ferropenia manifiesta; d) anemia no ferropénica, cifra de hemoglobina inferior a una DE de -2 de la media para la edad y el sexo sin anomalías en los parámetros del metabolismo férrico, y e) normal, sin alteraciones en los valores hematológicos ni bioquímicos del metabolismo del hierro.

Se aplicaron el test de la t de Student, la prueba de la χ2 y la prueba exacta de Fisher para determinar la significación estadística de las diferencias observadas en las distribuciones de las variables entre los grupos diagnósticos. Se realizó un estudio multivariante por medio de una regresión logística para identificar las variables asociadas de manera independiente a ferropenia manifiesta (déficit de hierro con o sin anemia). Previamente se estimó la significación estadística de la asociación entre todas las variables hematológicas y bioquímicas y la variable dependiente ferropenia. En el análisis de regresión logística se estudiaron para cada variable el valor del coeficiente y su error estándar así como los odds ratio (OR) de cada variable, junto con su intervalo de confianza del 95%. Se estimó la reducción relativa del riesgo a partir del OR (1 – OR).

Los datos del estudio se recogieron mediante el programa de base de datos Access versión 2.0 (Microsoft Corporation, Redmond, Estados Unidos) y se procesaron estadísticamente mediante el programa SAS System versión 8.02 (SAS Institute, Cary, Estados Unidos).

Se seleccionó a 263 sujetos de los cuales se descartaron 26 sujetos por falta de datos, bien en el cuestionario o bien analíticos. Se consideró apto para el estudio a 237 niños, 144 (60,76%) procedían de la consulta de Pediatría de atención primaria y 93 (39,24%) de la consulta externa de Pediatría general del centro terciario de referencia del área. La relación entre varones y mujeres fue de 1,08:1 y la edad media de los sujetos fue de 63,71 meses (de 6 a 168 meses).

Se consideró a todos los sujetos como una única muestra para los estudios posteriores debido a la ausencia de diferencias estadísticamente significativas (p>0,05) en las características recogidas en el cuestionario.

Según los criterios establecidos en los análisis al para clasificar a los sujetos en los distintos grupos diagnósticos, se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en todos los análisis, en las medias de las siguientes variables: hemoglobina, hematocrito, VCM, HCM, CHCM, CHr, IDE, hierro y saturación de transferrina (tabla 2,tabla 3,tabla 4,tabla 5,tabla 6). Para la transferrina y la TIBC sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en los análisis I y II, mientras que para la ferritina se encontraron diferencias en los análisis I, IV y V.

Tabla 2. Medias de los parámetros estudiados en los diferentes grupos diagnósticos según los criterios del análisis I

CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; CHr: contenido de hemoglobina eritrocitaria; HCM: hemoglobina corpuscular media; IDE: índice de distribución de los eritrocitos; TIBC: total iron binding capacity ‘capacidad total de fijación de hierro’; VCM: volumen corpuscular medio.

Tabla 3. Medias de los parámetros estudiados en los diferentes grupos diagnósticos según los criterios del análisis II

CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; CHr: contenido de hemoglobina eritrocitaria; HCM: hemoglobina corpuscular media; IDE: índice de distribución de los eritrocitos; TIBC: total iron binding capacity ‘capacidad total de fijación de hierro’; VCM: volumen corpuscular medio.

Tabla 4. Medias de los parámetros estudiados en los diferentes grupos diagnósticos según los criterios del análisis III

CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; CHr: contenido de hemoglobina eritrocitaria; HCM: hemoglobina corpuscular media; IDE: índice de distribución de los eritrocitos; TIBC: total iron binding capacity ‘capacidad total de fijación de hierro’; VCM: volumen corpuscular medio.

Tabla 5. Medias de los parámetros estudiados en los diferentes grupos diagnósticos según los criterios del análisis IV

CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; CHr: contenido de hemoglobina eritrocitaria; HCM: hemoglobina corpuscular media; IDE: índice de distribución de los eritrocitos; TIBC: total iron binding capacity ‘capacidad total de fijación de hierro’; VCM: volumen corpuscular medio.

Tabla 6. Medias de los parámetros estudiados en los diferentes grupos diagnósticos según los criterios del análisis V

CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; CHr: contenido de hemoglobina eritrocitaria; HCM: hemoglobina corpuscular media; IDE: índice de distribución de los eritrocitos; TIBC: total iron binding capacity ‘capacidad total de fijación de hierro’; VCM: volumen corpuscular medio.

En el análisis de la varianza con una p (F de Snedecor) inferior a 0,0001 se hallaron las siguientes variables en todos los análisis: hemoglobina, hematocrito, HCM, CHCM, CHr, IDE, hierro y saturación de transferrina. La comparación entre medias fue estadísticamente significativa al nivel 0,05. En los análisis IV y V también fue significativa para el VCM.

Como cabe esperar, la hemoglobina fue menor en los grupos de sujetos con anemia, tanto ferropénica como no ferropénica, que en los grupos restantes. En el déficit de hierro se observó una cifra de hemoglobina discretamente más baja que en los grupos con depleción de hierro y normal. Los resultados con respecto al hematocrito fueron superponibles a los de la hemoglobina.

El VCM, la HCM y la CHCM fueron menores en los grupos de sujetos con ferropenia (déficit de hierro y anemia ferropénica), en especial si se acompañaba de anemia.

El IDE alcanzó cifras superiores al 15% en los individuos con anemia ferropénica. Tanto en individuos sanos como con depleción de hierro, el IDE fue inferior al 14% en todos los análisis.

El valor del hierro sérico fue menor en los grupos de sujetos con déficit de hierro o anemia ferropénica, aunque fue discretamente inferior en el segundo caso.

La ferritina también fue menor en los grupos con ferropenia, tanto latente como manifiesta, que en los grupos de sujetos que presentaban unos adecuados depósitos de hierro. Sin embargo, la diferencia entre la media de ferritina de estos grupos y la de los grupos de sujetos con anemia no ferropénica o normales no alcanzó significación estadística.

Las cifras de la transferrina y de la TIBC fueron superiores en los grupos con déficit de hierro o anemia ferropénica, aunque sin alcanzar rango patológico en ningún caso.

Se obtuvo un coeficiente de regresión estadísticamente significativo (p<0,05) para las variables hierro y CHr en todos los análisis (tabla 7). También fue estadísticamente significativo para el IDE en los análisis I, IV y V. Entre las variables investigadas no figura la saturación de transferrina porque es la prueba que se ha empleado para definir la ferropenia (prueba de referencia). Por cada incremento de una unidad en el valor del CHr, disminuye la posibilidad de presentar ferropenia en un 67, un 63, un 40, un 88 y un 58%, según los análisis I al V, respectivamente. Por cada incremento de una unidad en la cifra del hierro sérico disminuye el riesgo de presentar ferropenia en un 8, un 21, un 7, un 15 y un 6%, según los análisis I al V, respectivamente.

Tabla 7. Significación estadística de los coeficientes de regresión estimados por el método de máxima verosimilitud

CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; CHr: contenido de hemoglobina eritrocitaria; HCM: hemoglobina corpuscular media; IDE: índice de distribución de los eritrocitos; TIBC: total iron binding capacity ‘capacidad total de fijación de hierro’; VCM: volumen corpuscular medio.

* Comparaciones significativas al 0,05.

La piedra angular para el adecuado tratamiento de una enfermedad es su correcto diagnóstico. Con frecuencia, incluso después de realizar múltiples pruebas en serie o en paralelo no se tiene la certeza de un diagnóstico definitivo. Al no poder aplicar en la mayoría de los casos pruebas diagnósticas perfectas o métodos de referencia los exámenes complementarios solamente pueden aumentar o disminuir la probabilidad de presentar una enfermedad.

La instauración de la anemia ferropénica es un proceso dinámico que se inicia con la depleción de los depósitos de hierro, se continúa con una eritropoyesis ferropénica o un déficit de hierro sin anemia y culmina en una anemia ferropénica15,19. La disponibilidad de múltiples pruebas bioquímicas y hematológicas provee un amplio marco para describir el espectro del estado del hierro nutricional de manera poco invasiva (figura 1), por lo que es preciso combinarlas para mejorar su rendimiento20. No obstante, en cada una de estas fases la sensibilidad y la especificidad de cada parámetro es diferente10,21,22,23.

Figura 1. Pruebas para determinar el hierro de los diferentes compartimentos del organismo.

Una de las mayores dificultades de las pruebas actuales estriba en detectar a los individuos con déficit de hierro que presentan depósitos de hierro vacíos sin anemia ferropénica24.

Aunque la determinación de la hemoglobina y del hematocrito son las prueba que más se utiliza como detección sistemática de la anemia ferropénica, no son el método ideal de cribado para identificar a los niños con riesgo de experimentar los efectos del déficit de hierro porque no detectan a los pacientes ferropénicos no anémicos25. Si la prevalencia y la gravedad de la anemia descienden o si hay una alta prevalencia de anemia por otras causas, la correlación entre el cribado de la anemia y el de la ferropenia desciende26,27. En este medio, debido a que el déficit de hierro es más frecuente que la anemia ferropénica, no se puede considerar la determinación de la hemoglobina o del hematocrito métodos de cribado adecuados porque quedarían sin diagnosticar muchos pacientes con déficit de hierro sin anemia ferropénica que se beneficiarían de un tratamiento1.

El VCM, la HCM y la CHCM son indicadores tardíos de déficit de hierro y poco específicos28. El porcentaje de eritrocitos hipocrómicos también es un indicador tardío de eritropoyesis restringida en hierro, utilizado habitualmente en el ámbito de los pacientes con insuficiencia renal crónica hemodializados29.

El papel diagnóstico del IDE permanece incierto. Inicialmente se consideró que un incremento del IDE era una prueba de déficit de hierro, mientras que un valor dentro de los márgenes de la normalidad lo era de talasemia minor, infección o inflamación2. Los estudios más recientes indican que este índice también está elevado en otras circunstancias, como en las enfermedades crónicas27.

La ferritina, uno de los parámetros habituales en los paneles diagnósticos del déficit de hierro, está sujeta a gran variedad biológica y, en niños, su valor es deletéreo. En circunstancias ideales identifica el estadio más precoz de la deficiencia de hierro (la depleción de hierro)30 relacionada con un aumento de la susceptibilidad para desarrollar déficit de hierro funcional. La ferritina, aun cuando hay ferropenia, puede encontrarse en rango normal porque se comporta como un reactante de fase aguda31.

El valor del hierro sérico es fluctuante y muestra un amplio rango de normalidad, incluso en el mismo individuo15. Varias entidades clínicas, aparte del déficit de hierro, influyen tanto en el valor del hierro sérico como en el valor de la TIBC y de la transferrina y limitan su aplicabilidad clínica para el diagnóstico de la ferropenia27,32,33.

La saturación de transferrina es un buen marcador de eritropoyesis deficitaria en hierro y se mantiene en valores fiables a pesar de la coexistencia con una infección16,34. Sin embargo, es una prueba laboriosa y su interpretación no está exenta de discusión, como se deriva de los múltiples puntos de corte empleados para establecer su rango de normalidad2,5,12,14,15,16,17.

Las pruebas descritas tienen limitaciones, bien debido a su baja sensibilidad y especificidad o bien porque se modifican por otras condiciones aparte del déficit de hierro. El uso de una amplia serie de pruebas mejora la precisión para definir el estado nutricional del hierro en una población, pero su costo es elevado.

La complejidad técnica de la determinación de la protoporfirina eritrocitaria y del sTfR, así como la dificultad para establecer unos valores de referencia equiparables entre distintos laboratorios, limitan su uso como pruebas de cribado, por lo que estos parámetros no se estudiaron en este trabajo35,36,37. Algunos autores38 consideran el estudio histopatológico de la médula ósea para valorar los depósitos de hierro como el método de referencia para establecer el diagnóstico de ferropenia por algunos autores. No obstante, debido a su invasividad y a la variabilidad en la interpretación interobservador tampoco puede establecerse como prueba de cribado de ferropenia39,40.

Las imprecisiones que muestran las pruebas clásicas para diagnosticar el déficit de hierro han motivado la investigación permanente con el objetivo de desarrollar pruebas de laboratorio capaces de identificar el déficit de hierro funcional en el lugar donde se sintetiza la hemoglobina, como representan los índices eritrocitarios.

El CHr muestra una buena correlación con la saturación de transferrina que corresponde a que ambos parámetros identifican la segunda fase de la deficiencia de hierro. En todos los análisis (I–V) se encontró una cifra de CHr significativamente menor en los grupos diagnósticos déficit de hierro y anemia ferropénica que en el resto de los grupos. A diferencia del CHr, la saturación de transferrina detecta la eritropoyesis deficitaria en hierro indirectamente, lo que refleja la variedad biológica y los errores de laboratorio tanto del hierro sérico como de la TIBC, que es un parámetro menos estable que el primero.

Este estudio apoya que un panel basado exclusivamente en parámetros hematológicos con la inclusión del CHr es una alternativa válida al panel conjunto hematológico y bioquímico tradicionalmente empleado para identificar el déficit de hierro y la anemia ferropénica en la infancia. Con este cribado se reducirían significativamente la cantidad de sangre requerida para realizar el estudio de ferrodeficiencia y el tiempo para conocer el resultado de éste.