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CARTA CIENTÍFICA
Open Access
Disponible online el 29 de Diciembre de 2021
Resultados preliminares tras la instauración del programa con medicamentos CAR-T en leucemia aguda linfoblástica en un centro pediátrico
Building a CAR-T cell therapy program in a pediatric hemato-oncology department. Preliminary data
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Víctor Galán Gómeza, Berta Gonzáleza, Ignacio Vasserotb, Isabel Mironesc, Antonio Pérez-Martíneza,
Autor para correspondencia
aperezmartinez@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
, en representación del resto de integrantes del comité CAR-T infantil del Hospital Universitario La Paz
a Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
b Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. Madrid, España
c Unidad de Producción de Medicamentos de Terapia Avanzada, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
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Tabla 1. Tabla resumen de las características de los pacientes CAR-T
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Sra. Editora:

Actualmente el escenario terapéutico del cáncer contempla la irrupción de nuevas herramientas procedentes del campo de la inmunoterapia celular. Su máximo exponente es la terapia celular CAR-T (del inglés Chimeric Antigen Receptor T Cell), un medicamento perteneciente a las terapias avanzadas de tipo terapia génica, designado por la Sociedad Americana de Oncología Clínica como el principal avance clínico en el 20171. Esta terapia consiste en la modificación genética ex vivo de linfocitos T autólogos a partir de una aféresis, para permitir la expresión en su superficie de un receptor quimérico específico de membrana capaz de reconocer un antígeno diana en las células tumorales2.

En noviembre del 2018 se aprobó el Plan Nacional de abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud: medicamentos CAR-T3, cuyo objetivo fundamental es organizar la utilización de los medicamentos CAR-T, dirigida a 2patologías: la leucemia aguda linfoblástica B (LLA-B) en pacientes hasta 25 años y el linfoma B difuso de células grandes en adultos, ambas en situación de recaída o refractariedad.

A través de esta carta presentamos la experiencia de nuestro centro desde diciembre del 2017 hasta septiembre del 2021. Se realizaron un total de 21 infusiones en 14 pacientes. Un total de 7 infusiones fueron con tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis) bajo indicación aprobada (LLA-B) CD19+, 3 pacientes recibieron tisagenlecleucel en ensayo clínico y se realizaron 11 infusiones con terapia CAR-T académica de fabricación in house. De ellos, 2 pacientes recibieron 6 infusiones de CART45RA-NKG2D alogénico, 2 pacientes recibieron 5 infusiones del CAR-T dual biespecífico CD19/CD22 autógeno, ambos bajo uso compasivo y previa aprobación por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, al no ser candidatos a tisagenlecleucel o haber recaído tras su administración (tabla 1) (fig. 1).

Tabla 1.

Tabla resumen de las características de los pacientes CAR-T

Paciente  10  11 
CAR-T  NKG2D  NKG2D  Dual CD19/CD22  Tisagenlecleucel  Tisagenlecleucel  Tisagenlecleucel  Tisagenlecleucel  Tisagenlecleucel  Tisagenlecleucel  Tisagenlecleucel  Dual CD19/CD22 
Patología de base e indicación CAR-T  LFM recaída postsegundo haplo-TPH  LLA-B recaída postsegundo haplo-TPH  LLA-B recaída combinada post-CAR-T CD19  LLA-B recaída combinada tras 2líneas de tratamiento  LLA-B recaída post-TPH DNE  LLA-B recaída post-TPH DNE  LLA-B refractaria  LLA-B lactante recaída post-TPH  LLA-B Ph-like recaída post-TPH  LLA-B en segunda recaída medular tras recibir segunda línea de tratamiento  LLA-B en recaída tras CAR-T CD19 y haplo-TPH 
Tratamiento puente  No  No  TIT  PRED+VCR+TIT  PRED+ARA-C+PEG-ASP+VCR+VBL+TIT  DEX+VCR+PEG ASP+TIT  DEX+VCR+ARA-C+CFM  DEX+VCR+PEG-ASP+TIT  PRED+VCR+PEG-ASP+CFM+ARAC+TIT  TIT  PRED 
% blastos en médula ósea pre CAR-T  50  87  0,01  0,01  30  60  5,5  84  0,01  1,3  4,56 
Régimen linfodepleción  No  FluCy  FluCy600  FluCy  FluCy  FluCy  FluCy  FluCy  FluCy  FluCy  FluCy 
Tiempo (días) desde solicitud a la infusión  21  20  112  43  42  48  49  41  55  54  20 
Dosis CAR-T/kg infundida  5×107 (5 alícuotas)  1×107(1 alícuota)  3×106 (2 alícuotas)  2,8×106  1,7×106  2,3×106  2,6×106  2,7×106  3,28×106  2,5×106  4,2×107 (3 alícuotas) 
CRS (grado ASBMT)  No  Grado 2  Grado 1  Grado 1  Grado 1  Grado 3  Grado 3  Grado 1  No  Grado 1  No 
ICANS (grado ASBMT)  No  No  No  No  No  Grado 3  No  No  No  No  No 
HLH  No  No  No  No  No  Sí  Sí  No  No  No  No 
Infecciones  No  IFI  No  No  No  No  TBC, adenovirus  No  No  No  No 
Respuesta día+30  Progresión  Progresión  RC  RC  RC  RC  RCi  RC  RC  RC  Progresión 
Pérdida de aplasia B  N/A  N/A  Sí  No  No  No  No  No  Sí  Sí  No 
Recaída (lugar y fenotipo)  Progresión  Progresión  Combinada (medular y SNC CD19+  Combinada (medular y SNC) CD19+  No  Medular CD19–  Medular CD19–  Ganglionar CD19+  No  No  Medular CD19– 
Tiempo desde infusión del CAR-T hasta recaída/pérdida de aplasia células B (meses)  N/A  N/A  1.4  N/A  7,3  3,3  9,4  1,9  2,33  N/A 
Tratamiento tras recaída  Paliativo  Paliativo  Haplo-TPH  CAR-T dual CD19/22  No  Haplo-TPH y ribociclib  Paliativo  Haplo-TPH  Haplo-TPH  Haplo-TPH  Paliativo 
Seguimiento (meses)  2,2  2,4  12,6  23,26  22,13  15,36  4,3  15,3  12,53  4,86  1,96 
Estado actual  Fallecimiento  Fallecimiento  Vivo en RC  Vivo en RC  Vivo en RC  Vivo en recaída  Fallecimiento  Vivo en RC  Vivo en RC  Vivo en RC  Fallecimiento 

Se excluye a los 3 pacientes tratados en el ensayo clínico CCTL019C2202.

ARA-C: citarabina; CAR-T: receptor antigénico quimérico en linfocitos T; CFM: ciclofosfamida; CRS: síndrome de liberación de citocinas; DEX: dexametasona; DNE: donante no emparentado; FluCy=fludarabina (30mg/m2×4dosis), ciclofosfamida (500mg/m2×2 dosis); FluCy600: fludarabina (30mg/m2×4dosis), ciclofosfamida (600mg/m2×2 dosis); HLH: linfohistiocitosis hemofagocítica; ICANS: síndrome de neurotoxicidad inmunomediada; IFI: infección fúngica invasiva; LFM: leucemia de fenotipo mixto; LLA-B: leucemia linfoblástica aguda de precursores B; N/A: no aplicable; PEG-ASP: asparraginasa pegilada; PRED: prednisona; RC: remisión completa; RCi: remisión completa con recuperación hematológica incompleta; SNC: sistema nervioso central; TBC: infección tuberculosa; TIT: triple terapia intratecal; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos; VBL: vinblastina; VCR: vincristina.

Figura 1.

Representación gráfica de la cohorte CAR-T infundida.

(0,18MB).

Todas las aféresis se realizaron sin incidencias y sin fallos en la producción del medicamento. Tras la infusión, se observaron 8 episodios de síndrome de liberación de citocinas, 1 síndrome de neurotoxicidad inmunomediada y 2 síndromes hemofagocíticos. Todo ello condicionó en 4 pacientes su ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos. Sin embargo, no se registró ningún fallecimiento relacionado con toxicidad asociada a la terapia CAR-T.

La tasa de remisión obtenida con tisagenlecleucel y con el CAR-T dual CD19/CD22 fue del 100 y el 50%, respectivamente. Se observó en 3 de los pacientes tratados con tisagenlecleucel, pérdida de aplasia de linfocitos B en sangre periférica. Esto sucedió durante los primeros 6meses en 2 pacientes, motivo por el que fueron tratados mediante trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) temprano como estrategia de consolidación, sin reaparición de la enfermedad documentada. En el otro paciente, con pérdida de aplasia de células B, en este caso tras los 6primeros meses, se adoptó conducta expectante, diagnosticándose finalmente de recaída medular CD19+. Esto pone de manifiesto que la pérdida de aplasia de células B es marcador pronóstico de recaída, sobre todo durante el primer año.

De los pacientes con LLA-B en remisión completa tratados con tisagenlecleucel, observamos 4 recaídas, 3 medulares y una extramedular (ganglionar). La actitud de los pacientes que recaen tras terapia CAR-T es controvertida. En nuestra serie, 2 pacientes pudieron ser rescatados con un segundo TPH y otro paciente con un CAR-T dual 19/22. Sin embargo, creemos necesario identificar qué pacientes precisarían recibir TPH como consolidación postisagenlecleucel, incluso en presencia de aplasia de linfocitos B para evitar una futura recaída. Adicionalmente, la monitorización del quimerismo de poblaciones linfocitarias en los pacientes que recibieron tisagenlecleucel tras recibir TPH, frente a la monitorización de la aplasia de células B, podría ser una herramienta diagnóstica temprana para identificar el riesgo de recaída y realizar estrategias preventivas como la inmunoterapia adoptiva4.

A pesar de que se ha descrito un buen perfil de seguridad en hemopatías y en tumores sólidos in vitro con el CART-NKG2D5, los resultados clínicos aún son limitados, y en nuestra experiencia poco alentadores.

Los datos obtenidos hasta el momento con la terapia CAR-T ofrecen un buen perfil de seguridad y eficacia en enfermos de edad pediátrica con LLA-B en recidiva o refractaria1. Sin embargo, tanto la pérdida del CAR-T como las recidivas tras la terapia CAR-T siguen siendo frecuentes y desfavorables. Es necesario profundizar en el conocimiento de los resultados derivados de la aplicación de la terapia en la práctica clínica habitual, así como optimizar los mismos y proponer estrategias de consolidación tras la terapia CAR-T. Todo ello permitiría la aumentar la supervivencia en este grupo de pacientes y ampliar su indicación a otros tumores pediátricos6.

Financiación

Los autores muestran su agradecimiento a los Fondos FEDER (FIS) PI18/01301, así como al Instituto de Salud Carlos III y a la Fundación Cris contra el Cáncer (http://criscancer.org) por su apoyo.

Bibliografía
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J. Heymach, L. Krilov, A. Alberg, N. Baxter, S.M. Chang, R.B. Corcoran, et al.
Clinical Cancer Advances 2018: Annual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology.
J Clin Oncol., 36 (2018), pp. 1020-1044
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W.A. Lim, C.H. June.
The principles of engineering immune cells to treat cancer.
Cell., 168 (2017), pp. 724-740
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I. Mirones, L. Moreno, A. Patiño-García, G. Lizeaga, J.M. Moraleda, M.L. Toribio, et al.
[Immunotherapy with CAR-T cells in paediatric haematology-oncology].
An Pediatr (Engl Ed)., 93 (2020), pp. 59
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Q. Li, J. Mu, J. Yuan, Z. Yang, J. Wang, Q. Deng.
Low level donor chimerism of CD19 CAR-T cells returned to complete donor chimerism in patients with relapse after allo-hematopoietic stem cell transplant.
Onco Targets Ther., 13 (2020), pp. 11471-11484
[5]
S.H. Baumeister, J. Murad, L. Werner, H. Daley, H. Trebeden-Negre, J.K. Gicobi, et al.
Phase I trial of autologous CAR T cells targeting NKG2D ligands in patients with AML/MDS and multiple myeloma.
Cancer Immunol Res., 7 (2019), pp. 100-112
[6]
M. Juan, S. Rives.
[CAR-T immunotherapy in pediatric hemato-oncology… present and future].
An Pediatr (Engl Ed)., 93 (2020), pp. 1-3
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