Las histiocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades que representan un reto diagnóstico y plantean controversias en el manejo clínico1–3. En los últimos 10 años, los avances en el conocimiento patogénico, identificación de células de origen y vías moleculares, han generado cambios en la clasificación, recomendaciones diagnósticas y terapéuticas1–3. En la edad pediátrica destaca la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) que suele asociar mutaciones en la vía de señalización dependiente de la proteína quinasa de activación mitogénica (MAPK)3–6. La desregulación de esta vía molecular es un mecanismo fundamental en la oncogénesis de diferentes neoplasias7. La terapia para la HCL se basa en fármacos antiinflamatorios, como corticoides, y citostáticos como vinblastina, pero recientemente se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas, como loa inhibidores MAPK, para formas graves y refractarias7–11. La HCL representa un buen ejemplo de la importancia de la medicina de precisión y del beneficio de la identificación de dianas moleculares, comunes a diferentes neoplasias, para desarrollar nuevas terapias dirigidas10,11. Los estudios moleculares son relevantes para el pronóstico y el tratamiento de los pacientes.

La gran heterogeneidad clínica y variabilidad en el comportamiento biológico de la HCL, desde lesiones con resolución espontánea hasta trastornos multisistémicos amenazantes para la vida, han mantenido el enigma sobre esta enfermedad y apoyado su denominación inicial como histiocitosis X2. Destacan 2 grandes teorías patogénicas: reactiva por estimulación inmune inapropiada o neoplásica.

La teoría de desregulación inmune se apoyaba en la morfología benigna de las células que proliferan, infiltrado inflamatorio asociado, heterogeneidad celular, baja proporción de histiocitos patológicos en lesiones, producción de citoquinas (locales y sistémicas) y tendencia a resolución espontánea. En este microambiente inflamatorio destaca el papel de linfocitos T y citoquinas que contribuyen a la clínica y al desarrollo de lesiones con fibrosis, necrosis y osteolisis12,13.

La identificación de mutaciones apoya la consideración actual clonal y oncológica. En 2010, Badalian-Very et al. describieron histiocitos patológicos CD1a+ CD207+ portadores de mutación somática del oncogén BRAFV600E, en el 57% de 61 pacientes afectos14. Esta mutación genética ha sido confirmada en numerosas cohortes, como la serie pediátrica francesa de 315 pacientes que detecta BRAFV600E en el 54,6%15. También se han descrito otras alteraciones de BRAF con menor frecuencia. Los hallazgos moleculares han orientado la nueva clasificación de las histiocitosis3. Actualmente, según la OMS, la HCL se considera una neoplasia hematológica de origen mieloide16.

También ha habido mucha controversia sobre la célula de origen. En pacientes con formas clínicas graves se han detectado mutaciones en progenitores hematopoyéticos de médula ósea y saco vitelino, mientras que en formas menos graves se han descrito circunscritas al tejido afectado. Estos hallazgos sugieren que las mutaciones pueden ocurrir en diferentes momentos evolutivos y tipos celulares4,17.

Se han descubierto otras alteraciones patogénicas que condicionan la activación de la vía RAS-RAF-MEK-ERK que genera señales de proliferación, supervivencia, diferenciación y activación de precursores de células dendríticas mieloides. Brown et al., demostraron mutaciones en MAP2K1 en el 27,5% de casos de HCL, en ausencia de mutaciones de BRAF18. Además, se han descrito mutaciones en otros genes como ALK, ARAF, ERBB3, PIK3KCA y MAP3K1. En alrededor del 10-20% de los pacientes no se detecta ninguna mutación y se postulan mecanismos adicionales como cambios en el número de copias o alteraciones epigenéticas4–6.

Las diferentes formas clínicas heterogéneas de la HCL, no solo se explican por las mutaciones encontradas en la vía MAPK, sino también por el tipo celular donde surgen estas alteraciones genéticas. Así, se ha descrito cómo los pacientes con formas clínicas de alto riesgo presentan estas mutaciones en precursores mieloides, como células dendríticas (CD)11c+ o monocitos CD14+, y en médula ósea en progenitores hematopoyéticos CD34+. Mientras que en las formas menos graves de HCL estas alteraciones se han descrito en células residentes de cada órgano afecto. Por tanto, el modelo de patogénesis de la HCL es un modelo integrador que considera la activación patológica de ERK que genera señales de proliferación, supervivencia, diferenciación y la activación de los precursores de CD mieloides (fig. 1). También se plantea que las mutaciones en esta vía pueden alterar la respuesta de citoquinas inducida por los receptores tipo toll (TLR) en las células dendríticas2,4–6,12,13.

Figura 1.

Modelo celular y molecular de desarrollo de las diferentes formas clínicas de la histiocitosis de células de Langerhans. La activación de la vía ERK por diferentes mutaciones en los precursores hematopoyéticos o precursores mieloides origina enfermedad diseminada multifocal, mientras que las mutaciones en las células precursoras en sangre periférica y tejidos origina enfermedad multifocal, mientras que las mutaciones en las células más diferenciadas de los tejidos lesiones únicas. MAPK: del inglés Mitogen-activated protein kinases.

(0.17MB).

La HCL se considera una de las enfermedades más «simuladoras», puede confundirse con otras muchas enfermedades. El diagnóstico diferencial es amplio, dificultoso y se deben descartar especialmente otros procesos malignos o infecciosos. Dada su escasa incidencia, es importante su sospecha clínica19.

La anamnesis y exploración física deben recoger síntomas y signos derivados de lesiones en piel, dolores osteomusculares, fiebre, adenomegalias, citopenias, síntomas respiratorios, diarrea persistente, megalias abdominales, poliuria/polidipsia, fallo de medro, cambios neurológicos, etc. Cualquier órgano puede estar afectado y las lesiones pueden afectar a un único sistema o varios (multisistémico), ser aisladas o múltiples. Las lesiones cutáneas y óseas son las más frecuentes4–6,20–22.

El diagnóstico definitivo exige biopsia de la lesión más accesible para la confirmación histológica e inmunohistoquímica. Las células de Langerhans patológicas expresan proteína S-100, CD1a y CD207 (langerina), y se acompañan de un infiltrado granulomatoso inflamatorio de macrófagos, linfocitos y eosinófilos. Los marcadores más específicos de HCL son CD1a y CD207, pero también son expresados por diferentes precursores mononucleares. Por ello, el diagnóstico histológico debe correlacionarse con los hallazgos clínicos y radiológicos3–6.

El estudio histológico es imprescindible para establecer el diagnóstico. La afectación vertebral (vértebra en galleta/plana o lesión cervical alta sin afectación de partes blandas) con alto riesgo quirúrgico representa una de las excepciones para realizar biopsia previa a iniciar tratamiento, siempre que se descarten otras causas, especialmente malignas o infecciosas20–23.

Actualmente se recomienda realizar estudios moleculares, para identificar mutaciones en BRAFV600E y otros genes como MAP2K13,14,18. Estos estudios moleculares apoyarían el diagnóstico y tienen relevancia clínica y pronóstica, así como amplían la posibilidad de tratamientos dirigidos sobre todo para pacientes con disfunción orgánica y afectación de órganos de riesgo (hígado, bazo y sangre) o en situaciones de refractariedad4,10,11,24. En una cohorte francesa se observó que pacientes con mutación BRAFV600E presentaban una enfermedad más grave y con peor respuesta al tratamiento de primera línea15. Otros estudios han mostrado la correlación entre positividad de BRAF en sangre y mayor tasa de recaídas25,26.

Tras el diagnóstico, es importante determinar la extensión de la afectación para valorar si la enfermedad es multisistémica y establecer la gravedad. Se debe descartar la afectación de órganos de riesgo (sistema hematopoyético, hígado, bazo) que suelen presentarse como citopenias (al menos 2 series: hemoglobina <10g/dl, leucocitos <4.000/mm3, trombocitopenia <100.000/mm3), hepatomegalia >3cm y/o esplenomegalia > 2cm del reborde costal o disfunción hepática (hipoproteinemia <5,5g/dl, hipoalbuminemia <2,5g/dl, elevación de la gamma glutamil transpeptidasa o GGT)4–6,9,20–22.

Se recomienda realizar pruebas complementarias analíticas como hemograma, coagulación, ionograma, velocidad de sedimentación, función hepática y renal, proteinograma, metabolismo del hierro, pero los resultados son inespecíficos21. Los estudios radiológicos deben incluir ecografía abdominal, radiología simple, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) de las lesiones óseas sospechosas y otros huesos20–22. Existe controversia sobre la técnica de elección para valorar lesiones líticas, ya que generalmente se detectan bien en RX simple, pero puede ser difícil en localizaciones como costillas, columna vertebral y pelvis. La TC o la RM son útiles para valorar mejor las lesiones óseas y de partes blandas. El papel del PET-TC con 18-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) no está bien establecido, pero es muy sensible y podría ser útil, en recaídas o casos complejos21,27. Según la sintomatología y la sospecha de órganos afectados se realizarán otros estudios para establecer la afectación de los mismos: estudios hormonales (p. ej., prueba de deprivación hídrica), RM craneoespinal o del eje hipotálamo-hipofisario, audiometría, potenciales evocados sensitivos, evaluación neurocognitiva y psicométrica, TC pulmonar, pruebas funcionales pulmonares, lavado broncoalveolar, gastroscopia, colonoscopia, etc.4–6,20–22.

En el seguimiento de los pacientes se deberán realizar diversas pruebas complementarias, en función de la localización de las lesiones. Es importante conocer que la respuesta radiológica de las lesiones óseas puede tardar meses en evidenciarse y se recomienda mantener el mismo método de evaluación. El seguimiento radiológico suele limitarse a la evaluación de las regiones anatómicas afectadas inicialmente, salvo clínica compatible con nuevas lesiones22,23.

En general, los pacientes con enfermedad de un solo sistema y confinada a una única localización, solo requieren terapia local u observación después de la biopsia inicial. Los pacientes con lesiones únicas presentan buen pronóstico y pueden resolverse espontáneamente20–23.

Los pacientes se clasifican en diferentes categorías de riesgo, según la extensión de la enfermedad y órganos implicados. La afectación de varios sistemas orienta a la necesidad de eliminar los progenitores clonales con quimioterapia sistémica. El tratamiento con corticoides y vinblastina ha demostrado una excelente respuesta en pacientes con enfermedad multisistémica y se propone como tratamiento de primera línea por la Histiocyte Society8,9,31.

Dada la baja prevalencia de la HCL, los estudios multicéntricos han sido fundamentales para conseguir resultados y establecer las recomendaciones terapéuticas. En España destaca la labor del grupo de trabajo de histiocitosis de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) y la participación en estudios colaborativos españoles (HCL-95, HCL-2000) e internacionales (LCH-III, LCH-IV). Los resultados publicados de LCH-III en 554 pacientes pediátricos HCL multisistémica (HCL-MS) muestran una supervivencia global del 99% sin órganos de riesgo afectados y del 84% si afectación de órganos de riesgo, mejorando el pronóstico respecto a estudios previos (LCH-I, LCH-II). La adición de metotrexato no aportaba beneficio. Se demostró el beneficio de prolongar la terapia para reducir las recaídas9. Recientemente se ha descrito el impacto pronóstico negativo de la afectación gastrointestinal en HCL-MS37.

El estudio internacional actual LCH-IV (ClinicalTrials.gov: NCT02205762) incluye recomendaciones para todas las formas de HCL, incluyendo casos refractarios y recidivantes. El promotor en España es SEHOP, participan 27 centros, coordinados desde Instituto Investigación Sanitaria BioCruces Bizkaia, con apoyo de las plataformas ECLIM-SEHOP y SCReN. Desde 2016, se han incluido 103 pacientes de 23 hospitales.

A pesar de los buenos resultados de supervivencia global, más del 40% de los pacientes con HCL-MS serán refractarios al tratamiento inicial o presentarán recidivas, precisando otras terapias. Se han utilizado diferentes tratamientos de rescate como citarabina, cladribina, clofarabina y trasplante de precursores hematopoyéticos. Desde la identificación de mutaciones en la vía MAPK/ERK se han ampliado las estrategias terapéuticas: como terapia dirigida y fármacos inhibidores con altas tasas de respuesta en niños con HCL de alto riesgo refractaria4–7,39.

Diversas publicaciones recogen la experiencia del tratamiento con vemurafenib y otros inhibidores (dabrafenib, cobimetinib, trametinib), destacando las excelentes tasas de respuesta y su rapidez en formas graves7,10,11,32,39. Sin embargo, esta terapia no es curativa porque las recaídas son casi constantes tras su suspensión. Los ensayos clínicos deberían confirmar su eficacia y seguridad, la duración y momento óptimo para su uso y la utilidad de las terapias combinadas de inhibidores de la vía MAPK/ERK con quimioterapia.

Las reactivaciones, afectación de órganos de alto riesgo, secuelas a largo plazo y la enfermedad neurodegenerativa asociada a la HCL representan los mayores desafíos diagnósticos y terapéuticos. Alrededor del 50% de los pacientes con HCL presenta algún tipo de secuela, sobre todo en HCL-MS. Las reactivaciones y lesiones de riesgo SNC asocian mayor tasa de complicaciones a largo plazo. Las secuelas aparecen más frecuentemente en hueso, piel y área hipotálamo-hipofisaria, aunque pueden afectar a otras localizaciones22,38.

Las secuelas ortopédicas (secundarias a fracturas patológicas de huesos largos, deformidades, escoliosis) son frecuentes en lesiones óseas (20-30% de pacientes, sobre todo en menores de 3 años). La afectación de huesos craneales puede provocar proptosis, asimetrías faciales, pérdida de audición, pérdida de piezas dentarias, etc.22,35,38. Las lesiones cutáneas pueden provocar ulceraciones, cicatrices y secuelas cosméticas28,29.

La afectación del eje hipotalámico-hipofisario puede producir secuelas endocrinológicas permanentes como diabetes insípida, que no responden al tratamiento de HCL. Las deficiencias hormonales de la hipófisis anterior son menos habituales, pero provocarán retraso del crecimiento, hipotiroidismo, hipogonadismo, amenorrea, pubertad precoz o retrasada38.

La afectación neurodegenerativa (HCL-ND) se caracteriza por un síndrome progresivo de alteraciones radiológicas y manifestaciones clínicas, con escasa correlación clínico-radiológica. Es un síndrome tardío y progresivo caracterizado por la afectación cerebelosa y del tronco encéfalo que puede asociar deterioro neurocognitivo, que ocurre habitualmente entre 5-15 años después del diagnóstico inicial. La incidencia varía desde el 1 al 24%, dependiendo de factores de riesgo identificados como la afectación de huesos del macizo facial, presencia de DIC y mutación de BRAFV600E que aumentan la probabilidad. El diagnóstico es complejo y las recomendaciones terapéuticas todavía no están bien establecidas. Se han planteado diversas terapias con inmunomoduladores y citostáticos con mala respuesta y se podría considerar el uso de inhibidores de MAPK en determinados casos40.

Este trabajo ha sido financiado parcialmente por los fondos del Proyecto de Investigación sobre Histiocitosis de la Fundación Vasca de Innovación e Investigación Sanitaria BIOEF (BIO16/ER/020/BC) y de la Asociación Española contra la Histiocitosis-ACHE (BC/A/15/012, BIOEF11/017, BIOEF09/047) cuya investigadora principal es Itziar Astigarraga.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.