A nivel mundial, la tasa de incidencia acumulada de enfermedad clínica (COVID-19) en todos los grupos de edad es de 3.512,16/100.000 habitantes y la tasa global de mortalidad acumulada 68,29/100.000 habitantes.

En España, la tasa de incidencia acumulada en todos los grupos de edad es de 12.066,93/100.000 habitantes y la tasa global de mortalidad acumulada de 190,11/100.000 habitantes; la tasa de letalidad por casos de COVID-19 es de 1,94% y la tasa de letalidad por infección de 1,1% (IC 95: 1,0 a 1,2%)4.

Parece que hay factores virales (aumento de la transmisibilidad, evasión de la inmunidad previa, menor detección por pruebas diagnósticas, gravedad clínica) que pueden favorecer la infección, como han demostrado las distintas mutaciones del SARS-CoV-2 surgidas hasta el momento5. Este hecho se hace patente con la nueva variante ómicron que, debido al cambio en las proteínas capsulares mejora la adherencia a los receptores ACE2 y, junto con otros posibles factores, aumenta la transmisibilidad6,7.

El periodo de incubación puede modificarse según la variante del virus: la cepa ómicron ha demostrado un periodo de incubación más corto que las precedentes8, de tres días (rango intercuartil 3-4) vs. 4,3 de la variante delta y 5 de la no delta.

No hay novedades respecto a factores de riesgo que predispongan a desarrollar COVID-19. Se mantiene que los pacientes de mayor riesgo son los pacientes de mayor edad, especialmente si están institucionalizados.

En cuanto a factores asociados con el número de casos, la obesidad aumenta la probabilidad de tener una prueba positiva de SARS-CoV-2, tal como se confirma en una revisión con datos de los 50 países con más incidencia de COVID-199.

Nuevos estudios añaden información sobre la relación entre incidencia de COVID-19 y situación socioeconómica: las familias con menores ingresos anuales, sin seguro médico y mayor desempleo tuvieron mayor incidencia de infección10. Sorprendentemente, trabajos previos encontraron que fumar podría funcionar como factor protector frente a la COVID-19, aunque estudios más recientes muestran que esta relación parece estar relacionada con factores de confusión11.

Las series recuperadas para el documento de actualización han sido de mayor tamaño y han aportado más información sobre los pacientes atendidos a nivel comunitario y poblacional, con muy poca representación de pacientes graves y con alto riesgo de sesgos.

Por grupos de signos y síntomas, la fiebre y los síntomas respiratorios siguen siendo los más prevalentes. La frecuencia de los siguientes grupos de síntomas (generales, digestivos y generales) varían según en el ámbito de atención, mientras que los síntomas mucocutáneos descienden y los casos de síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (SIM-PedS) se describen solo en una serie. Uno de los datos más relevantes es la notificación de un mayor porcentaje de casos asintomáticos12,13. En el estudio de seroprevalencia realizado en España –de abril a junio de 2020– hubo un 45% de asintomáticos14. Esto se traduce en que las frecuencias de todos los síntomas disminuyen.

A nivel individual, los síntomas más frecuentes son la fiebre y la tos. Los síntomas respiratorios de vías altas como odinofagia/faringitis y rinorrea siguen estando muy representados y la disnea/dificultad respiratoria disminuye mucho respecto a la primera edición de la guía. Se describe la laringitis como un cuadro asociado a la infección por SARS-CoV-215. Los síntomas digestivos no han variado (vómitos, diarrea y dolor abdominal), pero sí se describen en menos series y con menores prevalencias. Los síntomas generales tampoco difieren de los conocidos (fatiga, alteraciones de la alimentación), siendo la fatiga el más descrito. De los síntomas neurológicos (cefalea, anosmia/disgeusia) sigue destacando la cefalea. Dentro de la afectación cutáneo-mucosa, se comunica la urticaria/angioedema como secundaria a infección por SARS-CoV-2.

Hay algunas novedades como la relación de algunos cuadros clínicos más asociados a determinadas edades: más síntomas en menores de cinco años y más cuadros de dolor en adolescentes. Sobre la capacidad predictiva de los datos clínicos se describen asociaciones con síntomas que, salvo la anosmia/ageusia, son muy inespecíficos16. La mejor combinación para predecir una infección COVID-19 sigue siendo la descrita en la primera edición de la guía, que consiste en la presencia de cefalea, náuseas/vómitos y anosmia/ageusia (CPP: 65,92 [IC 95: 49,48 a 91,92]). Respecto a factores de riesgo, la edad inferior a seis meses se relaciona con tener un curso clínico más grave (odds ratio [OR]: 2,54 [IC 95: 1,08 a 5,98]), así como la presencia de enfermedades crónicas, destacando la enfermedad neurológica (OR: 5,16; IC 95: 2,30 a 11,60) y obesidad (OR: 2,54 [IC 95: 1,08 a 5,98]). Los datos clínicos asociados a un peor curso clínico fueron la presencia de diarrea (OR: 3,97 [IC 95:1,80 a 8,73]), de otra clínica gastrointestinal (OR: 2,93 [IC 95: 1,19 a 7,22]) o de SIM-PedS (OR 2,79 [IC 95: 1,84 a 4,22]). La presencia de dificultad respiratoria o de síndrome de distrés respiratorio aumentan el riesgo de un peor curso clínico, pero con valores muy imprecisos (OR: 8,69 [IC 95: 1,58 a 47,70] y OR: 48,29 [IC 95: 10,88 a 214,33] respectivamente)17.

La complicación de la COVID-19 sobre la que hay más publicaciones es el SIM-PedS. No hay cambios en cuanto a los síntomas más frecuentes de esta enfermedad, que siguen siendo la fiebre y los síntomas digestivos. Los síntomas que más pueden ayudar a diferenciar el SIM-PedS de la COVID-19 grave son la presencia de síntomas cardiorrespiratorios o mucocutáneos en el paciente con SIM-PedS, frente a pacientes con solo sintomatología respiratoria18. La afectación cardiaca, probablemente el aspecto más preocupante, aparece en algo más de un tercio de los pacientes, principalmente en forma de disfunción ventricular izquierda y alteraciones coronarias, aunque, en la gran mayoría, las alteraciones desaparecen en el seguimiento unos meses tras el alta.

En cuanto a otras complicaciones se ha encontrado una frecuencia muy variable de enfermedad grave, definida por necesidad de ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), desde el 1,6% en China o Turquía hasta el 31% en una población de adolescentes de EE. UU., relacionada probablemente con la alta heterogeneidad de las muestras. Excluyendo los estudios centrados específicamente en SIM-PedS, precisaron ingreso en UCI un 11,6% del total de niños ingresados con COVID-19 (29 estudios, 7582 pacientes). El riesgo de mal pronóstico se ha asociado con diversos factores, con resultados variables entre distintos estudios: edad diferente a uno a cuatro años (especialmente los menores de un mes), sexo masculino, padecer enfermedades de base, SIM-PedS, síndrome de distrés respiratorio (SDRA), dolor abdominal, daño renal, elevación de PCR o dímero-D y linfopenia. Los fenómenos tromboembólicos aparecen en algo más del 1% de los niños ingresados y en general asociados a factores de riesgo conocidos para esta complicación19. Las complicaciones neurológicas graves aparecen en 2,5-5% de los pacientes pediátricos ingresados por COVID-19; las más frecuentes son la encefalitis, los accidentes cerebrovasculares y el síndrome de Guillain-Barré20.

Destaca en esta actualización un mayor volumen de estudios sobre síntomas persistentes meses después de la enfermedad aguda, aunque la mayoría están basados en entrevistas telefónicas y con alto riesgo de sesgos. Los síntomas más descritos son fatiga, intolerancia al ejercicio e insomnio; otras manifestaciones son tos, cefalea, dificultad para concentrarse y otros síntomas neuropsicológicos, síntomas digestivos y dolores óseos o musculares21,22.

Los hijos de gestantes COVID-19 tienen mayor riesgo de ingresar en UCI y mayor morbilidad, aunque no se ha demostrado un aumento de la mortalidad neonatal. Se ha encontrado relación entre el parto por cesárea y el riesgo de test positivo en el recién nacido de las gestantes COVID-19, pero no con la lactancia materna exclusiva23. No se han encontrado nuevos datos sobre la clínica de los recién nacidos con resultado positivo para SARS-CoV-2.

Se mantiene la RT-PCR como prueba de elección para el diagnóstico de infección por SARS-CoV-2. La muestra preferente sigue siendo la procedente del tracto respiratorio, pero las muestras de saliva tienen una validez similar, aunque un poco inferior, a las de nasofaringe (sensibilidad [S] 83,2% (IC 95: 74,7 a 91,4); especificidad [E] 99,2% [IC 95: 98,2 a 99,8]), por lo que se establece una recomendación débil a favor para su uso en entornos de baja prevalencia24,25.

Las pruebas antigénicas en pacientes asintomáticos muestran una S ponderada de 58,1% (IC 95: 40,2 a 74,1) y una E ponderada 98,9% (IC 95: 93,6 a 99,8). En individuos asintomáticos sin contacto, la S no alcanza el 40%, con calidad de la evidencia moderada/baja. Se concluye que se puede recomendar la realización de una prueba antigénica seriada en pacientes asintomáticos con contacto conocido con el SARS-CoV-2, en cambio, no se puede recomendar la prueba antigénica para pacientes asintomáticos sin contacto conocido por el escaso rendimiento de la prueba26.

No existen nuevos artículos de la suficiente calidad metodológica que modifiquen las recomendaciones dadas en la anterior guía. Como novedad aparece un estudio27 donde se han analizado la S y la E de la determinación de anticuerpos IgG mediante muestra de fluido oral, obteniendo una S del 80% (IC 95: 71 a 88) y una E del 99% (IC 95: 98 a 100). Podría ser útil para determinar la seroprevalencia, aunque no se conoce la cinética de anticuerpos mediante la determinación con este kit.

No se ha encontrado ninguna novedad relevante. Los estudios son observacionales, con número escaso de pacientes y de calidad muy baja, lo que impide realizar recomendaciones fiables a este respecto.

No se han encontrado novedades relevantes. La revisión sistemática Cochrane de Islam et al.28 concluye que los resultados de S de las pruebas radiológicas son buenas: 87,9% para la tomografía computarizada (TC), 80,6% la radiografía (Rx) de tórax y 86,4% en la ecografía; con E más moderadas del 80, 71,5 y 54,6%, respectivamente, ya que los hallazgos radiológicos son indistinguibles de otras infecciones víricas.

Los estudios observacionales incluidos previamente encontraban un efecto preventivo importante en la reducción del riesgo de transmisión de enfermedades virales, incluido el SARS-CoV-2, más evidente con las mascarillas tipo N95 o equivalente. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) evaluados no encontraban dicho efecto protector. La calidad de la evidencia GRADE se consideró baja. No se encontraron estudios en población pediátrica, aunque estos formaban parte en la población de algunos estudios comunitarios. Para esta actualización se han incorporado un estudio de cohortes retrospectivo con personal sanitario (n = 1.440) y un gran ensayo clínico comunitario en Bangladesh (n = 342.126 adultos).

Los resultados del estudio de cohortes retrospectivo (Li et al.)29 muestran, de forma similar al resto de estudios observacionales previos, que el uso de las mascarillas redujo el riesgo de contagio por el SARS-CoV-2, tanto en el caso de las mascarillas N95 (OR: 0,5; IC 95: 0,28 a 0,90) como en el de las quirúrgicas (OR: 0,45; intervalo de confianza [IC] 95: 0,29 a 0,72).

Los resultados del ECA (Abaluck et al.)30 muestran un efecto protector de las mascarillas, siendo el único de los ensayos clínicos evaluados hasta el momento que ha encontrado tal efecto protector. Se realizaron distintas actividades en el grupo de intervención (GI) para promocionar el uso de las mascarillas quirúrgicas e higiénicas en lugares públicos (aldeas). El uso de las mascarillas del GI aumentó de forma significativa tras la intervención frente al grupo control (GC) (GI: 42%; GC: 13%). Este aumento en el uso de la mascarilla se acompañó de una menor seroprevalencia sintomática en las aldeas de la intervención en comparación con las aldeas control (razón de prevalencias ajustada: 0,907; IC 95: 0,817 a 0,997); el efecto fue mayor en los mayores de 60 años (razón de prevalencias ajustada: 0,65; IC 95 0,46 a 0,85). Al tratarse de un ensayo comunitario no es posible conocer el efecto del uso de mascarillas a nivel individual.

El riesgo de transmisión vertical de SARS-CoV-2 desde la madre infectada es muy bajo y en nuevos estudios encuentran gran variabilidad en cuanto a la recogida de muestras, contacto posparto y otros factores31.

En cuanto a la presencia de SARS-CoV-2 en leche materna o transmisión a través del amamantamiento, los nuevos estudios corroboran los hallazgos previos. Concluyen que la lactancia materna es segura y destacan la transmisión de anticuerpos32,33. Se añade que tras el inicio de la vacunación se han publicado estudios que analizan la presencia de anticuerpos vacunales en la leche materna34.

En la primera edición de la guía se planteó la eficacia del cierre de los colegios para disminuir la incidencia y gravedad de la pandemia por SARS-CoV-2. En esta edición se ha planteado una nueva pregunta acerca de si la reapertura de los colegios y la vuelta a la actividad docente presencial influyen negativamente en la evolución de la pandemia de COVID-19.

Se han publicado nuevos estudios35–37, en los que describen que la reapertura, siempre que se hayan seguido las adecuadas medidas de higiene y distancia social, no parece tener efectos perjudiciales, aunque la mayoría de los estudios dejan abierta la puerta a que el comportamiento de las nuevas variantes del virus pueda modificar estos resultados. Paralelamente, numerosos estudios resaltan las consecuencias negativas que ha tenido el cierre de los colegios sobre diferentes aspectos de la salud global infanto-juvenil38,39. Estos datos, junto con la incertidumbre de sus efectos positivos sobre incidencia y mortalidad, hacen que la recomendación final de mantener abiertas las escuelas sea la predominante.

No ha habido novedades en cuanto a la falta de eficacia de hidroxicloroquina y cloroquina; los resultados de ensayos en marcha publicados confirman la desfavorable relación riesgo-beneficio.

Se han publicado los datos definitivos de dos estudios preliminares con información más detallada y dos nuevas revisiones sistemáticas40,41. No hay cambios en las recomendaciones previas en espera de estudios pediátricos.

En una revisión sistemática con metanálisis de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de julio de 202242, se revisa la eficacia de los antagonistas de IL-6 (TCZ o sarilumab), estimando que TCZ disminuye mínimamente la mortalidad y el riesgo de ventilación mecánica, aunque no está clara la relación riesgo-beneficio, por lo que no podemos hacer recomendaciones a favor o en contra para la edad pediátrica.

Nuevos estudios incorporados a una revisión sistemática43 confirman que no hay pruebas de la eficacia del plasma hiperinmune o las inmunoglobulinas.

En cuanto a la eficacia de otros tratamientos, la evidencia encontrada sigue siendo indirecta y de calidad muy baja por limitaciones metodológicas o imprecisión. Solo casirivimab+imdevimab44,45, molnupiravir46 y calcifediol47 han mostrado resultados favorables. Estos tratamientos deberían ser valorados en estudios pediátricos antes de emitir recomendaciones generales para su uso en la práctica clínica. Remdesivir intravenoso solo ha mostrado efecto en pacientes ambulatorios, reduciendo el riesgo de ingreso. No se han modificado las recomendaciones en contra de usar otros tratamientos.

Para el SIM-PedS se ha encontrado nueva evidencia de muy baja calidad, por ser observacional e inconsistente, para la comparación de inmunoglobulinas intravenosas con o sin corticoides, que no permite establecer preferencias entre ambas opciones48–50. Asimismo, existe evidencia de muy baja calidad favor de la monoterapia con corticoides en comparación con las inmunoglobulinas intravenosas. Se han modificado las recomendaciones previas, aconsejando valorar el uso de inmunoglobulinas intravenosas en el SIM-PedS, con vigilancia de la evolución y recurrir a rescate con corticoides si hay un empeoramiento clínico. En un escenario de restricción al uso de las inmunoglobulinas, los corticoides en monoterapia serían una alternativa a valorar, recurriendo a tratamiento combinado según evolución.

En el análisis actual se han eliminado los estudios de fase 1 y 2, centrándonos en los de fase 3 y 4 y se han añadido nuevas vacunas, como la COVID-19 Vaccine Janssen(©) (Janssen Biologics B.V.) y Nuvaxovid(©) (Novavax CZ a.s.).

Lo más destacado es la publicación de estudios de eficacia de las vacunas en niños y adolescentes con vacunas de ARN. Con la vacuna Comirnaty(©) (Pfizer-BioNTech) se ha publicado un ECA multinacional, con datos de seguimiento a seis meses tras la segunda dosis que incluye participantes de 12 años o más51. La eficacia vacunal frente a COVID-19 sintomático es de 91,1% (IC 95: 88,8 a 93,0). Por otro lado, se publica un ECA fase 352 con adolescentes de 12 a 15 años, donde se obtuvo una efectividad vacunal observada del 100% (IC 95: 75,3 a 100) en la prevención de COVID-19 sintomático confirmado por laboratorio. También se publican resultados de esta misma vacuna en un ECA fase 1-2-3 en niños de cinco a 11 años53, con eficacia vacunal del 90,7% (IC 95: 67,4 a 98,3) y en donde no hubo casos de COVID-19 grave ni SIM-PedS.

En junio de 2021 se publica un ECA de fase 2/354, con adolescentes de 12 a 17 años que reciben dos dosis de la vacuna Spikevax(©) (Moderna Biotech Spain SL) separadas 28 días y adolescentes con placebo. Obtienen una eficacia vacunal del 93,3% (IC 95: 47,9 a 99,9) tras 14 días de la segunda dosis para casos sintomáticos y del 39,2% (IC 95: −24,7 a 69,7) para casos asintomáticos.

Otra novedad son las evidencias en vacunación a embarazadas: eficacia comparable con la población general sin objetivar efectos adversos en el feto y ni en la embarazada.

Se han añadido nuevas evidencias sobre la duración de la inmunidad, que en la primera edición apenas existían.

Se han añadido nuevas evidencias, como los tromboembolismos arterial y venoso y las mio/pericarditis.

Se han actualizado las pautas de vacunación de la vacuna del mismo fabricante, así como las pautas mixtas.