Las hemoglobinopatías son un conjunto de enfermedades hereditarias caracterizadas por una síntesis, estructura y/o función anormal de la molécula de la hemoglobina. La Organización Mundial de la Salud estima que anualmente 330.000 recién nacidos presentan desórdenes hemoglobínicos, siendo los más graves la talasemia maior (TM) y la enfermedad drepanocítica (ED)1. Su prevalencia es extremadamente alta en países del Sudeste asiático, Oriente Medio, África, Caribe y la cuenca mediterránea, siendo excepcional en nuestro medio2, donde como consecuencia de los flujos migratorios, ambas afecciones han aumentado su prevalencia.

La TM es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la producción desequilibrada de las cadenas de globina, generando una eritropoyesis inefectiva con hemólisis extravascular aumentada. Los niños afectados presentan anemia hemolítica crónica desde el primer año de vida, dependiente de transfusiones de hematíes. La esperanza de vida de estos pacientes, a pesar de recibir transfusiones periódicas, era de apenas 10 años. Con la introducción de la quelación de hierro, esta situación cambió, permitiendo una esperanza de vida muy superior. Sin embargo, aquellos pacientes con una quelación no óptima desarrollan complicaciones secundarias a la sobrecarga férrica que pueden llevar a un fallo multiorgánico progresivo. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) ha sido hasta el momento el único tratamiento curativo1,2. Recientemente, se ha descrito el primer paciente tratado con terapia génica3.

La ED es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina falciforme (Hb S), que confiere al hematíe una forma de hoz característica, ocasionando vasooclusión y hemólisis. Los niños afectados presentan anemia hemolítica crónica, lesión isquémica aguda, lesión isquémica crónica, asplenia funcional secundaria a múltiples infartos y riesgo de enfermedad neumocócica invasiva. La lesión crónica de los órganos afectados (especialmente pulmón y SNC) conlleva una esperanza de vida de alrededor de 35 años1. Las medidas profilácticas, como la vacunación frente a bacterias encapsuladas y el tratamiento con penicilina, así como el uso de hidroxiurea en pacientes seleccionados, han permitido mejorar la esperanza de vida de estos pacientes, pero resultan insuficientes para frenar el carácter progresivo de la enfermedad1. El alo-TPH es el único tratamiento curativo4.

Presentamos los resultados del alo-TPH en niños con TM y ED en nuestro centro.

Estudio retrospectivo descriptivo de pacientes pediátricos afectados de TM o ED sometidos a alo-TPH en nuestro centro, previo consentimiento informado de padres o tutores, entre noviembre de 1989 y septiembre del 2010.

El diagnóstico de la enfermedad de base se realizó mediante electroforesis de hemoglobina, excepto en un caso, en que el diagnóstico fue prenatal a través de técnicas de biología molecular.

Los niños afectados de TM, previamente al alo-TPH, fueron asignados a un grupo de riesgo según los criterios de la clasificación de Pesaro en New England Journal of Medicine en 19905. Se realizó alo-TPH a todos aquellos que tenían un hermano HLA-idéntico. En 2 pacientes con un cumplimiento irregular del tratamiento médico y, consecuentemente, con una elevada sobrecarga férrica, sin hermano HLA idéntico, se consideró como tratamiento de elección el trasplante de un progenitor con una única diferencia antigénica HLA. A partir de 2008, se inició el programa de alo-TPH de donante no emparentado (DNE) y los pacientes clase 1 y 2 según los criterios de Pesaro que no disponían de donante familiar HLA compatible pero con un DNE idéntico en 10/10 locus fueron incluidos en él. La fuente de progenitores hematopoyéticos de elección fue la médula ósea. El régimen de acondicionamiento varió según el grupo de riesgo y el tipo de donante. Los pacientes con alo-TPH de donante familiar clase 1 y 2 recibieron busulfán (BU) vo 14mg/kg o equivalente iv, y ciclofosfamida (CF) iv 200mg/kg. Los alo-TPH de donante familiar clase 3 recibieron BU vo 14mg/kg o equivalente iv, CF 160mg/kg y globulina antitimocítica (GAT) 7,5mg/kg. Un paciente clase 3 con focos de hematopoyesis extramedular hepáticos y esplénicos recibió radioterapia nodal. Desde el año 2008, a los regímenes descritos se añadió tiotepa 10mg/kg. Los pacientes sometidos a alo-TPH de DNE recibieron BU iv en dosis según peso, CF 200mg/kg, GAT 7,5mg/kg y tiotepa 10mg/kg (tabla 1). Aquellos pacientes no clasificables según los criterios de Pesaro, recibieron el régimen de acondicionamiento correspondiente a clase 1 y 2, excepto uno de los casos, correspondiente a una paciente cuyo diagnóstico fue tardío y que en el momento del diagnóstico presentaba unas manifestaciones clínicas avanzadas, que recibió el régimen descrito para clase 3. La profilaxis de enfermedad injerto contra huésped (EICH) se realizó con ciclosporina y metotrexato. Como profilaxis antiinfecciosa, se procedió a aislamiento en cámaras de flujo laminar y profilaxis antimicrobiana según pauta habitual de la unidad (tabla 1).

En los pacientes afectados de ED, la indicación de alo-TPH se estableció según los criterios de elegilibilidad de Walters en New England Journal of Medicine en 19966. El donante fue en todos los casos un hermano HLA-idéntico. La fuente de progenitores hematopoyéticos fue la médula ósea. El régimen de acondicionamiento fue BU vo 16mg/kg o equivalente iv, CF 200mg/kg y GAT 7,5mg/kg (tabla 1). La profilaxis de la EICH se realizó con ciclosporina y metotrexato. Como profilaxis antiinfecciosa se procedió a aislamiento en cámaras de flujo laminar y profilaxis antimicrobiana según pauta habitual de la unidad. Se realizó profilaxis anticomicial con fenitoína en todos los pacientes hasta la supresión de ciclosporina6,7.

En la evolución postrasplante se tuvieron en cuenta el prendimiento del trasplante, el desarrollo de EICH, el quimerismo, la electroforesis de hemoglobina postrasplante, la desaparición de necesidades transfusionales y la aparición de complicaciones tardías.

Entre noviembre de 1989 y septiembre del 2010, 14 pacientes afectados de TM y 3 de ED recibieron alo-TPH en nuestro centro.

La TM y la ED son afecciones graves, con una esperanza de vida disminuida, que condicionan un seguimiento médico periódico y estricto, y la necesidad de tratamiento médico crónico.

Los niños afectados de TM dependen de transfusiones de hematíes cada 3-4 semanas. Como consecuencia, presentan sobrecarga férrica con riesgo de miocardiopatía secundaria o arritmias, con una esperanza de vida de apenas 10 años antes de la aparición de los quelantes de hierro2. A partir del año 1962, con la aparición de la deferoxamina subcutánea, la morbimortalidad disminuyó, permitiendo una supervivencia de 35 años en el 50-60% de los pacientes que tenían un buen cumplimiento1. Sin embargo, la dificultad en su administración, diaria, subcutánea y en infusión de 8-12 h, dificultaba el cumplimiento. Con la aparición de los quelantes orales, la deferiprona en 1980 y el deferasirox en el 2006, el cumplimiento mejoró1,2,8. En nuestra casuística, 7/14 pacientes recibieron tratamiento con deferoxamina con irregular cumplimiento, 2 con deferoxamina más deferiprona y 3 con deferasirox, con buen cumplimiento. Dado el poco tiempo de seguimiento de los pacientes con tratamiento quelante oral, no se dispone de datos fiables del impacto que la mejoría en la adhesión al tratamiento supondrá en la calidad y la esperanza de vida, y si la seguridad y la eficacia de los tratamientos orales son equiparables a los resultados obtenidos por la deferoxamina1,2,9.

El alo-TPH permite al paciente prescindir de la necesidad de transfusiones periódicas, evitando así las complicaciones secundarias de estas. En nuestra experiencia, tras una mediana de seguimiento de 6 años, 12/14 pacientes permanecen asintomáticos. Si se dispone de un hermano HLA idéntico el alo-TPH, es el tratamiento de elección. Sin embargo, el alo-TPH no está exento de riesgos: 3/14 pacientes presentaron EICH crónica y en 5 se ha detectado hipogonadismo hipogonadotropo. La aparición de los quelantes orales de hierro y un mejor seguimiento de estos pacientes han permitido una calidad y esperanza de vida superiores, que hay que sopesar frente a los riesgos de un alo-TPH8.

En 1991 se publicaron en New England Journal of Medicine los criterios de Pesaro 3 factores independientes que reducen significativamente la supervivencia y la supervivencia libre de TM tras el alo-TPH: hepatomegalia, fibrosis portal y mal cumplimiento del tratamiento quelante. Se catalogan como clase 1 los pacientes sin factores de riesgo y clase 3 aquellos con los 3 factores5,10. Diferentes estudios han demostrado un riesgo aumentado de fallo de injerto en los pacientes clase 310. Los niños que han recibido un mayor número de transfusiones, con el consecuente riesgo de alosensibilización, tienen un riesgo aumentado de rechazo y recurrencia de la enfermedad de base10. En nuestra casuística, 2 niñas de 8 y 4 años, respectivamente, catalogadas como clase 3, presentaron fallo de injerto secundario.

Históricamente, la indicación de alo-TPH estaba limitada a paciente con donante hermano HLA idéntico5. Tras los buenos resultados iniciales obtenidos en el alo-TPH de DNE HLA idéntico11, se ampliaron las indicaciones. En nuestra serie, se realizó alo-TPH de hermano HLA idéntico en 9 casos, de familiar HLA compatible en 2 casos y en 3 de DNE HLA idéntico. Actualmente, el alo-TPH continúa siendo el tratamiento de elección si se dispone de donante hermano HLA idéntico. En el caso de no disponer de este, cada centro debe sopesar los riesgos y los beneficios de tratamiento médico con transfusiones y quelantes de hierro versus el alo-TPH de DNE9. Es decir, la disyuntiva entre ofrecer un tratamiento médico crónico no curativo que se traduce en visitas frecuentes cada 3-4 semanas al hospital y la implicación del paciente en su cumplimiento, pero con expectativas de vida cada vez más prolongadas, versus un tratamiento curativo que puede ser potencialmente mortal o puede dejar al paciente con secuelas graves de por vida. Variables como la edad, el estado clínico, las transfusiones recibidas, la adhesión al tratamiento y la experiencia del centro deben ser valoradas.

La ED, a pesar de tratamientos como la hidroxiurea y las medidas profilácticas, es una enfermedad crónica que cursa con un daño orgánico progresivo. Los 3 pacientes trasplantados en nuestro centro, menores de 16 años, habían presentado ya múltiples complicaciones. Globalmente, la esperanza de vida es de 35 años1. Dada la variabilidad en la evolución clínica de esta enfermedad y la morbimortalidad asociada al alo-TPH, en 1996 se publicaron en el New England Journal of Medicine los criterios de elegilibilidad para trasplante, donde se consideraban candidatos a alo-TPH los pacientes con crisis vasooclusivas recurrentes (más de 2 episodios al año por varios años), priapismo recurrente, síntomas o signos radiológicos de afectación del SNC, nefropatía moderada-severa, síndrome torácico recurrente o afectación pulmonar moderada-severa, retinopatía y osteonecrosis6. Diferentes estudios han valorado el impacto del alo-TPH de hermano HLA idéntico en la supervivencia global (97%) y la supervivencia libre de enfermedad (85%), y el impacto en el daño cerebral y pulmonar, mostrando que en la mayoría de los casos se produce una estabilidad e incluso mejoría de ambos1,7,12,13. Por este motivo, las indicaciones de trasplante se han ido ampliando incluso a pacientes asintomáticos en el caso de disponer de hermano HLA-idéntico. En caso de no disponer de hermano HLA idéntico, los resultados actuales muestran un riesgo de mortalidad y EICH crónico en el alo-TPH de DNE del 30 y 27%, todavía muy alto1, por lo que en el momento actual la ausencia de hermano HLA idéntico es la principal barrera para la realización alo-TPH en niños con ED14.

En conclusión, el alo-TPH de hermano HLA-idéntico puede suponer la curación del niño en ambas afecciones, así como el alo-TPH de DNE en casos seleccionados de TM, sin requerimiento de nuevas transfusiones o tratamientos crónicos y sin nuevos síntomas, incluso en pacientes con quimerismo mixto estable15,16. En nuestra casuística, 2 pacientes afectadas de TM con quimerismo mixto permanecen libres de enfermedad. El mejor conocimiento de la historia natural de las hemoglobinopatías, los avances en la tipificación del HLA, el desarrollo de regímenes de acondicionamiento adecuados al riesgo del paciente y cada vez menos tóxicos, y un mejor tratamiento de soporte han permitido que los resultados del alo-TPH en el paciente afectado de hemoglobinopatía sean cada vez más satisfactorios1. La fuente de progenitores hematopoyéticos de elección es médula ósea de hermano HLA-idéntico, pero actualmente en pacientes con TM se obtienen también excelentes resultados utilizando sangre de cordón umbilical de hermano HLA-idéntico y DNE1,11,17,18. Se están desarrollando regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida para minimizar la toxicidad, aunque los resultados, por el momento, no son suficientemente satisfactorios1,19.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.