Incluimos a todos los pacientes con tumores sólidos en recaída o refractarios que fueron tratados con irinotecán y temozolomida desde septiembre de 2005 hasta junio de 2012 en el Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid.

La temozolomida fue administrada, por vía oral en forma de cápsulas. Tras una hora en ayunas se administró el irinotecán por vía intravenosa, diluido en suero glucosado al 5% en una hora. Las dosis de los fármacos variaron entre temozolomida, 80-100mg/m2/día durante los 5 primeros días, e irinotecán, 10-20mg/m2/día durante 10 días (5 días, 2 días de descanso y otros 5 días de administración). Los ciclos se administraron cada 3 o 4 semanas.

Se recogieron los efectos secundarios de cada paciente, presentes en la historia clínica, durante cada ciclo y estableciendo graduación según la National Cancer Institute common toxicity terminology for adverse events v3.0 (CTCAE). A todos los pacientes menos 3 se les administró cefixima oral como profilaxis de la diarrea inducida por el irinotecán, a dosis de 8mg/kg/día. Se administró desde 3-5 días previos hasta la finalización del irinotecán.

La respuesta se evaluó en aquellos pacientes que recibieron al menos 2 ciclos de tratamiento. Posteriormente se realizó una segunda evaluación en aquellos que recibieron al menos 4 ciclos. La medición de la respuesta se realizó según las técnicas de imagen más apropiadas para cada tumor y paciente. La definición de la respuesta al tratamiento se evaluó mediante los cambios del tamaño de las lesiones tumorales utilizando las mediciones tridimensionales según la fórmula: volumen=0,52 (longitud anteroposterior × transversa × longitudinal). Así se define: a) respuesta completa (RC): desaparición de todas las masas tumorales, incluida la infiltración de la médula ósea; esta respuesta debe durar al menos 4 semanas; b) respuesta parcial (RP): disminución de > 50% del tamaño de las lesiones tumorales y la ausencia de nuevas lesiones; c) enfermedad en progresión (EP): crecimiento de más de un 25% de las lesiones tumorales o aparición de nuevas lesiones, y d) enfermedad estable (EE): ausencia de RC, RP y EP.

El tratamiento se administró a 32 pacientes (21 varones y 11 mujeres) con una mediana de edad de 8,5 años (intervalo, 1-18 años). Los diagnósticos de estos pacientes fueron: sarcoma de Ewing (8), neuroblastoma (7), meduloblastoma (5), rabdomiosarcoma (4), osteosarcoma (2), sarcomas de partes blandas no rabdomiosarcomas (2), teratoide y rabdoide atípico (ATRT) (1), tumor de Wilms (1), PNET (1) y tumor ovárico de células de la granulosa (1). Al diagnóstico 16 pacientes (50%) presentaban metástasis, siendo los lugares más frecuentes: pulmón, hueso y médula ósea.

El tratamiento recibido, previo a la administración de irinotecán y temozolomida, fue muy diverso según el tipo de tumor, el estadio inicial y la respuesta encontrada. Todos los pacientes menos uno31 habían recibido previamente quimioterapia aunque ninguno había recibido irinotecán ni temozolomida. De estos 31 pacientes, 23 habían recibido una línea de quimioterapia, 7 recibieron 2 líneas distintas y un paciente recibió incluso 3 líneas distintas antes de la administración de irinotecán y temozolomida. Además, 19 pacientes habían recibido previamente radioterapia y 18 cirugía. Dentro de este tratamiento previo 14 pacientes recibieron un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

El motivo de iniciar la quimioterapia con irinotecán y temozolomida fue en 23 de los pacientes el hecho de presentar una recaída de su enfermedad (21 pacientes se encontraban en primera recaída, uno en segunda recaída y uno en tercera recaída) y en 9 pacientes presentar resistencia al tratamiento (7 presentaron progresión a pesar del tratamiento previo y 2 persistencia de la enfermedad). La mediana de tiempo hasta la recaída fue de 13,5 meses (intervalo, 1-71 meses). El lugar de la recaída varió en función del tipo de tumor y de la localización inicial: 8 pacientes presentaron recaída local, 14 pacientes recaída metastásica y 10 pacientes recaída combinada (local y metastásica). En cuanto al estado de la enfermedad previo al inicio del irinotecán y temozolomida, 25 pacientes presentaban progresión de la enfermedad, 2 enfermedad estable, 2 remisión parcial y 3 remisión completa.

Todos los pacientes menos 3 recibieron los tratamientos de forma ambulatoria, en el Hospital de Día del Servicio de Oncología del Hospital Universitario Infantil Niño Jesús. Los que lo recibieron ingresados, fue por la necesidad de tratamiento para controlar síntomas secundarios a su enfermedad de base como dolor.

La mediana de tiempo desde el diagnóstico al inicio de la combinación irinotecán y temozolomida fue de 14 meses (intervalo, 2-73 meses). Los pacientes recibieron un total de 180 ciclos con una mediana de 4 ciclos (intervalo, 1-16). Los ciclos se administraron cada 3 semanas en 28 pacientes y cada 4 semanas en 4 pacientes. Durante el tratamiento 9 pacientes recibieron tratamiento concomitante: 3 de ellos quimioterapia (intratecal en 2 de ellos y en el otro se asoció vincristina al irinotecán y temozolomida), 5 pacientes recibieron radioterapia y un paciente recibió quimioterapia (vincristina) y radioterapia.

Dos pacientes únicamente recibieron un ciclo de irinotecán y temozolomida por lo que la respuesta no fue evaluada. De los 17 pacientes que se evaluaron tras 2 ciclos, en 8 de ellos (47%) hubo una respuesta positiva (RC o RP), manteniendo 2 de ellos la RC alcanzada con el tratamiento previo y 6 pacientes obtuvieron RP. Además, 5 pacientes (29%) mantuvieron EE. En uno de estos pacientes se realizó posteriormente un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. En 4 pacientes hubo progresión de la enfermedad, por lo que no se administraron más ciclos de irinotecán y temozolomida. La respuesta tras 4 ciclos se evaluó en 25 pacientes, obteniendo respuesta positiva en 10 (40%). En 2 pacientes se mantuvo la RC y 8 alcanzaron RP. Seis pacientes mantuvieron EE, 8 pacientes presentaron progresión de la enfermedad y una recaída.

Valorando en conjunto la mejor respuesta obtenida, de los 30 pacientes valorables, 10 (33%) de ellos obtuvieron algún tipo de respuesta positiva (2 RC, 8 RP). El diagnóstico de los pacientes que obtuvieron alguna respuesta fue Ewing (3), meduloblastoma (2), neuroblastoma (2), rabdomiosarcoma (1), ATRT (1) y tumor de Wilms (1). Ocho pacientes (27%) mantuvieron EE. En el 50% de los pacientes la mejor respuesta se obtuvo tras el segundo ciclo. Todos los pacientes menos uno (94%) alcanzaron la mejor respuesta en los 4 primeros ciclos de tratamiento. En los 10 pacientes que obtuvieron algún grado de respuesta de la enfermedad a la quimioterapia (RC y RP) esta se mantuvo durante un tiempo medio de 14,4 meses (intervalo, 3-72 meses). Cuatro pacientes, tras obtener respuesta positiva, recibieron trasplante de progenitores hematopoyéticos (2 haploidéntico, uno alogénico y uno autólogo). La mediana de tiempo de los 8 pacientes que mantuvieron EE fue de 4,5 meses (intervalo, 2-48 meses).

Si valoramos la respuesta en función del tipo de recaída, los pacientes con recaída local presentaron respuesta positiva en un 42% (3 de 7), mientras que los pacientes con recaída metastásica en un 57% (8 de 14) y los que presentaron recaída combinada en un 77% (7 de 9). Los 2 pacientes que mantuvieron remisión completa habían tenido una recaída local. En cuanto al tiempo entre el diagnóstico inicial y la recaída, la mediana de tiempo en el grupo que sí obtuvo respuesta fue de 21 meses (intervalo, 11-50 meses), en el que mantuvo enfermedad estable fue de 13,5 meses (intervalo, 2-26 meses) y en el grupo que no presentó respuesta fue de 12 meses (intervalo, 1-71 meses).

Con una mediana de seguimiento de 11 meses desde el inicio de los ciclos, en la actualidad del total de 32 pacientes, 5 pacientes (15%) permanecen vivos de los cuales 3 en remisión completa (aunque todos ellos recibieron posteriormente algún otro tratamiento), uno con enfermedad estable y uno en progresión. La media de tiempo tras finalizar los ciclos de estos 5 pacientes es de 37,4 meses (intervalo, 18-65 meses). De los otros 27 pacientes, uno falleció por toxicidad del trasplante y los otros 26 por progresión de su enfermedad.

Se evaluó la toxicidad de todos los pacientes32. De los 180 ciclos analizados, en 50 (28%) se observó toxicidad y de ellos solo en 15 ciclos (8%) la toxicidad fue de grado iii-iv. Veintidós pacientes (69%) presentaron algún grado de toxicidad durante el tratamiento, aunque en 4 de ellos únicamente fue de grado i. Ocho pacientes (25%) tuvieron toxicidad en un solo ciclo. En 8 pacientes (25%) se suspendió el tratamiento por toxicidad. Veinte pacientes (62%) precisaron modificación de dosis por toxicidad relacionada con la quimioterapia.

La toxicidad gastrointestinal fue la más frecuente, apareciendo diarrea en 18 pacientes (56%), seguido de la neutropenia que apareció en 6 (19%), trombocitopenia en 4 (12%), toxicidad hepática en 3 (9%) y anemia en 2 pacientes (6%). No se observaron otras toxicidades. Las toxicidades graves (grados iii-iv) aparecieron en 13 pacientes, de los cuales 8 presentaron diarrea (2 de ellos en 2 ciclos distintos), 3 neutropenia y 2 toxicidad hepática. De los que presentaron diarrea, 3 no habían recibido profilaxis con cefixima. Solo 10 de ellos precisaron ingreso. En 6 (18%) pacientes se suspendió el tratamiento con irinotecán por diarrea de grado iv.

Diez pacientes recibieron G-CSF como tratamiento o profilaxis de la neutropenia. En cuanto a complicaciones infecciosas, solo 5 pacientes requirieron ingreso, 2 de ellos con herpes zóster, 2 con fiebre sin documentación microbiológica y uno con infección de orina. Todos estos episodios se resolvieron satisfactoriamente.