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se ha estudiado el estado del recambio mineral &#243;seo y de la mineralizaci&#243;n &#243;sea en un grupo de ni&#241;os con hiperfenilalaninemia o con galactosemia y se han relacionado los resultados con el fenotipo bioqu&#237;mico de su enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y m&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha procedido al estudio de un total de 23 pacientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 1&#46;</span>Seis pacientes afectados de galactosemia&#44; de los que cinco eran ni&#241;as y uno era ni&#241;o&#44; con edades comprendidas entre los 5 y los 13 a&#241;os en el momento del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 2&#46;</span>Siete pacientes con &#171;fenilcetonuria-PKU&#187; &#40;niveles de fenilalanina al diagn&#243;stico &#62; 1&#46;200 nmol&#47;ml&#41;&#44; 3 mujeres y 4 varones&#44; con edades entre los 6 y los 29 a&#241;os en el momento del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> 3&#46;</span>Por &#250;ltimo&#44; se estudiaron 10 pacientes con &#171;hiperfenilalaninemia media&#187; &#40;valores de fenilalanina al diagn&#243;stico entre 360 y 1&#46;200 nmol&#47;ml&#41;&#46; De ellos&#44; 5 ni&#241;os y 5 ni&#241;as&#44; con edades comprendidas entre los 4 y los 16 a&#241;os al realizar el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes han estado sometidos a la dieta adecuada para su enfermedad desde su diagn&#243;stico&#44; con un buen nivel de cumplimentaci&#243;n comprobado en los controles peri&#243;dicos realizados en la consulta de metabolismo del hospital&#46; Han tenido una ingesta de calcio y f&#243;sforo&#44; de calor&#237;as&#44; principios inmediatos y oligoelementos adecuadas para su edad y situaci&#243;n de acuerdo con las recomendaciones actuales <span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#44; mediante la utilizaci&#243;n de alimentos especiales suplementados o de suplementos de calcio y f&#243;sforo por v&#237;a oral&#46; Como parte de los cuidados m&#233;dicos a todos los pacientes y a sus familiares se les ha educado para conseguir que cada ni&#241;o efectuara 60 min de ejercicio f&#237;sico diariamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con galactosemia se han monitorizado mediante control de los niveles de galactosa-1-fosfato en sangre&#46; En los hiperfenilalanin&#233;micos&#44; el objetivo terap&#233;utico ha sido mantener niveles inferiores a 250-300 nmol&#47;ml durante los primeros 10 a&#241;os de vida e inferiores a 500 nmol&#47;ml a partir de esta edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El examen de la densitometr&#237;a &#243;sea se ha realizado mediante lectura por ultrasonidos con el sistema DBM Sonic 1200 que permite el an&#225;lisis cuantitativo del estado mineral del hueso &#40;osteosonometr&#237;a&#41; y el an&#225;lisis cualitativo de la homogeneidad de la arquitectura y elasticidad del tejido &#243;seo &#40;osteosonograma&#41; en todos los ni&#241;os del estudio&#46; Como valores de referencia se han utilizado los obtenidos previamente por nuestro grupo en la poblaci&#243;n infantil normal de nuestro medio &#40;pendientes de publicar&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para el estudio del recambio mineral &#243;seo se han analizado los siguientes marcadores biol&#243;gicos&#58; de reabsorci&#243;n &#243;sea&#44; la hidroxiprolina y las piridinolinas urinarias&#44; mediante cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n &#40;HPLC&#41; con detector UV&#47;VIS&#44; de Bio-Rad e inmunoan&#225;lisis enzim&#225;tico Pyrilinks&#174; &#40;Metra&#41;&#44; respectivamente&#59; de aposici&#243;n &#243;sea&#44; la osteocalcina y el prop&#233;ptido C terminal en sangre&#44; mediante inmunoan&#225;lisis enzim&#225;ticos NovoCalcint&#174; &#40;Metra&#41; y Procolagen-C&#174; &#40;Metra&#41;&#44; respectivamente&#46; Como grupo control para el estudio del recambio mineral &#243;seo se ha utilizado una poblaci&#243;n de 75 ni&#241;os normales de entre 6 meses y 14 a&#241;os en la que se determinaron los valores de los marcadores bioqu&#237;micos del recambio &#243;seo <span class="elsevierStyleSup"> 4</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados se han expresado en forma de est&#225;ndar <span class="elsevierStyleItalic">score</span> para la media de la poblaci&#243;n general&#44; a causa de la dispersi&#243;n de edad del grupo de pacientes&#46; Se ha procedido al an&#225;lisis descriptivo de los valores obtenidos&#44; a su significaci&#243;n en relaci&#243;n con la poblaci&#243;n normal y a la correlaci&#243;n entre los par&#225;metros analizados&#46; Para ello se ha utilizado el procesador estad&#237;stico SPSS versi&#243;n 11&#46;0&#46; Las diferencias entre los distintos grupos se analizaron mediante el test no param&#233;trico de la U de Mann-Whitney&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; est&#225;n ligeramente disminuidos respecto a los de la poblaci&#243;n normal &#40;especialmente en el grupo PKU&#41;&#44; pero esta disminuci&#243;n no alcanza valor estad&#237;sticamente significativo&#46; La media de los est&#225;ndar <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de los pacientes con galactosemia es &#173;0&#44;1800&#59; la de los pacientes con fenilcetonuria cl&#225;sica &#40;PKU&#41; es de &#173;0&#44;4529 y la de los pacientes con hiperfenilalaninemia media de &#173;0&#44;4450&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los marcadores biol&#243;gicos del recambio mineral &#243;seo tienen un comportamiento diferente en funci&#243;n del grupo de enfermedad considerada&#46; Si se consideran los relacionados con la aposici&#243;n mineral &#243;sea&#59; los pacientes con galactosemia tienen un est&#225;ndar <span class="elsevierStyleItalic">score</span> medio de 0&#44;4333 para la osteocalcina y de 0&#44;4733 para el prop&#233;ptido C terminal&#46; En los pacientes PKU los resultados son de 0&#44;7529 para la osteocalcina y de &#173;0&#44;2314 para el prop&#233;ptido C terminal&#46; En los pacientes con hiperfenilalaninemia media los valores son de 0&#44;6740 para la osteocalcina y 0&#44;9090 para el prop&#233;ptido C terminal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En relaci&#243;n con los marcadores de resorci&#243;n &#243;sea&#44; las medias de los est&#225;ndar <span class="elsevierStyleItalic">score</span> respecto a la poblaci&#243;n normal son de &#173;0&#44;4050 para el cociente hidroxiprolina&#47;creatinina y de &#173;0&#44;0967 para el cociente piridinolinas&#47;creatinina en los pacientes con galactosemia&#59; de &#173;1&#44;0714 para hidroxiprolina&#47;creatinina y &#173;0&#44;2057 para piridinolinas&#47;creatinina en los pacientes con PKU&#59; y de &#173;0&#44;4270 para hidroxiprolina&#47;creatinina y de 1&#44;0670 para las piridinolinas&#47; creatinina en los afectados de hiperfenilalaninemia media&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En las tablas 2 a 4 se recogen los valores m&#225;ximo&#44; m&#237;nimo&#44; media y la desviaci&#243;n est&#225;ndar de los marcadores bioqu&#237;micos del recambio &#243;seo y de la densitometr&#237;a &#243;sea&#44; expresados todos ellos como est&#225;ndar <span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#44; para los pacientes afectados de galactosemia&#44; fenilcetonuria y fenilcetonuria moderada&#44; respectivamente&#46; As&#237; mismo&#44; se ha representado mediante diagrama de caja la densitometr&#237;a &#40;fig&#46; 1&#41;&#44; los marcadores de aposici&#243;n &#243;sea &#40;figs&#46; 2 y 3&#41;&#44; y los marcadores de resorci&#243;n &#243;sea &#40;figs&#46; 4 y 5&#41; de los tres grupos de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Diagramas de caja de densitometr&#237;a &#243;sea &#40;DMO&#41; para las tres enfermedades&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Diagrama de caja de osteocalcina para las tres enfermedades&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 3&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Diagrama de caja de prop&#233;tido C terminal para las tres enfermedades&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 4&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Diagrama de caja del cociente hidroxiprolina&#47;creatinina para las tres enfermedades&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="37v63n03-13078485tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 5&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic"> Diagrama de caja del cociente piridinolina&#47;creatinina para las tres enfermedades&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Se observa que respecto a los marcadores de aposici&#243;n &#243;sea&#44; la media de los valores de osteocalcina en cada uno de los tres grupos de pacientes tiende a ser mayor que la media poblacional&#44; mientras que la media del prop&#233;ptido C terminal tiende a ser mayor que la de la poblaci&#243;n general en pacientes con galactosemia &#40;0&#44;4733&#41; y PKU moderada &#40;0&#44;9090&#41; y est&#225; por debajo en pacientes con PKU &#40;&#173;0&#44;23&#41;&#46; Por el contrario&#44; los marcadores de resorci&#243;n &#243;sea se encuentran en los tres grupos estudiados por debajo de las medias obtenidas en la poblaci&#243;n normal&#44; llegando a ser la diferencia mayor a &#173;1 desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; en el grupo PKU para el cociente hidroxiprolina&#47;creatinina &#40;media&#58; &#173;1&#44;0714&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Valorados en su conjunto&#44; parece observarse un recambio mineral &#243;seo dentro del rango de la normalidad en los pacientes con galactosemia e hiperfenilalaninemia media y una ligera disminuci&#243;n del recambio mineral &#243;seo &#40;puesta de manifiesto por los valores descendidos de marcadores de aposici&#243;n y de resorci&#243;n&#41; en el grupo de pacientes PKU&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; al comparar los valores de los marcadores del recambio &#243;seo y de la DMO entre cada uno de los grupos de pacientes&#44; resulta que solamente el prop&#233;ptido C terminal est&#225; significativamente disminuido &#40;p &#61; 0&#44;034&#41; en pacientes PKU respecto a los afectados de PKU moderada&#44; sin encontrar m&#225;s diferencias estad&#237;sticamente significativas para el resto de los marcadores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo fisiopatol&#243;gico de la osteopenia&#47;osteoporosis presente en algunos pacientes con errores cong&#233;nitos del metabolismo no es todav&#237;a bien conocido&#44; por lo que vienen siendo consideradas diversas hip&#243;tesis <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El posible efecto pat&#243;geno derivado de la acumulaci&#243;n de metabolitos intermedios &#171;t&#243;xicos&#187; o de la propia fenilalanina&#44; que ser&#237;an capaces de interferir de un modo negativo los procesos de mineralizaci&#243;n &#243;sea&#59; las carencias nutricionales generadas por una dieta restrictiva en la que el aporte proteico de calcio y de f&#243;sforo pueden no alcanzar las necesidades m&#237;nimas requeridas&#59; las consecuencias de trastornos metab&#243;licos u hormonales de la propia enfermedad &#40;p&#46; ej&#46;&#44; los trastornos de la funci&#243;n ov&#225;rica en la galactosemia&#41; capaces de alterar secundariamente el proceso normal de mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados parecen poner de manifiesto que los pacientes con hiperfenilalaninemia media adecuadamente controlados no tienen riesgo significativo para desarrollar alteraciones de la mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46; Por el contrario&#44; de acuerdo con lo obtenido por otros autores <span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#44; el grupo de pacientes PKU es el que tiene mayor riesgo de desarrollar osteoporosis&#47;osteopenia a trav&#233;s de una disminuci&#243;n del recambio &#243;seo global&#46; Este mecanismo puede ser fundamentalmente consecuencia de la rigurosa dieta que estos pacientes necesitan mantener para conservar los valores de fenilalanina dentro del rango deseado&#59; de la presencia de niveles elevados de fenilalanina plasm&#225;ticos que interfieren en el metabolismo &#243;seo&#59; o de factores que por el momento permanecen desconocidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios previos encontraron una reducci&#243;n significativa en el contenido mineral &#243;seo en pacientes fenilceton&#250;ricos adultos j&#243;venes tratados con una dieta restrictiva en prote&#237;nas naturales y suplementada con amino&#225;cidos&#44; minerales y vitaminas&#44; lo cual sugiere un mecanismo carencial global que har&#237;a necesario suplementar adecuadamente las dietas de estos pacientes de acuerdo con la edad y los necesidades metab&#243;licas <span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;9</span>&#46; La calidad de la prote&#237;na utilizada podr&#237;a tener tambi&#233;n relaci&#243;n con el d&#233;ficit de mineralizaci&#243;n &#243;sea y se ha descrito la existencia de una correlaci&#243;n negativa entre la densitometr&#237;a &#243;sea y la utilizaci&#243;n de case&#237;na hidrolizada en el tratamiento de la PKU <span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros pacientes hab&#237;an recibido una dieta te&#243;ricamente adecuada y en su alimentaci&#243;n se utilizaron productos en los cuales el aporte proteico procede de L-amino&#225;cidos exentos de fenilalanina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hace tiempo que se sabe que pacientes con PKU pueden presentar una reducci&#243;n de la DMO trabecular por alteraci&#243;n de su arquitectura o mineralizaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Algunos estudios pusieron de manifiesto el efecto negativo de los elevados valores de fenilalanina sobre la mineralizaci&#243;n &#243;sea de columna valorada mediante m&#233;todo de absorciometr&#237;a dual de rayos X &#40;DEXA&#41; <span class="elsevierStyleSup">11</span> posiblemente debido a que estos niveles permiten una aposici&#243;n &#243;sea normal&#44; pero son responsables de un aumento de la resorci&#243;n mineral &#243;sea que altera la morfolog&#237;a y el peso final del hueso&#44; tal como parecen demostrar los trabajos de Yannicelli y Medeiros <span class="elsevierStyleSup">12</span> que estudiaron las consecuencias de las concentraciones elevadas de Phe en ratones fenilceton&#250;ricos&#46; Adem&#225;s&#44; estos mismos autores comprueban que una restricci&#243;n moderada de prote&#237;nas usando una dieta de amino&#225;cidos elementales no tiene efectos negativos sobre la mineralizaci&#243;n &#243;sea <span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados&#44; de acuerdo con los obtenidos por Ambroszkiewicz en pacientes prepuberales <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; parecen apoyar la hip&#243;tesis de que los elevados niveles de fenilalanina inhiben el recambio mineral &#243;seo de un modo global y de ese modo dan lugar a una disminuci&#243;n de la mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46; Por el contrario&#44; Przyrembel y Bremer no encuentran relaci&#243;n entre el aumento de la p&#233;rdida mineral por orina con la concentraci&#243;n elevada de Phe en plasma <span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Sin embargo&#44; estas alteraciones no llegan a tener traducci&#243;n significativa en la valoraci&#243;n de la DMO medida por ultrasonidos&#46; Parece que incluso en este grupo de riesgo m&#225;s acentuado&#44; una dieta correctamente suplementada y un r&#233;gimen de vida adecuados son capaces de asegurar una adecuada mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de ni&#241;os con galactosemia no se han detectado alteraciones significativas del recambio mineral &#243;seo ni de la densitometr&#237;a&#44; en contraposici&#243;n con los hallazgos de otros autores <span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#44; que han descrito una disminuci&#243;n de la mineralizaci&#243;n &#243;sea en estos pacientes y que puede ser debida a la deficiencia estrog&#233;nica en las mujeres afectadas&#44; a un defecto de glucosilaci&#243;n de las prote&#237;nas de la matriz &#243;sea y a la presencia de una dieta deficiente en calcio&#46; Nuestro grupo de ni&#241;os con galactosemia es peque&#241;o y es posible que ello condicione los resultados obtenidos&#44; pero tambi&#233;n parece razonable pensar que gracias a los cuidados diet&#233;ticos a los que hoy en d&#237;a se somete a estos pacientes&#44; y al ejercicio f&#237;sico reglado es posible prevenir la presencia de alteraciones significativas de la mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se&#241;alamos de nuevo que se han estudiado grupos reducidos de ni&#241;os de cada enfermedad debido a que se trata de enfermedades raras&#44; poco prevalentes en la poblaci&#243;n&#46; Puede haber por ello dispersi&#243;n de resultados&#44; tanto por si hay dispersi&#243;n de edades como por los valores de referencia&#46; Ser&#237;a conveniente seguir realizando estudios semejantes con grupos de ni&#241;os m&#225;s amplios para valorar con m&#225;s fiabilidad los resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; un control minucioso de la ingesta diet&#233;tica de los ni&#241;os afectados de enfermedades metab&#243;licas de riesgo y la implantaci&#243;n de un r&#233;gimen de vida saludable resultan fundamentales en el cuidado sanitario de estos pacientes <span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46;</p>"
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Vol. 63. Núm. 3.
Páginas 224-229 (septiembre 2005)
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Recambio mineral óseo y densitometría ósea en pacientes sometidos a dieta de riesgo: hiperfenilalaninemia y galactosemia
Bone mineral turnover and bone densitometry in patients with a high-risk diet: hyperphenylalaninemia and galactosemia
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C. Fernández Espuelasa, G. Manjón Llorentea, JMª González Lópezb, MP. Ruiz-Echarria, A. Baldellou Vázqueza
a Servicios de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
b Servicios de Bioquímica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
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TABLA 1. Valores normales de los marcadores del recambio óseo durante la infancia
TABLA 2. Estadísticos descriptivos de galactosemia
TABLA 3. Estadísticos descriptivos de fenilcetonuria
TABLA 4. Estadísticos descriptivos de hiperfenilalaninemia
Figura 1. Diagramas de caja de densitometría ósea (DMO) para las tres enfermedades.
Figura 2. Diagrama de caja de osteocalcina para las tres enfermedades.
Figura 3. Diagrama de caja de propétido C terminal para las tres enfermedades.
Figura 4. Diagrama de caja del cociente hidroxiprolina/creatinina para las tres enfermedades.
Figura 5. Diagrama de caja del cociente piridinolina/creatinina para las tres enfermedades.
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Introducción. Con el fin de conocer mejor la fisiopatología de la osteoporosis que tienen riesgo de desarrollar los pacientes afectados de algunos errores congénitos del metabolismo se ha estudiado el recambio mineral óseo en 10 niños afectados de hiperfenilalaninemia media, siete de fenilcetonuria y seis de galactosemia, con un control estricto de la ingesta y unas recomendaciones de ejercicio físico adecuadas. Material y método. Se han analizando marcadores de resorción ósea, hidroxiprolina y piridinolina urinaria y de aposición ósea, osteocalcina y propéptido C terminal sérico. La densidad mineral ósea se ha analizado mediante densitometría por ultrasonidos. Resultados. Se objetiva que la densitometría ósea está disminuida respecto a la población normal sin llegar a ser estadísticamente significativo. El recambio mineral óseo está ligeramente disminuido en pacientes con fenilcetonuria, mientras que se encuentra dentro del rango de normalidad en pacientes con hiperfenilalaninemia media y galactosemia. Conclusión. El adecuado control de la ingesta dietética, tanto proteica como mineral, así como del régimen de vida saludable pueden prevenir la aparición de alteraciones significativas de la mineralización ósea.
Palabras clave:
Osteoporosis
Marcadores bioquímicos del recambio óseo
Mineralización ósea
Hiperfenilalaninemia
Fenilcetonuria
Galactosemia
Introduction. Patients with any type of congenital metabolism error are at risk for developing osteoporosis. To gain further insight into the physiopathology of this disease, we studied bone mineral turnover in 10 children with hyperphenylalaninemia, seven with phenylketonuria and six with galactosemia. Oral intake was strictly controlled and the children followed recommendations for physical exercise. Material and method. Markers of bone resorption (hydroxyproline and pyridinoline in urine samples) and markers of bone formation (levels of osteocalcin and C-terminal procollagen peptide type I) were analyzed. Bone mineral density was analyzed by ultrasound densitometry. Results. A non-significant reduction in bone densitometry with respect to the normal population was observed. Bone mineral turnover was slightly diminished in patients with phenylketonuria but was within the normal range in patients with hyperphenylalaninemia and galactosemia. Conclusion. Adequate control of dietary intake of both proteins and minerals, as well as a healthy lifestyle, can prevent the development of significant alterations in bone mineralization.
Keywords:
Osteoporosis
Bone turnover markers
Bone mineralization
Hyperphenylalaninemia
Phenylketonuria
Galactosemia
Texto completo

Introducción

Algunos pacientes afectados de errores congénitos del metabolismo tienen alto riesgo para desarrollar osteoporosis/osteopenia desde los primeros años de vida. La fisiopatología de este proceso no es bien conocida, pero probablemente está relacionada con las alteraciones bioquímicas propias de estas enfermedades, con la utilización de dietas restrictivas durante épocas críticas de la vida, y con la existencia de otros factores génicos que por el momento resultan desconocidos. En la mayoría de las ocasiones resulta difícil decidir si una disminución de la mineralización ósea es primaria y consecuencia por lo tanto del propio trastorno metabólico existente o es secundaria a una deficiencia nutricional no corregida apropiadamente durante la infancia 1.

Con el propósito de profundizar en el conocimiento de la fisiopatología de este problema, se ha estudiado el estado del recambio mineral óseo y de la mineralización ósea en un grupo de niños con hiperfenilalaninemia o con galactosemia y se han relacionado los resultados con el fenotipo bioquímico de su enfermedad.

Material y métodos

Se ha procedido al estudio de un total de 23 pacientes:

1.Seis pacientes afectados de galactosemia, de los que cinco eran niñas y uno era niño, con edades comprendidas entre los 5 y los 13 años en el momento del estudio.

2.Siete pacientes con «fenilcetonuria-PKU» (niveles de fenilalanina al diagnóstico > 1.200 nmol/ml), 3 mujeres y 4 varones, con edades entre los 6 y los 29 años en el momento del estudio.

3.Por último, se estudiaron 10 pacientes con «hiperfenilalaninemia media» (valores de fenilalanina al diagnóstico entre 360 y 1.200 nmol/ml). De ellos, 5 niños y 5 niñas, con edades comprendidas entre los 4 y los 16 años al realizar el estudio.

Todos los pacientes han estado sometidos a la dieta adecuada para su enfermedad desde su diagnóstico, con un buen nivel de cumplimentación comprobado en los controles periódicos realizados en la consulta de metabolismo del hospital. Han tenido una ingesta de calcio y fósforo, de calorías, principios inmediatos y oligoelementos adecuadas para su edad y situación de acuerdo con las recomendaciones actuales 2,3, mediante la utilización de alimentos especiales suplementados o de suplementos de calcio y fósforo por vía oral. Como parte de los cuidados médicos a todos los pacientes y a sus familiares se les ha educado para conseguir que cada niño efectuara 60 min de ejercicio físico diariamente.

Los pacientes con galactosemia se han monitorizado mediante control de los niveles de galactosa-1-fosfato en sangre. En los hiperfenilalaninémicos, el objetivo terapéutico ha sido mantener niveles inferiores a 250-300 nmol/ml durante los primeros 10 años de vida e inferiores a 500 nmol/ml a partir de esta edad.

El examen de la densitometría ósea se ha realizado mediante lectura por ultrasonidos con el sistema DBM Sonic 1200 que permite el análisis cuantitativo del estado mineral del hueso (osteosonometría) y el análisis cualitativo de la homogeneidad de la arquitectura y elasticidad del tejido óseo (osteosonograma) en todos los niños del estudio. Como valores de referencia se han utilizado los obtenidos previamente por nuestro grupo en la población infantil normal de nuestro medio (pendientes de publicar).

Para el estudio del recambio mineral óseo se han analizado los siguientes marcadores biológicos: de reabsorción ósea, la hidroxiprolina y las piridinolinas urinarias, mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detector UV/VIS, de Bio-Rad e inmunoanálisis enzimático Pyrilinks® (Metra), respectivamente; de aposición ósea, la osteocalcina y el propéptido C terminal en sangre, mediante inmunoanálisis enzimáticos NovoCalcint® (Metra) y Procolagen-C® (Metra), respectivamente. Como grupo control para el estudio del recambio mineral óseo se ha utilizado una población de 75 niños normales de entre 6 meses y 14 años en la que se determinaron los valores de los marcadores bioquímicos del recambio óseo 4 (tabla 1).

Los resultados se han expresado en forma de estándar score para la media de la población general, a causa de la dispersión de edad del grupo de pacientes. Se ha procedido al análisis descriptivo de los valores obtenidos, a su significación en relación con la población normal y a la correlación entre los parámetros analizados. Para ello se ha utilizado el procesador estadístico SPSS versión 11.0. Las diferencias entre los distintos grupos se analizaron mediante el test no paramétrico de la U de Mann-Whitney.

Resultados

Los resultados de la densidad mineral ósea (DMO) están ligeramente disminuidos respecto a los de la población normal (especialmente en el grupo PKU), pero esta disminución no alcanza valor estadísticamente significativo. La media de los estándar score de los pacientes con galactosemia es ­0,1800; la de los pacientes con fenilcetonuria clásica (PKU) es de ­0,4529 y la de los pacientes con hiperfenilalaninemia media de ­0,4450.

Los marcadores biológicos del recambio mineral óseo tienen un comportamiento diferente en función del grupo de enfermedad considerada. Si se consideran los relacionados con la aposición mineral ósea; los pacientes con galactosemia tienen un estándar score medio de 0,4333 para la osteocalcina y de 0,4733 para el propéptido C terminal. En los pacientes PKU los resultados son de 0,7529 para la osteocalcina y de ­0,2314 para el propéptido C terminal. En los pacientes con hiperfenilalaninemia media los valores son de 0,6740 para la osteocalcina y 0,9090 para el propéptido C terminal.

En relación con los marcadores de resorción ósea, las medias de los estándar score respecto a la población normal son de ­0,4050 para el cociente hidroxiprolina/creatinina y de ­0,0967 para el cociente piridinolinas/creatinina en los pacientes con galactosemia; de ­1,0714 para hidroxiprolina/creatinina y ­0,2057 para piridinolinas/creatinina en los pacientes con PKU; y de ­0,4270 para hidroxiprolina/creatinina y de 1,0670 para las piridinolinas/ creatinina en los afectados de hiperfenilalaninemia media.

En las tablas 2 a 4 se recogen los valores máximo, mínimo, media y la desviación estándar de los marcadores bioquímicos del recambio óseo y de la densitometría ósea, expresados todos ellos como estándar score, para los pacientes afectados de galactosemia, fenilcetonuria y fenilcetonuria moderada, respectivamente. Así mismo, se ha representado mediante diagrama de caja la densitometría (fig. 1), los marcadores de aposición ósea (figs. 2 y 3), y los marcadores de resorción ósea (figs. 4 y 5) de los tres grupos de pacientes.

Figura 1. Diagramas de caja de densitometría ósea (DMO) para las tres enfermedades.

Figura 2. Diagrama de caja de osteocalcina para las tres enfermedades.

Figura 3. Diagrama de caja de propétido C terminal para las tres enfermedades.

Figura 4. Diagrama de caja del cociente hidroxiprolina/creatinina para las tres enfermedades.

Figura 5. Diagrama de caja del cociente piridinolina/creatinina para las tres enfermedades.

Se observa que respecto a los marcadores de aposición ósea, la media de los valores de osteocalcina en cada uno de los tres grupos de pacientes tiende a ser mayor que la media poblacional, mientras que la media del propéptido C terminal tiende a ser mayor que la de la población general en pacientes con galactosemia (0,4733) y PKU moderada (0,9090) y está por debajo en pacientes con PKU (­0,23). Por el contrario, los marcadores de resorción ósea se encuentran en los tres grupos estudiados por debajo de las medias obtenidas en la población normal, llegando a ser la diferencia mayor a ­1 desviación estándar (DE) en el grupo PKU para el cociente hidroxiprolina/creatinina (media: ­1,0714).

Valorados en su conjunto, parece observarse un recambio mineral óseo dentro del rango de la normalidad en los pacientes con galactosemia e hiperfenilalaninemia media y una ligera disminución del recambio mineral óseo (puesta de manifiesto por los valores descendidos de marcadores de aposición y de resorción) en el grupo de pacientes PKU.

Finalmente, al comparar los valores de los marcadores del recambio óseo y de la DMO entre cada uno de los grupos de pacientes, resulta que solamente el propéptido C terminal está significativamente disminuido (p = 0,034) en pacientes PKU respecto a los afectados de PKU moderada, sin encontrar más diferencias estadísticamente significativas para el resto de los marcadores.

Discusión

El mecanismo fisiopatológico de la osteopenia/osteoporosis presente en algunos pacientes con errores congénitos del metabolismo no es todavía bien conocido, por lo que vienen siendo consideradas diversas hipótesis 5. El posible efecto patógeno derivado de la acumulación de metabolitos intermedios «tóxicos» o de la propia fenilalanina, que serían capaces de interferir de un modo negativo los procesos de mineralización ósea; las carencias nutricionales generadas por una dieta restrictiva en la que el aporte proteico de calcio y de fósforo pueden no alcanzar las necesidades mínimas requeridas; las consecuencias de trastornos metabólicos u hormonales de la propia enfermedad (p. ej., los trastornos de la función ovárica en la galactosemia) capaces de alterar secundariamente el proceso normal de mineralización ósea.

Nuestros resultados parecen poner de manifiesto que los pacientes con hiperfenilalaninemia media adecuadamente controlados no tienen riesgo significativo para desarrollar alteraciones de la mineralización ósea. Por el contrario, de acuerdo con lo obtenido por otros autores 6,7, el grupo de pacientes PKU es el que tiene mayor riesgo de desarrollar osteoporosis/osteopenia a través de una disminución del recambio óseo global. Este mecanismo puede ser fundamentalmente consecuencia de la rigurosa dieta que estos pacientes necesitan mantener para conservar los valores de fenilalanina dentro del rango deseado; de la presencia de niveles elevados de fenilalanina plasmáticos que interfieren en el metabolismo óseo; o de factores que por el momento permanecen desconocidos.

Estudios previos encontraron una reducción significativa en el contenido mineral óseo en pacientes fenilcetonúricos adultos jóvenes tratados con una dieta restrictiva en proteínas naturales y suplementada con aminoácidos, minerales y vitaminas, lo cual sugiere un mecanismo carencial global que haría necesario suplementar adecuadamente las dietas de estos pacientes de acuerdo con la edad y los necesidades metabólicas 1,8,9. La calidad de la proteína utilizada podría tener también relación con el déficit de mineralización ósea y se ha descrito la existencia de una correlación negativa entre la densitometría ósea y la utilización de caseína hidrolizada en el tratamiento de la PKU 10.

Nuestros pacientes habían recibido una dieta teóricamente adecuada y en su alimentación se utilizaron productos en los cuales el aporte proteico procede de L-aminoácidos exentos de fenilalanina.

Hace tiempo que se sabe que pacientes con PKU pueden presentar una reducción de la DMO trabecular por alteración de su arquitectura o mineralización 8. Algunos estudios pusieron de manifiesto el efecto negativo de los elevados valores de fenilalanina sobre la mineralización ósea de columna valorada mediante método de absorciometría dual de rayos X (DEXA) 11 posiblemente debido a que estos niveles permiten una aposición ósea normal, pero son responsables de un aumento de la resorción mineral ósea que altera la morfología y el peso final del hueso, tal como parecen demostrar los trabajos de Yannicelli y Medeiros 12 que estudiaron las consecuencias de las concentraciones elevadas de Phe en ratones fenilcetonúricos. Además, estos mismos autores comprueban que una restricción moderada de proteínas usando una dieta de aminoácidos elementales no tiene efectos negativos sobre la mineralización ósea 12.

Nuestros resultados, de acuerdo con los obtenidos por Ambroszkiewicz en pacientes prepuberales 7, parecen apoyar la hipótesis de que los elevados niveles de fenilalanina inhiben el recambio mineral óseo de un modo global y de ese modo dan lugar a una disminución de la mineralización ósea. Por el contrario, Przyrembel y Bremer no encuentran relación entre el aumento de la pérdida mineral por orina con la concentración elevada de Phe en plasma 13. Sin embargo, estas alteraciones no llegan a tener traducción significativa en la valoración de la DMO medida por ultrasonidos. Parece que incluso en este grupo de riesgo más acentuado, una dieta correctamente suplementada y un régimen de vida adecuados son capaces de asegurar una adecuada mineralización ósea.

En el grupo de niños con galactosemia no se han detectado alteraciones significativas del recambio mineral óseo ni de la densitometría, en contraposición con los hallazgos de otros autores 14,15, que han descrito una disminución de la mineralización ósea en estos pacientes y que puede ser debida a la deficiencia estrogénica en las mujeres afectadas, a un defecto de glucosilación de las proteínas de la matriz ósea y a la presencia de una dieta deficiente en calcio. Nuestro grupo de niños con galactosemia es pequeño y es posible que ello condicione los resultados obtenidos, pero también parece razonable pensar que gracias a los cuidados dietéticos a los que hoy en día se somete a estos pacientes, y al ejercicio físico reglado es posible prevenir la presencia de alteraciones significativas de la mineralización ósea.

Señalamos de nuevo que se han estudiado grupos reducidos de niños de cada enfermedad debido a que se trata de enfermedades raras, poco prevalentes en la población. Puede haber por ello dispersión de resultados, tanto por si hay dispersión de edades como por los valores de referencia. Sería conveniente seguir realizando estudios semejantes con grupos de niños más amplios para valorar con más fiabilidad los resultados.

En resumen, un control minucioso de la ingesta dietética de los niños afectados de enfermedades metabólicas de riesgo y la implantación de un régimen de vida saludable resultan fundamentales en el cuidado sanitario de estos pacientes 16,17.

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