La hemorragia digestiva alta es común en niños críticamente enfermos, con una incidencia aproximada del 10% que aumenta hasta aproximadamente el 51% con el uso de ventilación mecánica. Los factores de riesgo incluyen la coagulopatía, el fallo orgánico, la insuficiencia respiratoria, presiones altas de ventilación y una puntuación alta en la escala del riesgo de mortalidad pediátrico (Pediatric Risk of Mortality, PRISM) de 10 o más puntos1,2. Algunas de estos eventos son clínicamente significativos, causando shock o requiriendo transfusiones de sangre.

Aunque aún no se conoce bien, se cree que la fisiopatología de las úlceras de estrés difiere de la de las úlceras pépticas, con intervención de factores tales como las lesiones mucosas isquémicas y por reperfusión. Los fármacos supresores de ácido tienen el potencial de prevenir las úlceras de estrés, y se ha demostrado el efecto protector de un pH intragástrico superior a cuatro3. En consecuencia, la profilaxis de las úlceras de estrés (PUE) ha ganado popularidad en las unidades de cuidados intensivos de adultos y pediátricas, y su indicación más frecuente es la ventilación mecánica. No obstante, el uso rutinario de PUE en todos los pacientes críticos está también muy extendido4,5.

Para la PUE se vienen utilizando distintos fármacos, incluyendo inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas del receptor H2 (anti-H2) y el sucralfato, de los que los primeros han mostrado la mayor eficacia en adultos6. El omeprazol es el IBP utilizado más comúnmente para la PUE, aunque esta no es una de las indicaciones autorizadas para este fármaco.

La PUE no está exenta de riesgos: el aumento del pH gástrico conseguido por los IBP o los anti-H2 puede favorecer la colonización del estómago por patógenos. A continuación, la regurgitación o colonización retrógrada de la faringe y la tráquea pueden aumentar el riesgo de neumonía asociada a la ventilación (NAV)7,8. También se ha especulado que la pérdida del efecto bacteriostático del jugo gástrico combinada con el frecuente uso de antibióticos en pacientes críticos podría incrementar el riesgo de diarrea asociada a Clostridium difficile9.

La literatura previa sobre la PUE en niños críticamente enfermos es escasa, con pocos datos obtenidos mediante ensayos clínicos controlados aleatorios (ECCA). Por ello, el objetivo de nuestro ensayo se centró en evaluar la seguridad y eficacia de la PUE con omeprazol, el fármaco empleado con mayor frecuencia para la PUE en niños críticamente enfermos.

Ensayo controlado aleatorizado abierto realizado en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) del Hospital Universitario de Menufia entre enero de 2019 y septiembre de 2020. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Médica de la Facultad de Medicina de Menufia, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres de los participantes

Todos los niños críticamente enfermos ingresados en la UCIP se consideraron elegibles para el estudio. Los criterios de exclusión incluyeron la edad inferior a un mes o superior a 16 años, la presencia de hemorragia digestiva alta en el momento del ingreso en la UCIP, la presencia de trastornos hemorrágicos de base (como la hemofilia o la púrpura) y la administración de PUE previa al ingreso en la UCIP. También se excluyó a pacientes con puntuaciones en la escala pediátrica de evaluación del fallo multiorgánico secuencial (pSOFA) ≥ 16, por existir datos que demuestran su asociación con un riesgo mayor de sangrado gastrointestinal, por lo que todos ellos recibieron PUE.

Al ingreso, se asignó aleatoriamente a cada paciente al grupo de profilaxis o de control. Se empleó un método de aleatorización en bloques para conseguir una asignación homogénea de participantes en los dos grupos del estudio a través del sitio web https://www.graphpad.com/quickcalcs/randMenu/.

Calculamos que una muestra de 72 pacientes por grupo ofrecería un poder estadístico del 84%, con una probabilidad de error tipo I (nivel alfa) de 0,05 y una proporción esperada de sangrado gastrointestinal de 1/2,5.

Los pacientes en el grupo de profilaxis recibieron omeprazol en las primeras cuatro horas de ingreso en la UCIP a una dosis de 1 mg/kg/día por vía intravenosa. Los pacientes en el grupo de control no recibieron ningún tipo de PUE. Los participantes no fueron cegados al tratamiento asignado.

En pacientes del grupo de control que desarrollaron hemorragia digestiva durante la estancia en la UCIP, se administró omeprazol para su tratamiento. En los pacientes del grupo de profilaxis que desarrollaron hemorragia digestiva durante la PUE, se aumentó la dosis de omeprazol a 3,5 mg/kg/día.

El tratamiento con omeprazol se interrumpió una vez los pacientes mejoraron, considerándose mejoría el no necesitar soporte vasoactivo, la retirada de ventilación mecánica con cambio a soporte respiratorio de menor nivel y la progresión de la nutrición enteral a dos tercios del aporte energético total.

Los pacientes fueron sometidos a una evaluación detallada, y el diagnóstico de sepsis se basó en los criterios publicados en el consenso de la Conferencia Internacional de Sepsis Pediátrica10. La gravedad al ingreso en la UCIP se evaluó mediante la escala pSOFA (puntuación posible, 0-24)11 a las 24 horas de estancia. El seguimiento de cada paciente finalizó al alta de la UCIP, y la variable principal de estudio fue el desarrollo de hemorragia digestiva alta durante la PUE o de infecciones tales como neumonía nosocomial (NN), NAV, bacteriemia asociada a catéter venoso central (BACVC) infección por C. difficile con diarrea. Las variables secundarias fueron la mortalidad en la UCIP, la estancia en la UCIP y la duración de la ventilación mecánica.

Se definió hemorragia digestiva alta manifiesta como la presencia de hematemesis, melenas o restos de sangre en aspirados nasogástricos («posos de café»). La hemorragia digestiva se consideró clínicamente significativa en caso de causar shock o empeorarlo o de requerir transfusión urgente de concentrado de hematíes.

La NAV se definió según los criterios establecidos por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC)12 como neumonía desarrollada más de dos días tras la iniciación de la ventilación mecánica invasiva, con el ventilador conectado en la fecha del evento o el día previo. Las neumonías desarrolladas al menos dos días después del ingreso hospitalario en ausencia de intubación endotraqueal se consideraron casos de neumonía nosocomial (NN).

Se definió BACVC como la presencia de bacteriemia primaria en pacientes portadores de catéter central en algún momento del período de 48 horas precedente al desarrollo de la infección y sin relación aparente con otro foco infeccioso en contacto con el torrente sanguíneo13. La diarrea asociada a C. difficile se diagnosticó mediante la detección de toxina de C. difficile en heces.

La PUE es una intervención frecuente en niños críticamente enfermos, y su uso varía de manera considerable entre las distintas UCIP, lo que refleja la incertidumbre existente con respecto a sus riesgos y beneficios14.

El presente es uno de los pocos ECCA pediátricos enfocados en este tema y el único del que tenemos conocimiento que evalúa la utilidad del omeprazol15.

En nuestro estudio, el uso de omeprazol para la PUE no consiguió reducir la incidencia de sangrado gastrointestinal, mientras que una revisión sistemática que agregó los datos de dos ensayos clínicos pediátricos pequeños encontró que la PUE era significativamente más efectiva en la prevención de hemorragia digestiva que la «falta de tratamiento». Sin embargo, cuando los datos de ambos ensayos se combinaron con los de un tercer ensayo pequeño que comparó el «tratamiento» con el «placebo», los autores no encontraron diferencias significativas16.

Hay que resaltar que el estudio solo incluyó a niños con disfunción orgánica de leve a moderada (puntuación pSOFA < 16), por lo que es posible que niños con enfermedad más grave puedan beneficiarse de la PUE. Además, la muestra fue heterogénea, y es probable que la utilidad de la PUE varíe entre subgrupos de pacientes, como demuestra un reciente estudio observacional en el que no hubo ningún caso de hemorragia clínicamente significativa en niños ingresados por crisis asmática que recibieron o no recibieron PUE17.

La NAV es uno de los posibles problemas que pueden llevar a evitar la PUE con base en los hallazgos de estudios observacionales18. No obstante, en nuestro estudio la PUE no se asoció a un aumento significativo en la incidencia de NAV o NN, en concordancia con un estudio retrospectivo pediátrico que comparó el uso de ranitidina y de sucralfato con la ausencia de profilaxis7. En otro ensayo pediátrico, ninguno de los pacientes sometidos a PUE desarrollaron neumonía causada por un organismo aislado previamente del estómago19. Asimismo, otro ensayo clínico pediátrico no encontró diferencias significativas en la incidencia de NAV en grupos de pacientes que recibieron ranitidina, omeprazol, sucralfato o ninguno de estos fármacos15.

De modo similar, un metaanálisis de ensayos clínicos en adultos no detectó un aumento en el riesgo de neumonía en enfermos críticos asociado al uso de IBP6, aunque un metaanálisis más extenso concluyó que el uso de IBP podría asociarse a un riesgo mayor de neumonía (OR 1,39; IC 95%: 0,98-2,10)20.

Los hallazgos de estos metaanálisis sugieren que la asociación de la PUE con la NAV es débil o nula. Aun así, sigue habiendo dudas importantes y la cuestión solo podrá resolverse con la realización de ECCA pediátricos de mayor tamaño. Es importante tener en cuenta que la PUE no es el único factor implicado en la NAV y que hay factores de más peso entre los que se encuentran la administración previa de antibióticos, los esteroides, la bacteriemia, los síndromes genéticos y la reintubación21, por lo que se necesitarían ensayos con muestras grandes para establecer la pequeña contribución de la PUE, suponiendo que exista.

Otro de los posibles problemas asociados al uso de IBP es el riesgo de diarrea asociada a C. difficile al que apuntan algunos estudios observacionales previos22. No obstante, ninguno de los pacientes en nuestro ensayo desarrolló diarrea asociada a C. difficile, en concordancia con un estudio observacional multicéntrico pediátrico que encontró una incidencia muy baja de diarrea asociada a C. difficile (1%) en niños sometidos a ventilación mecánica que recibieron PUE14. A su vez, un metaanálisis de ensayos clínicos en adultos críticos no encontró asociación entre el uso de IBP o anti-H2 y la infección por C. difficile20.

Aunque en nuestro estudio no se objetivó asociación entre el omeprazol y la NAV o la diarrea asociada a C. difficile, sí se observó una incidencia significativamente mayor de BACVC en niños que recibieron PUE. Esto es muy importante, pues sugiere que el uso de la PUE en niños críticos sin enfermedad grave es cuestionable desde el punto de vista ético, ya que podría exponerles a formas graves de infección nosocomial asociadas a una morbimortalidad mayor, sin olvidar el aumento que supone en los costes sanitarios.

La asociación de la bacteriemia con la PUE podría deberse al sobrecrecimiento bacteriano en el estómago y el duodeno favorecido por la supresión del ácido gástrico, seguido de la translocación bacteriana a través de la barrera epitelial intestinal dañada bajo condiciones de isquemia mucosa23. No obstante, esto no explica el desarrollo de la BACVC en la muestra bajo estudio. Otra posible explicación es que los IBP también tienen efectos antiinflamatorios, incluyendo la inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias. Además, los IBP inhiben las bombas de protones en los neutrófilos, y por lo tanto interfieren con la función de estas células. Las repercusiones clínicas de estos efectos antiinflamatorios no están claras. En teoría, podrían facilitar la resolución de las enfermedades ácido-pépticas, pero también predisponer al desarrollo de infecciones, especialmente en pacientes con enfermedad hepática24. Un estudio multicéntrico de prevalencia puntual en la población general de la UCI encontró que la PUE se asociaba a infecciones adquiridas en la UCI, incluyendo infecciones del torrente sanguíneo y del tracto urinario25. Por otro lado, un estudio multicéntrico retrospectivo reciente no detectó esta asociación26.

Además, los IBP ejercen un efecto antimicrobiano en la flora intestinal mediante el bloqueo de la H+-ATPasa en determinadas bacterias y hongos, lo que puede ser ventajoso si destruyen patógenos, pero también perjudicial si destruyen organismos beneficiosos24.

El impacto neto de estos efectos en el riesgo de bacteriemia ha de estudiarse en ensayos pediátricos de mayor envergadura.

Conviene aclarar que el término «BACVC» empleado en el presente estudio difiere del término «bacteriemia relacionada con el catéter», ya que este implica que el catéter es la fuente de la infección del torrente sanguíneo y no se puede excluir la posibilidad de que algunas de las infecciones del torrente sanguíneo tuvieran un origen distinto al catéter, incluyendo el tracto digestivo a causa de la supresión de ácido. En cualquier caso, nuestros datos mostraron que la PUE se asociaba a la bacteriemia y que la NAV y la diarrea asociada a C. difficile no son las únicas enfermedades infecciosas que pueden aparecer con la PUE.

Es lógico asumir que la seguridad y la eficacia de la PUE se verán reflejadas en las medidas de resultado generales de la UCIP. En concordancia con los hallazgos de un metaanálisis de ensayos clínicos en adultos, no se observaron diferencias significativas en la mortalidad o la duración de la estancia en la UCIP, la estancia hospitalaria y la ventilación mecánica entre los grupos de profilaxis y de control20. De manera similar, un ECCA pediátrico no encontró asociación entre los supresores de ácido o el sucralfato y la mortalidad15.

Hasta que se resuelvan las dudas concernientes a la seguridad de la PUE, sería más prudente considerar estrategias no farmacológicas para prevenir el sangrado secundario a úlceras de estrés, tales como la reanimación precoz de pacientes con shock y la introducción temprana de la nutrición enteral, ambas cuales contribuyen al mantenimiento del flujo sanguíneo esplácnico27,28.

También se ha demostrado que la hemorragia digestiva alta en niños críticamente enfermos, a pesar de ser común, no suele ser clínicamente significativa. Por lo tanto, se ha propuesto restringir la PUE a pacientes con al menos dos factores de riesgo de hemorragia significativa1. En este sentido, en nuestro estudio se observó una probabilidad mayor de hemorragia digestiva en pacientes con puntuaciones más altas en la escala pSOFA, que requirieron ventilación mecánica o con diagnóstico de sepsis. La escala pSOFA es un instrumento de medida de la disfunción orgánica, un factor asociado a un riesgo mayor de sangrado gastrointestinal en estudios previos2,29, aunque dichos estudios no cuantificaron el nivel de disfunción orgánica mediante la escala pSOFA o instrumentos similares.

No obstante, en el análisis multivariante la ventilación mecánica resultó ser el único predictor independiente de hemorragia, lo que corroboró los hallazgos de un estudio retrospectivo publicado previamente30. Cabe destacar que la proporción de pacientes que requirieron ventilación mecánica no difirió de manera significativa entre los grupos de profilaxis y de control, lo que sugiere que esta variable no afectó a los resultados sobre la seguridad y la eficacia de la PUE obtenidos en el presente ensayo.

Otros estudios observacionales pediátricos han reportado una incidencia mayor de sangrado gastrointestinal asociada a puntuaciones elevadas de la PRISM y la presencia de coagulopatía, insuficiencia respiratoria, neumonía o politrauma1,31.

La idea de que la PUE no está justificada salvo en niños con ciertos factores de riesgo se ve apoyada por los resultados de un metaanálisis de ECCA en adultos críticamente enfermos, que concluyó que la PUE con IBP y anti-H2 probablemente consigue reducciones importantes en la incidencia de hemorragia digestiva en pacientes con riesgo de sangrado, pero no en pacientes con poco riesgo20. En consecuencia, algunos autores han propuesto el desarrollo de guías y programas de formación enfocados al personal de las UCIP como instrumentos valiosos para lograr un uso más racional de los fármacos supresores de ácido32.

La limitación más importante del estudio fue la falta de enmascaramiento, lo que podría haber supuesto un sesgo muestral. En cualquier caso, esta limitación afecta a la amplia mayoría de los ensayos pediátricos de la PUE publicados previamente16. Además, solo se incluyó a pacientes con disfunción orgánica de leve a moderada, por lo que nuestros resultados no pueden generalizarse. No obstante, esto no los hace inservibles, ya que los pacientes sin enfermedad grave, a los que sí que se pueden aplicar, constituyen la mayoría de los pacientes en muchas UCIP, de lo que se puede extraer un mensaje claro: debe evitarse el uso rutinario de la PUE en niños sin enfermedad grave.

Otra de las limitaciones es que no se comparó el omeprazol con otros fármacos utilizados para la PUE. Por añadidura, la muestra fue heterogénea y demasiado pequeña para evaluar de manera fiable el uso de omeprazol en distintos subgrupos de pacientes. Aun así, esta heterogeneidad refleja la realidad de los ingresos en la mayoría de las UCIP en la práctica real. Por último, no se evaluó la influencia de ciertos factores, como por ejemplo la nutrición enteral, en los resultados del estudio.

En niños con disfunción orgánica de leve a moderada al ingreso en la UCIP, la PUE con omeprazol no resultó efectiva para prevenir la hemorragia digestiva alta. Además, su uso se asoció al desarrollo de bacteriemia. Nuestros hallazgos presentan un argumento contundente en contra de la práctica de administrar IBP de rutina a todos los niños críticamente enfermos, muy extendida en la actualidad. Lo prudente sería restringir la prescripción de PUE a los pacientes que requieren ventilación mecánica. También es evidente que se necesitan ECCA de mayor tamaño para evaluar con más rigor la utilidad de la PUE en niños críticamente enfermos.

Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.