En situaciones de enfermedad aguda tienen lugar varias alteraciones en las hormonas tiroideas que colectivamente se conocen como síndrome del enfermo eutiroideo (SEE) o síndrome de enfermedad no tiroidea1.

El SEE se ha descrito en pacientes con infecciones, traumatismos, quemaduras, infarto de miocardio y cáncer2. También se ha observado en pacientes sanos en situación de ayuno3.

El hallazgo más frecuente en el SEE es un declive en el nivel de triyodotironina (T3), que se produce rápidamente tras el inicio de la situación de estrés, por lo que se conoce como «síndrome de T3 baja». Es asociable a un incremento en el nivel sérico de la T3 reversa (rT3) y, en casos graves, a niveles bajos de tiroxina (T4)4. Un aspecto llamativo de este síndrome es que la bajada de los niveles de T3 y T4 no se asocia a una elevación concomitante en el nivel de tirotropina (TSH). Por el contrario, el nivel de TSH puede llegar a descender debido a la inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo (HHT)5.

Actualmente se considera que la patogenia del SEE implica la inducción de la desyodasa tipoIII, que degrada la T4 a rT3 en lugar de T3 y que se acompaña de una reducción en la expresión de la desyodasa tipoI, que normalmente transforma la T4 en T31. También hay inhibición del eje HHT como resultado de una producción menor de leptina en ayunas6 o por la regulación positiva de la desyodasa tipoII en el tercer ventrículo, con el subsiguiente incremento en la transformación de T4 en T3 en el hipotálamo, que a su vez conlleva una reducción en la producción de hormona liberadora de TSH7. Además, se da una disminución en los niveles de las proteínas fijadoras de hormonas tiroideas, con inhibición del transporte de la T4 en tejidos productores de T38.

El SEE podría reflejar un intento por parte del cuerpo de reducir el gasto energético, en cuyo caso sería una respuesta adaptativa que no debería tratarse9. No obstante, hay quienes consideran que el SEE es una respuesta perjudicial que requiere tratamiento, habiéndose demostrado su asociación con un pronóstico desfavorable10,11. Este aspecto aún no ha sido esclarecido.

Aunque es bien conocido en pacientes adultos, el SEE ha recibido escasa atención de investigadores en pediatría, y los estudios pediátricos que abordan este tema son pocos y de pequeñas dimensiones. Al mismo tiempo, muchos intensivistas pediátricos desconocen este síndrome. A ello se suma la falta de consistencia en los estudios en cuanto a la asociación de las hormonas tiroideas con la evolución clínica.

Se evaluó la función tiroidea en una cohorte de niños críticos con objeto de determinar la prevalencia y el posible valor pronóstico del SEE.

Se llevó a cabo un estudio observacional prospectivo en una unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) de un hospital universitario entre enero y septiembre de 2017. El estudio incluyó a 70 niños críticos ingresados en la UCIP.

El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Menufia. Se incluyeron por muestreo consecutivo niños con enfermedad crítica de un mes a 18 años de edad tras obtenerse el consentimiento informado de sus padres. Los criterios de exclusión fueron: presencia de enfermedad de tiroides de base, antecedentes de quimioterapia o radioterapia en los últimos 6 meses, sospecha de enfermedad hipotalámica o hipofisaria de base, o falta de consentimiento informado de los padres.

Se realizó un estudio diagnóstico exhaustivo al ingreso de cada paciente que incluyó hemograma, determinación de proteína C reactiva (PCR), gasometría y otras exploraciones rutinarias. También se realizó cribado de sepsis. El diagnóstico de sepsis se basó en la presencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica asociado a infección confirmada o sospechada12. También se recogieron las puntuaciones de la escala de riesgo pediátrico de mortalidad (Paediatric Risk of Mortality [PRISM])13 y del índice pediátrico de mortalidad 2 (Paediatric Index of Mortality [PIM2])14 en cada paciente.

La función tiroidea se evaluó mediante una sola prueba con determinación de niveles séricos de T3 libre (T3L), T4 libre (T4L) y TSH en las primeras 24 horas de ingreso en la UCIP, comparándose los resultados con intervalos de referencia ajustados por edad15. Los valores hormonales se consideraron bajos si el resultado obtenido correspondía o era inferior al percentil 2,5, y altos si el resultado correspondía o era superior al percentil 97,5. Los valores normales de la T3L varían en función de la edad y el sexo, mientras que los de la T4L y la TSH no muestran diferencias en base al sexo.

Se definió SEE como cualquier alteración en las pruebas de función tiroidea en contexto de enfermedad crítica y en ausencia de alteraciones preexistentes en el eje HHT. Esta definición permite la detección de patrones usuales e inusuales de SEE.

Se observó a los pacientes estrechamente, y la variable de resultado principal fue la mortalidad a los 30 días.

En nuestro estudio, aproximadamente el 63% de los enfermos críticos presentaron cambios hormonales consistentes con el SEE. La existencia de este síndrome ya se ha demostrado en los pacientes críticos adultos, y en una medida considerablemente menor en los niños, pero hay variaciones importantes en la prevalencia descrita. Así, se ha diagnosticado SEE en un 57% de niños con cetoacidosis diabética16, un 60,7% de recién nacidos a término con sepsis17, un 100% de niños con sepsis meningocócica18 y un 100% de los niños sometidos a cirugía de bypass coronario19.

Esta gran variabilidad podría deberse a diferencias entre los estudios en las enfermedades críticas de base, el tamaño muestral, los métodos analíticos empleados u otros factores como la etnia o la yodación de la sal. Tampoco se pueden ignorar los efectos de los fármacos comúnmente utilizados en las UCIP. Por ejemplo, la dopamina y los glucocorticoides inhiben la secreción de TSH. La fenitoína y el fenobarbital aumentan el metabolismo hepático de las hormonas tiroideas, con la correspondiente disminución de sus niveles plasmáticos. La amiodarona y los betabloqueantes inhiben la actividad de las desyodasas y por tanto la producción de T3. Por el contrario, la furosemida, la heparina y los antiinflamatorios no esteroideos producen una elevación transitoria en los niveles de hormonas tiroideas libres mediante la inhibición de su fijación a proteínas transportadoras en la sangre20.

La T3L fue la hormona cuyos niveles fueron anormales con mayor frecuencia en nuestros pacientes, seguida de la T4L y a continuación la TSH, lo que concuerda con la concepción extendida de que el SEE es un estado que afecta principalmente a la T3, de lo que deriva la denominación de «síndrome de T3 baja»5. Un estudio similar en pacientes pediátricos críticos encontró niveles bajos de T3 total, T4 total y TSH en el 80, 50 y 6,7%, respectivamente, de su muestra de pacientes pediátricos críticos21.

Sorprendentemente, 3 de nuestros pacientes tenían niveles elevados de TSH, a pesar de que el eje HHT suele estar inhibido en situaciones de enfermedad crítica. La elevación en los niveles de TSH en contexto de SEE se atribuye generalmente a la recuperación del eje HHT5, pero esta explicación parece improbable en nuestros pacientes, ya que la determinación de TSH se realizó al ingreso, cuando el cuadro no estaba resuelto. Esta observación habría de interpretarse a la luz de reportes previos de una elevación similar en la TSH en los pacientes más críticos con insuficiencia tiroidea significativa22,23. El hecho de que 2 de los 3 pacientes con TSH elevada en nuestro estudio acabaron falleciendo apoya esta posible asociación. Otra explicación alternativa es que puede haber una elevación breve y transitoria de la TSH en la fase temprana de situaciones de estrés24.

Un dato llamativo en nuestro estudio fue que, aunque el hallazgo característico en el SEE es un nivel disminuido de T3, 4 de los 44 pacientes con alteraciones de la función tiroidea tenían niveles normales de T3. Esto podría deberse a que en contexto de SEE, casi siempre hay alteraciones en la fijación de T3 a proteínas plasmáticas, lo que podría resultar en un nivel bajo de T3 total con un nivel normal de T3L23.

El presente estudio también ha explorado el posible valor pronóstico del SEE. La prevalencia del SEE fue significativamente mayor en los pacientes fallecidos en comparación con los que no fallecieron. Además, la probabilidad de fallecer fue 3,9 veces mayor en niños con SEE, y 16,9 veces mayor en niños con una disminución combinada de los niveles de T3L, T4L, y TSH. Esta última observación fue consistente con un estudio previo en el que fallecieron 5 de los 8 recién nacidos críticos con una deficiencia combinada de estas tres hormonas25.

Cabe mencionar que las alteraciones de la función tiroidea predijeron mejor la mortalidad en nuestros pacientes que el PRISM y el PIM2.

También se estudió el valor pronóstico de las hormonas tiroideas por separado. Se observó que la proporción de niños con niveles disminuidos de T4L era significativamente mayor en el grupo de pacientes fallecidos que en el grupo de supervivientes, aunque no hubo una prevalencia significativamente mayor de T3L baja o TSH baja en los fallecidos. Los resultados de estudios previos son contradictorios en cuanto a la asociación de las hormonas tiroideas con la mortalidad. Algunos han reportado niveles significativamente menores de T3L, T4L y TSH en los no supervivientes en comparación con los supervivientes26, mientras que otros encontraron niveles significativamente menores de T4 total18 o T3 y T4 totales27 en los pacientes fallecidos. En cambio, otros no encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en ninguna de las hormonas28.

Entre las posibles explicaciones de la inconsistencia de los datos publicados se encuentran las diferencias en el momento en que se obtuvieron las muestras para la determinación de las hormonas. Por ejemplo, Peeters et al.10 observaron que los valores de la T3, la T4 y la TSH solo fueron significativamente menores en los pacientes que fallecieron a partir del quinto día de ingreso. También es posible que los niveles totales de T3 y T4 sean mejores indicadores pronósticos que los de las hormonas libres, ya que estas últimas pueden elevarse durante la enfermedad crítica debido a una disminución en su unión a proteínas transportadoras23.

Además de su valor en la predicción de la mortalidad, se evaluó la posible asociación de los valores séricos de T3L, T4L y TSH con indicadores de gravedad de enfermedad. La TSH mostró una correlación negativa con la duración de la estancia en la UCIP. También se observó que el nivel medio de T3L fue significativamente menor en pacientes tratados con perfusión de dopamina en comparación con aquellos que no recibieron dicho tratamiento. Es probable que los niveles inferiores de T3L en el subgrupo tratado con dopamina se deban a la gravedad de la enfermedad más que al efecto inhibitorio de la dopamina sobre la liberación de TSH29, pues el nivel de TSH no fue significativamente menor en los pacientes tratados con dopamina. En cuanto al hecho de no haber encontrado niveles disminuidos de TSH en el subgrupo tratado con dopamina, podría deberse a que en algunos pacientes la determinación de TSH se realizó antes de instaurarse dicho tratamiento.

Así pues, nuestros datos indican que el SEE está asociado a dos indicadores de gravedad de enfermedad, que son la duración de la estancia en la UCIP y la presencia de un shock lo suficientemente grave para requerir perfusión de dopamina. De manera similar, estudios previos han evidenciado la asociación de las hormonas tiroideas con algunos indicadores de la gravedad de enfermedad. Se ha constatado que los valores de T3L y T4L están inversamente relacionados con el anión gap y directamente relacionados con el nivel de bicarbonato en niños con cetoacidosis diabética16. Otro estudio pediátrico objetivó una asociación entre la T3 total y la duración de la ventilación mecánica y de la estancia en la UCI tras la cirugía cardíaca19.

También encontramos correlaciones inversas significativas entre los niveles de T3L y de T4L y el recuento leucocitario, aunque no se observó asociación con la PCR. Es posible que el inicio y el pico de la elevación de la PCR no coincidan temporalmente con los cambios en las hormonas tiroideas. Un estudio pediátrico publicado anteriormente tampoco encontró correlación entre las hormonas tiroideas y la PCR18. En cambio, otros estudios sí que han descrito una correlación negativa entre los niveles de T3L y de PCR26,30.

La asociación del SEE con la mortalidad y con indicadores de gravedad de enfermedad sugiere que el síndrome representa una respuesta fisiológica perjudicial, aunque la cuestión de si debería o no tratarse no se ha esclarecido aún de manera concluyente.

Entre las limitaciones del presente estudio se incluye su pequeño tamaño muestral, característica habitual de los estudios previos sobre el SEE en pacientes pediátricos. Esto no quiere decir que los estudios pequeños sean inútiles, ya que pueden incluirse más adelante en metaanálisis de los que se pueden extraer conclusiones más rigurosas. Otra limitación es que no se realizaron pruebas seriadas de función tiroidea. Tampoco se midieron los valores totales de la T3 o la T4, ni la rT3. Por último, no se excluyeron pacientes tratados con fármacos que podrían afectar la función tiroidea, ya que estos se emplean con gran frecuencia en la UCIP y es difícil evitarlos en la práctica clínica habitual.

El SEE es frecuente en niños críticos, aunque se manifiesta con patrones variables. La presencia de SEE es un predictor de mortalidad. En particular, la combinación de valores bajos de T3L, T4L, y TSH fue el mejor predictor independiente de mortalidad en nuestro estudio. El SEE se asoció a dos indicadores de gravedad de enfermedad, a saber, la duración de la estancia en la UCIP y la necesidad de perfusión de dopamina. Se requieren estudios más amplios para evaluar con mayor profundidad el valor pronóstico del SEE en niños críticos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.