La enfermedad de jarabe de arce (maple syrup urine disease [MSUD]) es una aminoacidopatía caracterizada por un marcado aumento de la concentración de leucina, isoleucina y valina (aminoácidos de cadena larga, BCAA) en todos los fluidos corporales. Herencia autosómica recesiva, con una incidencia mundial de 1/185.000 recién nacidos (1-5/100.000 en Europa)1,2.
Se debe al déficit de actividad del complejo multienzimático BCKD, por mutaciones en los genes que codifican sus componentes catalíticos, que son 3: E1 o descarboxilasa, E2 o dihidrolipoil transacilasa, este caso, y E3 o dihidrolipoil deshidrogenasa1,2.
Presentamos a un recién nacido de 6 días de vida que ingresa en UCI neonatal. Antecedentes, primer hijo de padres sanos, consanguinidad de segundo grado. Presentaba mal estado general, letargia, quejido, hipotonía generalizada y reflejos muy débiles. Tendencia a la postura en opistótonos, con episodios de hipotonía axial e hipertonía de extremidades. Resto de la exploración, normal.
Se inicia estudio etiológico, descartándose patología infecciosa y otras causas de convulsión neonatal. Cetosis, ausencia de acidosis e hiperlactatoacidemia. Destaca hiperamoniemia (149,8mg/dL), orientando el diagnóstico hacia una metabolopatía congénita1,2-4.
El estudio de los aminoácidos en plasma, LCR y orina muestra niveles elevados de leucina (3.426 μmol/L en plasma y su cetoácido, Ac. 2-oxoisocaproico 1.863 μmol/L), valina, isoleucina y aloisoleucina. Cociente aloisoleucina/leucina: 0,95. Compatible con enfermedad de jarabe de arce1,2-4.
El estudio enzimático y genético confirman el diagnóstico: demostración del defecto enzimático, de forma indirecta, midiendo la descarboxilación de (1-14C)-leucina en fibroblastos cultivados (actividad de BCKD menor del 2% respecto a la normalidad). El estudio genético en biopsia de piel, revela la mutación en el gen 1p31, que codifica el componente catalítico E2 de BCKD. Porta en homocigosis el cambio c.1128-1130 del CinsTT no descrito hasta el momento5.
La RM cerebral presenta un patrón patológico típico de MSUD, con áreas de hipo/hiperintensidad en imágenes potenciadas en T1/T2, en corteza perirrolándica, sustancia blanca profunda del cerebro, vertiente dorsal del tronco del encéfalo, brazo posterior de la cápsula interna y ganglios basales, todo ello de manera bilateral y absolutamente simétrico.
La evolución fue desfavorable. A su ingreso, se inicia tratamiento empírico y sintomático, y se conecta a ventilación mecánica.
Se realizaron técnicas extracorpóreas. Tras conocer el diagnóstico y de forma urgente, se realiza exanguinotransfusión, con leve y transitorio descenso de los niveles de leucina hasta 3.050 μmol/L. Veinticuatro horas después se inicia diálisis peritoneal, con descenso lento y no significativo de leucina (a las 72 h 1.014 μmol/L, y a los 4 días, 730 μmol/L), aunque sin modificación de la cifra de amonio.
Además, alimentación parenteral exenta de proteínas y enteral con leche exenta de aminoácidos ramificados, con relativa mejoría clínica3,4-6.
A los 18 días de vida presentó deterioro clínico importante y complicaciones respiratorias (infiltrado alveolar diseminado bilateral y neumotórax recurrentes), sin respuesta al tratamiento intensivo.
El electroencefalograma presentaba una actividad fundamental enlentecida, con ondas lentas de pequeña difusión y episodios de supresión de actividad. Éxitus a los 18 días de vida.
Comentario: en la forma clásica o neonatal grave, el periodo asintomático puede durar 1 o 2 semanas, dependiendo del grado de deficiencia de actividad de BCKD, y no necesariamente de la cantidad de proteínas ingeridas.
El edema cerebral es una complicación frecuente y potencialmente mortal. Es pronóstico el diagnóstico precoz y el inicio urgente y agresivo del tratamiento, basado en disminuir las altas concentraciones de BCAA, disminución del metabolismo e incremento del anabolismo, junto a un apoyo adecuado, como técnicas extracorpóreas. Podrían haber mejorado la evolución de la enfermedad el uso de parenteral exenta de aminoácidos ramificados, el empleo de fenilacetato por vía intravenosa recientemente descrito en pacientes con esta entidad7 y otras técnicas de depuración, como la hemodiafiltración venovenosa6.
Nuestro paciente era portador en homocigosis de una mutación hasta ahora no descrita, para el componente catalítico E2 de BCKD. Padres de consanguinidad grado ii, en los que se confirmó mediante genética molecular la presencia del cambio sobre ambos alelos (heterocigotos, asintomáticos). Dado que la posibilidad de tener un hijo afectado era del 25%, en el siguiente embarazo se realizó diagnóstico prenatal, mediante análisis de ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis en el primer trimestre de gestación. Dado que el feto era portador, se continuó con el embarazo. En este caso, podría haberse realizado diagnóstico genético preimplantacional2.
Hasta hoy, se han identificado más de 60 variantes alélicas para los 4 genes que codifican las subunidades de los complejos BCKD. La proporción de MSUD debida a mutaciones en DBT (tipo 2) es del 20%.
Al igual que en otras enfermedades del metabolismo, la terapia génica es una opción futura.
