El virus respiratorio sincitial (VRS) es una de las principales causas de enfermedad respiratoria en niños de todo el mundo y la principal causa de hospitalización por infecciones respiratorias de vías bajas (IRVB), incluyendo bronquiolitis y neumonía. Es una de las principales causas de mortalidad general en lactantes y niños, especialmente prematuros. La mayoría de los niños se habrán infectado por el VRS antes de los dos años y hasta 14% precisarán atención médica durante el primer año de vida1. La incidencia de hospitalización asociada a VRS en Europa se encuentra en torno a 1,8%1,2. Se calcula que 3,2 millones de niños requieren tratamiento hospitalario por infección por VRS cada año1. El VRS causa en todo el mundo una de cada 28 muertes entre los lactantes de 28 días a seis meses de edad, y tres de cada cuatro ingresos sucede en lactantes previamente sanos3. Dado que la mayoría de las muertes por VRS se producen en la comunidad en países de renta baja que pueden pasar desapercibidas en la vigilancia hospitalaria, la situación real puede ser aún peor4,5. El VRS se ha relacionado con sibilancias recurrentes a largo plazo, función pulmonar reducida y un aumento de la utilización de recursos sanitarios6.

Las estrategias eficaces de prevención del VRS son por tanto esenciales para abordar este importante problema de salud pública3,7–13. Los programas de inmunización contra el VRS pueden reducir sustancialmente la incidencia de este virus3.

Hasta hace poco, la única herramienta preventiva comercializada era un anticuerpo monoclonal (AcM) frente al VRS, el palivizumab, que se administra mensualmente a los pacientes con indicación: prematuros y lactantes con enfermedades crónicas, generalmente cardiopatías hemodinámicamente significativas y enfermedad respiratoria crónica14,15. Recientemente se ha aprobado en Europa y en España el uso de nirsevimab, un AcM para la prevención del VRS en lactantes menores de un año, y se han publicado varios ensayos clínicos mostrando los resultados de su administración en prematuros de 29 a 35 semanas, en lactantes prematuros tardíos y a término16–19. También existen otras herramientas en fases avanzadas, como la vacuna para embarazadas frente a la proteína pre-Fusión, que recientemente ha demostrado eficacia en reducir el riesgo de hospitalización por infección respiratoria baja en los primeros 180 días de vida, el clesrovimab y otras vacunas en diferentes fases de investigación6,20.

Teniendo en cuenta estas novedades preventivas y su potencial relevancia, la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP) ha juzgado relevante realizar un posicionamiento oficial en relación con las recomendaciones para la prevención de la enfermedad por VRS con nirsevimab, a través del Grupo de Trabajo (GT) de Infecciones Respiratorias.

Facilitar unas recomendaciones para la administración de nirsevimab para la prevención de la enfermedad por VRS en la población pediátrica, basadas en la evidencia científica disponible hasta el momento, que sea válida en nuestro medio.

Para la elaboración de estas recomendaciones, se decidió realizar una revisión crítica de la literatura, utilizando la metodología Delphi y la metodología GRADE.

Basándonos en los estudios científicos de mayor calidad (ensayos cínicos y metanálisis) publicados en los últimos cinco años, se definieron una serie de preguntas.

Se identificó el problema como «emitir unas recomendaciones para el uso de nirsevimab en niños». Se definió un grupo de expertos consistente en el GT de Infecciones Respiratorias de la SEIP. Los miembros con conflicto de interés tuvieron voz en el proceso, pero no voto.

Como expertos externos, se invitó a un miembro del Comité Asesor de la AEP, a un experto en gestión, y a una representante de los pacientes, con objeto de incluir las preferencias de las familias de los pacientes. El hecho de que la bronquiolitis sea una enfermedad aguda influye en que no haya asociaciones de pacientes específicas de esta enfermedad, por lo que se incluyó una representante de las familias de los pacientes prematuros.

Se identificó a tres facilitadores: el coordinador, la secretaria y un miembro del GT de Infecciones Respiratorias de la SEIP, para la tarea de generar los cuestionarios, definir las rondas de preguntas y estructurar la información. Los facilitadores realizaron una revisión de la literatura en Cochrane, Embase y PubMed de artículos publicados en los últimos cinco años, y enfocada a las variables de interés, centrándose fundamentalmente en los estudios de mayor calidad. Dicha calidad se evaluó en función del diseño: metanálisis y ensayos clínicos, alta; observacionales, baja, y se matizó según factores que aumentaran o disminuyeran la calidad de los estudios. Se buscaron específicamente ensayos clínicos y metanálisis. Se facilitaron al resto del grupo los estudios de mayor calidad junto a un resumen de los principales hallazgos. Se resumieron los hallazgos en un documento que se repartió a todos los expertos. Se graduó la evidencia en «alta, moderada, baja y muy baja» en función de las limitaciones, inconsistencias y de si la evidencia era directa o indirecta.

El panel definió las variables de importancia a través de preguntas. Se realizó una primera ronda, para elaborar las posibles preguntas y las variables más importantes.

Se formularon preguntas a partir de estas variables siguiendo la metodología PICO (population-intervention-comparison-outcome). Los miembros del GT e invitados puntuaron la relevancia de las variables de 1 a 9.

Aquellas variables que superaron el 6 se definieron como «muy importantes (puntuación de 6)» o «claves (puntuación de 7 a 9)» y pasaron a la evaluación por parte del panel.

Se realizó una segunda ronda entre los todos los miembros del GT para definir mediante su opinión con respecto a la cuestión formulada como una afirmación (a favor/en contra), y graduarla (fuerte/débil) en función del grado de confianza en que el beneficio y las ventajas superasen al riesgo o las desventajas. Se recomendó reservar la recomendación fuerte para afirmaciones con apoyo de metanálisis (no únicamente ensayos clínicos) y sin evidencias de riesgos o costes significativos. Por ejemplo, una evidencia positiva obtenida a partir de ensayos clínicos, pero con un coste alto y efectos adversos frecuentes y graves, o dudas con respecto a aspectos económicos y con respecto a las preferencias de los pacientes, de implementación u otros, debería proporcionar una recomendación débil, mientras que una evidencia positiva apoyada por metanálisis, frente a pocos efectos adversos, bajo coste y fácil implementación debería proporcionar una recomendación fuerte21.

Se realizó una tercera ronda con una escala tipo Likert de 1 a 5 para definir el acuerdo o el desacuerdo con las conclusiones derivadas de la segunda ronda22.

Al menos 70% del panel debió estar de acuerdo en la recomendación para que esta se enunciara como tal. Se considera que el hecho de que 70% de los expertos estén «de acuerdo» o «muy de acuerdo» con el ítem es razonable; 70% de respuestas «en desacuerdo» o «completamente en desacuerdo» son suficientes para eliminar el ítem, mientras que el resto debe ser revalorado en la siguiente ronda.

Se realizó una reunión telemática para terminar de discutir y definir los puntos más relevantes. Se emitieron recomendaciones (a favor/en contra). Cada una de las recomendaciones se graduó (fuerte/débil). Se redactaron unas recomendaciones finales teniendo en cuenta la calidad de la información, el riesgo de sesgo, el balance riesgo/beneficio, los aspectos económicos y otros aspectos que surgieron durante la discusión.

Recomendación 1: En la población general de nacidos a término y prematuros tardíos, se recomienda administrar rutinariamente nirsevimab para reducir la hospitalización por bronquiolitis y enfermedad de vías bajas por VRS (a favor, recomendación débil).

Justificación:

El nirsevimab ha demostrado disminuir la hospitalización por VRS en niños prematuros tardíos y a término, con un alto grado de evidencia. No se han descrito efectos secundarios significativos relacionados con la administración de nirsevimab17,18.

La recomendación es débil porque no hay aún ensayos adicionales que reproduzcan los hallazgos de los ensayos dirigidos por las farmacéuticas ni por tanto metanálisis que incluyan otros ensayos. Otros puntos de incertidumbre se encuentran fundamentalmente en relación con la implementación, el coste, la aceptación por parte de las familias, la seguridad poscomercialización a gran escala, o la evolución del virus hacia potenciales resistencias.

Recomendación 2: En la población de recién nacidos a término y prematuros tardíos, se recomienda administrar rutinariamente nirsevimab para reducir la incidencia de bronquiolitis y enfermedad de vías bajas por VRS (a favor, recomendación débil).

Justificación:

El nirsevimab ha demostrado disminuir la infección médicamente atendida por VRS en niños prematuros tardíos y a término. No se han descrito efectos secundarios significativos relacionados con la administración de nirsevimab17,18.

La recomendación es débil porque no hay aún ensayos adicionales que reproduzcan los hallazgos de los ensayos dirigidos por las farmacéuticas ni por tanto metanálisis que incluyan otros ensayos. Otros puntos de incertidumbre se encuentran fundamentalmente en relación con la implementación, el coste, la aceptación por parte de las familias, la seguridad poscomercialización a gran escala, o la evolución del virus hacia potenciales resistencias.

Recomendación 3: Se recomienda administrar nirsevimab a todos los lactantes que nazcan en la estación de alta incidencia de VRS y aquellos que cuando esta comience, tengan menos de seis meses (a favor, recomendación fuerte).

Justificación:

Como se ha descrito previamente, el nirsevimab disminuyó en los ensayos clínicos la infección médicamente atendida y la hospitalización, así como la enfermedad crítica (78%; IC 95%, 49-91). Los lactantes menores de seis meses son los más vulnerables y los que precisan más a menudo hospitalización y cuidados intensivos, por lo que se estima que el balance riesgo beneficio será mayor en este grupo de edad, y por lo tanto el panel se muestra a favor de la administración específicamente en este grupo de edad como una recomendación fuerte1,6,16–18,23,24.

Recomendación 4: En los pacientes prematuros de 29 a 35 semanas de edad gestacional, en los lactantes con cardiopatía hemodinámicamente significativa y lactantes con enfermedad pulmonar crónica se recomienda rutinariamente nirsevimab para reducir la hospitalización por bronquiolitis y enfermedad de vías bajas por VRS (a favor, recomendación fuerte).

Justificación:

El nirsevimab ha demostrado disminuir las hospitalizaciones por VRS en la población mencionada, que es de alto riesgo. No se han descrito efectos secundarios significativos relacionados con la administración de nirsevimab16,19. Esta población es especialmente vulnerable, y precisa más a menudo hospitalización y cuidados intensivos, por lo que se estima que el balance riesgo beneficio será mayor en este grupo de edad, y por lo tanto el panel se muestra a favor de la administración específicamente en este grupo de edad como una recomendación fuerte.

Recomendación 5: En los pacientes prematuros de 29 a 35 semanas de edad gestacional, en los lactantes con cardiopatía hemodinámicamente significativa y lactantes con enfermedad pulmonar crónica, se recomienda administrar rutinariamente nirsevimab para reducir la incidencia de bronquiolitis y enfermedad de vías bajas por VRS (a favor, recomendación fuerte).

El nirsevimab ha demostrado disminuir las hospitalizaciones por VRS en la población mencionada, que es de alto riesgo. No se han descrito efectos secundarios significativos relacionados con la administración de nirsevimab16,19.

Esta población es especialmente vulnerable, y precisa más a menudo hospitalización y cuidados intensivos, por lo que se estima que el balance riesgo beneficio será mayor en este grupo de edad, y por lo tanto el panel se muestra a favor de la administración específicamente en este grupo de edad como una recomendación fuerte.

Recomendación 6: En los pacientes con indicación actual de palivizumab, se recomienda sustituir palivizumab por nirsevimab para reducir la carga de enfermedad de bronquiolitis (a favor, recomendación débil).

Justificación:

En lactantes con indicación de palivizumab (prematuros entre 29 y 35 semanas y pacientes con enfermedad congénita cardíaca y pulmonar crónica), el nirsevimab es eficaz y no ha demostrado tener más efectos adversos que el palivizumab (confianza alta)25. La incidencia de enfermedad médicamente atendida fue similar (nirsevimab, 0,6% vs. palivizumab, 1,0%), aunque en el ensayo clínico comparando la seguridad de uno frente a otro no se reportó el valor p ni el riesgo. En un reciente metanálisis, se refleja que la reducción de enfermedad por VRS por 1000 participantes es mayor con nirsevimab que con palivizumab: nirsevimab: -123 (IC 95% -138 a -100); palivizumab: -108 (IC 95%, -127 a -82) casos de enfermedad por 1000 participantes, así como la reducción de hospitalizaciones por 1000 participantes: nirsevimab: -54 (IC 95%, -64 a -38); palivizumab: -39 (IC 95%, -48 a -28)8.

Recomendación 7: Los lactantes en su primera estación del VRS, incluidos aquellos que tengan entre seis meses y un año cuando comience la estación (y no lo hayan recibido previamente), pueden recibir nirsevimab, pero no se emite una recomendación explícita.

Justificación:

El nirsevimab ha demostrado disminuir la enfermedad y la hospitalización por VRS en niños prematuros tardíos y a término, inmunizados durante el primer año de vida17,18. Aunque la mayoría del panel se mostró de acuerdo, no se alcanzó el umbral de 70% acordado para reflejar el consenso. No hubo miembros del panel en desacuerdo, sino que>30% no se mostró en acuerdo ni en desacuerdo.

Estas recomendaciones apoyan la inmunización universal frente al VRS en recién nacidos a término y prematuros de 29 a 35 semanas para reducir tanto la hospitalización como la infección de vías bajas médicamente atendidas, con una herramienta que actualmente está disponible, el nirsevimab. En un primer análisis del estudio MELODY (ensayo clínico aleatorizado que compara nirsevimab frente placebo en prematuros tardíos y a término) se demostró disminución de la enfermedad por VRS médicamente atendida a los 150 días en 74,5% (IC 95%, 49-87), pero no se alcanzó significación estadística en la reducción de la hospitalización17. Sin embargo, cuando el ensayo se amplió hasta 3.000 participantes, sí se alcanzó dicha significación estadística18. Se redujo la hospitalización en 76% (IC 95%, 49-89) y los ingresos «graves» (oxigenoterapia y/o sueroterapia) en 78,6% (IC 95%: 48,8 – 91). Aunque en el momento de la redacción de este artículo aún no está publicado en una revista con revisión por pares, el ensayo clínico HARMONIE, presentado en mayo de 2023 en la 41ª Reunión Anual de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas (ESPID), parece abundar en estos beneficios. El ensayo, realizado durante la temporada de VRS 2022-2023, en condiciones similares a las que se usaría nirsevimab en la práctica real, incluyó 8.058 lactantes de hasta 12 meses de edad (4.037 recibieron nirsevimab y 4.021 cuidados estándar), y muestra un beneficio similar al referido en los ensayos publicados con un número de pacientes necesario para inmunizar (NNI) de 82 para evitar una hospitalización y de 285 para evitar una hospitalización con cuadro grave.

El grupo recomienda especialmente que la administración se realice en los niños que nazcan o tengan menos de seis meses durante la temporada de VRS, y en los grupos de alto riesgo (prematuros de 29 a 35 semanas de edad gestacional, en los lactantes con cardiopatía hemodinámicamente significativa y lactantes con enfermedad pulmonar crónica).

Para matizar estas recomendaciones, y en especial el hecho de que algunas de las recomendaciones sean débiles a pesar de que existen ensayos clínicos bien diseñados y aleatorizados con resultados positivos, hay que señalar que existen algunos puntos de incertidumbre. En primer lugar, no hay aún ensayos adicionales que reproduzcan los hallazgos de los ensayos dirigidos por las farmacéuticas ni por tanto metanálisis que incluyan otros ensayos. Otros puntos de incertidumbre se encuentran fundamentalmente en relación con la implementación, el coste, la aceptación por parte de las familias, la seguridad poscomercialización a gran escala, o la evolución del virus hacia potenciales resistencias. Aunque los estudios y la experiencia con palivizumab sugieren que la probabilidad de resistencias es baja26, la experiencia del escape de VIH y COVID-19 frente a los mAbs sugiere precaución. También hay algo de incertidumbre en cuanto a la efectividad y eficiencia del fármaco en poblaciones donde no ha sido bien estudiado, como en lugares de renta media y baja. Actualmente disponemos de recomendaciones e instrucciones oficiales respecto a cómo abordar la implementación de este monoclonal en España: se han publicado recientemente las Recomendaciones de utilización de nirsevimab frente a VRS para la temporada 2023-2024 por parte del Ministerio de Sanidad (GT utilización de nirsevimab frente a infección por VRS de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad, julio 2023). Se trata de un documento elaborado por un GT específicamente formado por la Ponencia para la ocasión, en el cual han participado, además de la propia Ponencia, profesionales con experiencia en pediatría e infectología infantil, microbiología, neonatología y enfermería pediátrica. Se realiza una evaluación con recomendaciones específicas, por orden de prioridad, y solo para esta temporada 2023-2024, en los siguientes grupos de población: 1) Población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS; y 2) Menores de seis meses al inicio o durante la temporada de VRS), a pesar de no disponer de información suficiente para cubrir todos los criterios de evaluación establecidos para fundamentar modificaciones en el programa de inmunización de España, como es el caso de los estudios de coste-efectividad. La Sociedad Española de Neonatología también ha emitido un comunicado en el que se recomienda el uso de nirsevimab en todos los recién nacidos y lactantes de menos de seis meses al inicio de la estación VRS, así como mantenerla en una segunda estación en aquellos lactantes con displasia broncopulmonar o situaciones especiales de riesgo de desarrollar una enfermedad grave por VRS, aun siendo mayores de seis meses27.

Por otra parte, hay que tener en cuenta la próxima aprobación de competidores, como la vacuna en embarazadas frente a la proteína pre-fusión20, que podría funcionar mejor en el mundo real en algunos sistemas sanitarios. Hay que prestar atención a posibles ensayos head to head y a la implementación de ambas estrategias para valorar cuál funcionará mejor en el mundo real en función de las características del lugar donde se implementen. El Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) de Reino Unido recomienda cualquiera de las dos opciones, siempre que sea universal28. Finalmente, es previsible la aprobación de nuevos candidatos como el clesrovimab los próximos años. Todos estos puntos, junto con la ausencia de metanálisis, han llevado a recomendación débil en lugar de fuerte en algunas de las preguntas.

A pesar de que las recomendaciones 1 y 2 son a favor débiles, la recomendación número 3 es a favor fuerte porque se centra no sólo en la indicación sino en el momento de la indicación. El panel se mostró unánime en que el momento óptimo para proteger a los lactantes es en los primeros seis meses de vida, pero tener de seis a 12 meses no es excluyente. Aunque en los ensayos, el nirsevimab protegió mejor a los lactantes de mayor peso y edad, los menores son los que mayor riesgo de enfermedad grave tienen, por lo que los lactantes que tengan seis meses o menos durante la estación VRS parecen los más indicados para recibir la inmunización. Aun así, la epidemiología del VRS puede variar, como nos ha enseñado la pandemia COVID-19, por lo que la estación VRS puede no ser fácil de identificar a priori.

En los pacientes prematuros de 29 a 35 semanas de edad gestacional, en los lactantes con cardiopatía hemodinámicamente significativa y lactantes con enfermedad pulmonar crónica, el nirsevimab demostró reducir la enfermedad médicamente atendida en 70% (IC 95% 52,3- 81,2), p<0,001 y reducir la hospitalización en 78,4% (IC 95%: 51,9-90,3) (p<0,001)16. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en los estudios de eficacia no se incluyeron participantes menores de 29 semanas. En este grupo, no hay datos que apoyen claramente un fármaco frente al otro. Un estudio evaluó el régimen de dosificación en menores de 29 semanas en base a datos farmacocinéticos del ensayo de seguridad de fase 2-3 MEDLEY19. Es decir, se estimaron incidencias de enfermedad médicamente atendida, basándose en extrapolación de concentraciones séricas (AUCs) en las que más del 80% de los lactantes en MEDLEY tuvieron que lograr exposiciones séricas de nirsevimab iguales o superiores al objetivo de eficacia previsto. Las AUCs estuvieron por encima del objetivo farmacocinético en 94% de la población total del ensayo MEDLEY y para todos los subgrupos de interés especial: lactantes con enfermedad pulmonar crónica (94%), lactantes con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa (80%) y lactantes prematuros nacidos con menos de 29 semanas de edad gestacional (94%).

En los recién nacidos con indicación de palivizumab, a igualdad de beneficios y riesgos25, el menor coste económico y de tiempo para el sistema sanitario y la familia, junto con la administración de una sola dosis en lugar de cinco dosis justificarían la administración de nirsevimab en lugar de palivizumab.

Algunos expertos del panel sugieren que es esperable que tenga una eficacia similar en todos los pacientes con indicación de palivizumab, con un precio más ventajoso y la comodidad de una sola dosis. Similar razonamiento se podría utilizar para la segunda temporada de VRS de los pacientes que tienen indicación de profilaxis.

Se recomienda administrar rutinariamente nirsevimab a todos los recién nacidos que nazcan en la estación de VRS o que tengan menos de seis meses cuando entran en la estación invernal, para reducir la carga de enfermedad y la hospitalización por bronquiolitis.

Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

Cristina Calvo reportó colaboraciones científicas con Astra Zeneca y Sanofi.