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Vol. 96. Núm. 4.
Páginas 352-357 (Abril 2022)
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Melanoma en niños prepuberales: dificultades diagnósticas y terapéuticas
Melanoma in prepuberal children: Diagnostic and therapeutic challenges
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Cristina Larrosaa,
Autor para correspondencia
cristinalarrosaespinosa@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Antonio Torrelob, Luis Maderoa, Álvaro Lassalettaa
a Unidad de Onco-Hematología Pediátrica y Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos, Hospital Universitario Niño Jesús, Madrid, España
b Unidad de Dermatología, Hospital Universitario Niño Jesús, Madrid, España
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Tabla 1. Revisión de las series pediátricas de melanoma más significativas en la literatura
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El melanoma es raro en niños, constituyendo menos del 3% de los cánceres pediátricos, y especialmente inusual en menores de 5 años1. Dado el bajo índice de sospecha y su similitud clínica con otras entidades, el diagnóstico suele ser tardío. A pesar de un comportamiento distinto al del adulto, no existen guías terapéuticas específicas pediátricas1.

Presentamos el caso de una paciente de 12 meses sin enfermedad previa relevante. Manifiesta inicialmente una lesión en maléolo derecho de 0,5cm de diámetro (fig. 1A), evolucionando posteriormente a lesión nodular cupuliforme eritematosa irregular (fig. 1B). Durante 13 meses se diagnostica como una lesión traumática, verruga viral vulgar y granuloma telangiectásico recibiendo distintos tratamientos tópicos, crioterapia hasta finalmente escisión y biopsia. El patrón histológico muestra una proliferación melanocítica fusiforme atípica con alto índice mitótico (>20%). El estudio inmunohistoquímico (kit Vysis Melanoma FISH Probe) demuestra una sobreexpresión de RREB1 y CNND1 en el 80 y el 40% de células, presencia de 2 copias/núcleo de Cep6, sin amplificación de MYB. Bcl-2 resulta positivo en el 80%. No se detecta mutación de BRAFv600E ni ganancia de 11p. Se amplían márgenes ante Breslow 2,25mm, negativos, a 4 y 7mm de los bordes y se biopsia el ganglio centinela (GC), que se encuentra infiltrado subcapsularmente. Se realiza PET/TC corporal, negativo. Se decide la linfadenectomía completa inguinal derecha (clínicamente negativa), con ganglios histológicamente no infiltrados. Recibe tratamiento adyuvante con interferón alfa-2b pegilado; 6μg/kg/sem intravenoso 2 meses y 3μg/kg/sem subcutáneo 11,5meses, bien tolerado. Diez años después, la paciente continua en remisión.

Figura 1.

A) Imagen de dermatoscopia: lesión seudovascular. B) Lesión cupuliforme, irregular, de coloración eritematosa viva.

(0,08MB).

El melanoma pediátrico es excepcional, constituyendo menos del 1% de todos los diagnósticos de melanoma, todavía más insólito en prepúberes2. El diagnóstico diferencial es particularmente difícil por su similitud clínica e histológica con otras entidades como el espectro de las lesiones spitzoides y otras lesiones no melánicas, haciendo imprescindibles la intervención de un/a dermatólogo/a y patólogo/a experto/as y estudios moleculares. Alejado de los signos cardinales del adulto, existe un «ABCDE» pediátrico, presente en menos del 40% de los casos2: lesión amelanocítica, hemorrágica, ulcerativa, de color uniforme, de novo, de cualquier diámetro y progresiva. Típicamente, se localiza en cabeza, cuello y extremidades. Se manifiesta generalmente en pacientes sin factores de riesgo previos2. Existen 3 entidades diferenciadas: los melanomas originados sobre nevus melanocíticos congénitos, con gran capacidad de metástasis a distancia; el melanoma convencional, clínica y molecularmente similar al del adulto; y, como nuestra paciente, el melanoma spitzoide, con un patrón agresivo locorregional, pero rara capacidad de diseminación a distancia2,3. El pronóstico del melanoma a esta edad es generalmente excelente. En la tabla 1 se resumen las series de melanoma pediátrico más relevantes.

Tabla 1.

Revisión de las series pediátricas de melanoma más significativas en la literatura

Estudio  Periodo deestudio  Edad (años)  Breslow  Subtipo histológico  Biopsia ganglio centinela  Estadio  Tratamiento  Supervivencia  Conclusiones 
Brecht et al. (2018)  2002-2012  219  1-14: 51,6%15-18: 46,6%  <1mm: 27,8%1,01-2mm: 21,46%2,01-4mm: 19,63%>4mm: 21,46%No definido: 9,6%  SSM: 31,9%Nodular: 20,5%Spitzoide: 18,7%Otros: 19,2%No definido: 9,65%  77% global76% en >0,75mm(37,5%+)  I: 42,47%II: 26,94%III: 20,09% IV: 4,6%No referido 5,9%  Cirugía: 100%QT (7)IFN-alfa (19)Inmunoterapia (4)QT+IFN alfa (2)QT+vemurafenib (1)RT (3)  SLE 1 año: 93,6%SLE 3 años: 84%OS 1 año: 98%OS 3 años: 91,4%  Misma supervivencia en E III para pacientes que recibieron o no terapia sistémica 
Parikh et al. (2017)  1973-2010  917  <10: 12%10-19: 88%  <1mm: 59%1-2mm: 17,5%2-4mm: 15%>4mm: 8%  SSM: 33%Nodular: 7%Maligno, NOS: 52%Desmoplásico: 0,2%Otros: 7,5%  15,9% (34%+)  I: 69%II: 6,7%III: 15%IV: 0,7%  LRC  SG 10 años: no BGC (99%) vs. BGC (100%) vs. BGC+LRC (80%) p<0,0001Supervivencia BGC sí/no:Localizado 96 vs. 98% (p0,65)Regional 100 vs. 86% (p?)Metastásico 50 vs. 50% (p0,99)  La biopsia del ganglio centinela no modifica la supervivencia 
Richards et al. (2016)  1998-2012  84.744  <18: 657 (0,8%)>18a 98,2%  <18 vs. >18a1,52mm vs. >0,15mmUlceración: 14,7 vs. −8,4%  <18 vs. >18aNOS: 56,5 vs. 58,7%SSM: 24 vs. 19,9%Nodular: 9 vs. 9,8%Otros: 9,4 vs. 1,5%  <18 vs. >18a70% (38,5%+) vs. 45% (18,5%)  <18 vs. >18aI: 47,7 vs. 60,1%II: 22,9 vs. 25,2%III: 28,3 vs. 11,8%IV: <1 vs. 2,9%  Inmunoterapia: 17,1 vs. 3,8%RT: 3,7 vs. 4,8%  OS 5 a HR 0,92 vs. 0,68 adultosOS 10 a HR 0,88 vs. 0,49 adultos  Los pacientes pediátricos presentan mayor estadio al diagnóstico a pesar de lo cual presentan mejor pronóstico 
Mitkov et al. (2016)  2000-2015  86  <17: 50%17-21: 49%  1,2mm medianaClark*I: 4,8%II: 33,7%III: 18,1%IV: 38,6%V: 4,8%  SSM: 47,8%Nodular: 8,7%Spitzoide: 16,3%No especificado: 27,2%  No consta  I: 51,1%II: 19,1%III: 17,1%IV: 12,8%  No consta  No evaluada  Lesiones de apariencia benigna con una evolución tórpida, sangrado o ulceración deberían hacer sospechar melanoma 
Lorimer et al. (2016)  1998-2011  4.968  <10: 6,2%>10: 73,6%  <10: >2mm 37%>10: >2mm 14%  No consta  <10: 63%(42%+)11-20: 51,35% (18,3%+)>20: 44,7% (10,8%+)  <10I: 49,6%II: 13,4%III: 37,5%IV: 17,65%>10I: 60%II: 13,8%III: 9,3%IV: 4,51%  <10IFN: 5,14%QT: 1,61%RT: 1,41%>10IFN: 10,20%RT: 0,91%QT: 2,53%  SG 5 años:<10GC−: 94,1%GC+: 96%>10GC+vs. - HR 4,82 (CI 3,38-6,67)Regresión de cox RRIFN: 0,77 (0,74-0,80)RT: 2,60 (2,28-2,96QT 1,33 (1,25-1,41)  No diferencias supervivencia con IFN, biopsia GC, LA. Positividad GC no implicación pronóstico en <10 años.Mejor supervivencia en niños vs adolescentes 
Kim et al. (2016)  2004-2011  310  <20: 100%  Mediana: 1,5mm  No consta  84%(28%+)  III: 23%Resto no consta  IFN>SLENo estudiado como variable de SG  GC+: SG 7 años 88 vs. 66% adultos  Ganglio centinela sirve para estratificar en grupos de riesgo, pero su positividad no se asocia a peor supervivencia global en niños.Pacientes pediátricos mejor supervivencia que adultos para mismo estadio evolutivo. 
Brecht et al. (2015)  1983-2011  443  <18: 80,7%<10: 9,3%  <1mm: 60%>2mm: 16,5%  Superficial: 4%Nodular: 1%Desconocido: 5%  16%(24%+)  I-II: 93%III: 5,7%IV: 0,7%  Cir. lesión+márgenesLRC  SG a 5 años: 94,8%Ulceración: 65,6 vs. 99,2%Superficial (100%) vs. nodular (77,9%) vs. otro (96,9%)Nivel de Clark (I, II, III) 99,1 vs. (IV, V) 87,1%Breslow <1mm (99,1%) vs. 1-2mm (91,4%) vs. >2mm (84,9%)Estadio I (98,5%), II (91,1%), III/IV (53%).  Peor supervivencia en melanomas profundos y nodulares y con estadios avanzados 
Cordoro et al. (2013)  1984-2009  70  <10: 27%10-20: 72%  <10: 3,9mm>10: 2,4mm (mediana)  Inclasificado  15%(17%+)  I-II: 0%III: 65,4%IV: 34,6%  Cir. lesión+márgenesLRCIFN  SG 85%Breslow >1mm 20%Clark <III 90%Clark >III 40%Metástasis: 0%LRC: 50%IFN: 50%Estadio Ib 90%Estadio Iib 80%Estadio IV 60%  Características melanoma <10 años:Mayor grosor, amelanocíticos, ulcerativos, agresivos 
Averbook et al. (2012)  1973-2001  365  <10: 6,8%>10: 93,2%  <10: 2,66mm>10: 1,59mm  No estudiado  36,6% (25,4%+)  <10I: 25%II: 29,2%III: 41,7%IV: 4,2%>10:I: 56,6%II: 20,7%III: 22,1%IV: 2,5%  No consta  SG 10 años <10: 100%SG 10 años >10: 74,6%SG 10 años:Estadio I 94,1%Estadio II 79,6%Estadio III: 77,1%Estadio IV: no aplicableSG a 10 años GP: 65,5%SG a 10 años ulceración sí/no: 74,1 vs. 91,6%  La profundidad, ulceración, afectación ganglionar y estadio comprometen el pronóstico del melanoma pediátrico de manera similar al del adulto.La supervivencia es mejor en pacientes <10 años. 
Moore-Olufemi et al.(2011)  1992-2006  109  <10: 23%10-18: 77%  <10: >2mm: 57%>10: >2mm: 23%  Spitzoide:<10 12% >10 5%No spitzoide:<10 56% >10 84%Mixto:<10 20% >10 6%Atípico:<10 12% >10 años 6%  <10: 76% (53%+)>10: 52% (34%+<10:I: 35%II: 9%III-IV: 57%>10:I: 56%II: 21%III-IV: 23%  Cir. lesión+márgenes  SG: 89%, sin diferencias entre prepuberales y adolescentesSLE: 73%. 88% para pacientes con GCP<10 años y 54% en >10 años  Pacientes prepuberales mayor Breslow y positividad GC.Mayor incidencia de melanoma pediátrico en pacientes de origen hispano/latino.Positividad de GC y mayor Breslow inversamente relacionados con SG y SLE 
Austin et al. (2013)  1998-2007  1.447  <10: 11%>10-18a: 89%  <10:≤1mm: 21%1,01-2,0mm: 4%2,01-4,0mm: 7%4,0mm: 6%10-18:≤1mm: 39%1,01-2,0mm: 6%2,01-4,0mm: 5%4,0mm: 3%  Superficial: 46%Nodular: 5%Desmoplásico: 3%No especificado: 46%  <10: 8,7%(12,6%+I-II: 73,2%III-IV: 26,8%III: 21%IV: 5,8%  No consta  No consta  Pacientes pediátricos mayor Breslow y afectación de GC 

BGC: biopsia del ganglio centinela; Cir: cirugía; GC: ganglio centinela; IFN: interferón; LRC: linfadenectomía regional completa; QT: quimioterapia; RT: radioterapia; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SSM: melanoma de extensión superficial.

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Los test inmunohistoquímicos como el utilizado, han demostrado una sensibilidad y especificidad del 85-100 y 95% para diferenciar malignidad y benignidad en las lesiones spitzoides. Las ganancias en 6p25 (RREB1) en más del 63% de las células y en 11q13 (CCND1) en más del 38% como en el caso, se asocian a melanoma y no a lesiones benignas2,4. Los reordenamientos cromosómicos que inducen fusión de quinasas (ROS1, NTRK1, ALK, BRAF y RET) están presentes en más del 50% de melanomas, pudiendo encontrarse en otras lesiones spitzoides, así como mutaciones en HRAS3,5. Excluyen el diagnóstico la mutación de BRAFv600E y NRAS, típicas del melanoma convencional. La sobreexpresión de Bcl-2 no se ha demostrado de utilidad diagnóstica6. Se desconocen los marcadores de mal pronóstico, habiéndose detectado TERT-p y la delección homocigótica de 9p21 en melanomas spitzoides con diseminación hematógena3.

A pesar de su diferente comportamiento, no existen guías específicas para el melanoma pediátrico. El tratamiento de primera línea reside en la extirpación local con márgenes. La indicación de biopsia de ganglio centinela es discutida, pudiendo realizarse un seguimiento ecográfico2. En caso de afectación regional, la linfadenectomía regional ha perdido su indicación debido a una importante morbilidad asociada sin beneficio pronóstico2. También es discutida la indicación de interferón-alfa, muy tóxico en adultos, seguro y bien tolerado en niños1,2. La presencia de mutaciones específicas permite tratamientos dirigidos, ejemplo es BRAF. Los inhibidores de quinasas podrían tener relevancia en el tratamiento de melanomas spitzoides con fusión de quinasas5.

El melanoma en pediatría es excepcional, especialmente en prepuberales, afectos más frecuentemente por el melanoma spitzoide. Su diagnóstico diferencial es amplio, confundiéndose con otras lesiones no melánicas y spitzoides, que hacen necesario un alto índice de sospecha. Presenta un agresivo patrón locorregional, a pesar de lo cual tiene buen pronóstico. El tratamiento local se basa en la extirpación de la lesión y ampliación de márgenes. Todavía queda por precisar el perfil molecular oncogénico, marcadores de potencial diseminación hematógena y el rol de la terapia adyuvante en esta entidad.

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