El lisosoma es una organela citoplasmática característica de las células eucariotas cuya principal función es la degradación de los productos de desecho intracelular así como del material endocitado. Algunas células especializadas contienen los denominados «orgánulos relacionados con los lisosomas» (ORL), un grupo heterogéneo de vesículas que comparte ciertas características con los lisosomas pero que difieren en cuanto a su función, morfología y composición1,2. Algunos ejemplos son los gránulos líticos de los linfocitos citotóxicos, los melanosomas de los melanocitos o los gránulos delta de las plaquetas. La biogénesis de los ORL emplea una maquinaria común a todos ellos y la heterogeneidad en las manifestaciones clínicas de los diferentes defectos genéticos que la alteran es la consecuencia del tipo de ORL afectado en cada entidad3. El síndrome hemofagocítico (SH) constituye una manifestación común y es debida a la alteración funcional de los ORL involucrados en la vía citolítica gránulodependiente que conduce a una disfunción de la sinapsis inmune4. La disfunción lisosomal en algunas de estas anomalías puede desencadenar manifestaciones clínicas adicionales relacionadas con defectos de secreción de los ORL en otros tejidos y su identificación puede orientar el estudio mutacional permitiendo un diagnóstico molecular precoz.

Presentamos los hallazgos clínicos y biológicos en 5 pacientes diagnosticados de trastornos de la secreción lisosomal: un paciente afecto de síndrome de Chédiak-Higashi (CHS), dos con síndrome de Griscelli tipo 2 (GS-2) y dos hermanos diagnosticados de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 3 (FHL-3). Los procedimientos diagnósticos y terapéuticos se realizaron previo consentimiento informado de uno de los progenitores.

El diagnóstico de CHS se realizó en un paciente afecto de SH con trastornos de la pigmentación (fig. 1a), granulación atípica en células hematopoyéticas (fig. 1b y 1c) y disfunción plaquetaria. El hallazgo de una mutación en el gen LYST confirmó el diagnóstico. El primer diagnóstico de SG-2 se confirmó al comprobar la presencia de una mutación homocigota en Rab27A en una paciente afecta de SH (fig. 1d y 1e), en la que además había un llamativo trastorno de la pigmentación. La misma mutación se detectó en una prima afecta también de trastornos de la pigmentación (fig. 1f), que no había presentado manifestaciones hematológicas. Los dos pacientes de LHH-3 aportaron un resultado positivo en el estudio mutacional de UNC13D indicado por un SH precoz en el primero de ellos. En la tabla 1 se exponen las características clínicas de los pacientes al diagnóstico. Los trastornos de la pigmentación fueron los hallazgos clínicos que determinaron la orientación diagnóstica en los pacientes con SG-2 y CHS.

Figura 1.

1a. Paciente 1 afecto de CHS, coloración anómala del cabello. 1b y 1c. Paciente 1 afecto de CHS, granulación intracelular atípica en sangre periférica y médula ósea, respectivamente. 1d. Paciente 2 afecta de SG-2, hepatoesplenomegalia. 1e. Paciente 2 afecta de SG-2, hemofagocitosis en médula ósea. 1f. Paciente 3 afecta de SG-2, coloración anómala de piel y cabello.

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Las enfermedades genéticas que afectan a la función de los ORL producen diferentes manifestaciones clínicas dependiendo de la estirpe celular afectada.

La vía citolítica gránulodependiente requiere una serie de pasos, desde la activación de la célula T, la síntesis de los gránulos líticos, su polarización hacia la sinapsis inmune y la exocitosis de su contenido que una vez liberado ejerce su acción citotóxica sobre la célula diana5,6. El conocimiento de las señales moleculares de este proceso ha permitido describir la patogenia de un grupo de enfermedades que comprometen la actividad citotóxica de estas células (tabla 2) y cuya característica común es el desarrollo de una entidad denominada SH7, caracterizado por infiltración visceral masiva por linfocitos activados y macrófagos con fiebre, hepatoesplenomegalia, citopenias, y menos frecuentemente, infiltración del sistema nervioso central. Otros criterios diagnósticos son la hipofibrinogenemia, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia y elevación de los niveles plasmáticos del receptor soluble de IL2 (sCD25) secretado por las células T activadas8. La combinación de quimio e inmunoterapia es capaz de controlar la enfermedad en la mayoría de los casos, aunque rara vez se obtiene una remisión completa y la mayoría de los pacientes fallece de forma prematura a menos que reciba un alotrasplante hematopoyético (TPH). Los pacientes 1 y 2 de nuestra serie debutaron como un SH que respondió bien a tratamiento inmunomodulador sometiéndose posteriormente con éxito a un TPH. Ambos pacientes se encuentran en remisión tras un seguimiento de 24 y 49meses tras el TPH respectivamente. La paciente 3 no ha desarrollado manifestaciones hematológicas y carece de familiar compatible por lo que se adoptó una actitud expectante. Los pacientes 4 y 5 fallecieron a consecuencia de su enfermedad, uno de ellos tras TPH.

La pigmentación normal de piel y cabello requiere la transferencia de los melanosomas desde los melanocitos a los queratinocitos adyacentes. La presencia de alteraciones de la pigmentación y trastornos inmunes en los síndromes de GS-2, CHS y Hermansky-Pudlak tipo 2 sugirió que los melanocitos y las células del sistema inmune podrían utilizar una vía secretora común9. La identificación de los melanosomas como ORL involucrados en la secreción de melanina ha permitido dar explicación a la patogenia estos trastornos. En nuestra serie el trastorno de la pigmentación resultó determinante para orientar los diagnósticos de CHS (paciente 1) y SG-2 (paciente 2 y 3).

En algunas de estas anomalías, la disfunción de los ORL en otros tejidos provoca además otras manifestaciones cuya identificación puede orientar el diagnóstico. En la tabla 3 se exponen la función, el tipo de célula y la relevancia clínica de los principales ORL.

El SCH es debido a una mutación en el gen LYST que origina una proteína anómala responsable, por mecanismos aún no totalmente descritos, de la formación de unos gránulos gigantes incapaces de fusionarse con la membrana plasmática10. Este fenómeno repercute en diversas líneas celulares lo que explica las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. La actividad citotóxica de los linfocitos T-CD8+ está alterada, por la incapacidad de los gránulos líticos para liberar su contenido. El albinismo oculocutáneo y la coloración gris metalizada del cabello son característicos y una anomalía en los melanosomas que les impide ser transferidos adecuadamente a los queratinocitos. En nuestro paciente 1, el albinismo y la presencia de gránulos anómalos en las células hematopoyéticas resultaron determinantes para el diagnóstico. A pesar de un recuento plaquetario normal, el tiempo de hemorragia está prolongado por alteración de la agregación plaquetaria, debida a un déficit de la secreción de los gránulos delta11. La neutropenia característica confiere una mayor predisposición a las infecciones piógenas y es debida a la agregación espontánea de moléculas de superficie de los megagránulos anómalos y de los gránulos secundarios normales que produce activación celular y finalmente apoptosis12.

El SG-2 es una enfermedad autosómica recesiva debida a la mutación del gen Rab27A que impide el anclaje de los gránulos secretores a la membrana plasmática, paso previo a la fusión entre ambos. Al igual que en el SCH, estos pacientes presentan anomalías en la pigmentación cutánea y del cabello pero no presentan la típica granulación citoplasmática característica del SCH. Asimismo, la alteración de la función inmune reside en la incapacidad de los linfocitos T-CD8+ para liberar el contenido de sus gránulos líticos y es la base, al igual que en el SCH, para el desarrollo de la fase acelerada de la enfermedad13,14.

En la FHL-3, los gránulos secretores de los linfocitos son capaces de anclarse a la membrana plasmática, pero el defecto reside en su imposibilidad para fusionarse con ella. La mutación se sitúa en el gen UNC13D y solo afecta a una línea celular, por lo que no se acompaña de manifestaciones extrainmunológicas15.

En conclusión, los trastornos de la secreción lisosomal son un grupo de anomalías en las señales moleculares que impiden la correcta migración y secreción del contenido de los lisosomas y ORL. En las células del sistema inmune, se produce una interrupción de la vía citolítica gránulo-dependiente, y consecuentemente, un trastorno de la inmunidad celular. El SH es la denominada «fase acelerada» de la enfermedad, caracterizado por una proliferación linfohistiocítica incontrolada, con afectación del estado general y fallo multiorgánico. En algunas de estas anomalías, la disfunción lisosomal y ORL en otros tejidos provoca otras manifestaciones que pueden orientar el estudio mutacional.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.