La incontinencia pigmenti (IP) es una genodermatosis poco frecuente, de herencia ligada al cromosomaX con carácter dominante y una penetrancia del 100%. Produce una afectación de tejidos derivados del ectodermo, presentándose como anomalías a nivel de piel, pelos, dientes, ojos y sistema nervioso1.

El primer caso fue descrito por Garrod en el año 1906 y cuenta con una incidencia aproximada de 1:40.000-50.000 recién nacidos, aunque la prevalencia no se conoce con exactitud ya que sigue siendo una patología infradiagnosticada1,2.

El comienzo clínico de la enfermedad se expresa generalmente a nivel cutáneo y durante las 2 primeras semanas de vida, afectando en más del 95% de los casos al sexo femenino1. Entre estas manifestaciones cutáneas se distinguen 4 fases: vesicular (I), verrugosa o liquenoide (II), hiperpigmentada (III) e hipopigmentada (IV)3. El inicio y la duración de cada estadio es diferente en cada individuo, pudiendo solaparse en el tiempo e incluso no manifestarse algunas de las fases4.

El gen mutado responsable de la enfermedad es el IKBKG (previamente conocido como NEMO), localizado en el locus Xq28. Este gen codifica una proteína (IKK-gamma o NEMO) que activa el factor nuclear-kappa B (NF-kB), el cual se encarga de regular la respuesta inmune, la cascada inflamatoria y los mecanismos de apoptosis celular. Entre el 80-90% de los casos la mutación se produce por deleciones de los exones 4 a 10 en el gen IKBKG, el resto se debe a otras alteraciones (missence, nonsense, cambio de marco, microdeleciones…) que se descubren gracias a la secuenciación del mismo2,5.

Se trata de un síndrome letal para el sexo masculino, salvo en situaciones como la presencia de mosaicismo, síndrome de Klinefelter (47XXY) o mutaciones hipomorfas en el gen IKBKG6.

En el año 1993, Landy y Donnai propusieron por primera vez una serie de criterios clínicos diagnósticos de IP; más tarde, Minić et al. los actualizaron, incluyendo el estudio genético7,8 (tabla 1).

El desconocimiento de esta patología hace que muchos casos leves pasen inadvertidos y lleguen a la edad adulta sin diagnóstico, y con ello se favorece la transmisión de la enfermedad a la descendencia. Además, en ocasiones se realiza un diagnóstico, pero no el cribado y seguimiento de las posibles alteraciones asociadas a nivel cutáneo y extracutáneo. En España se han publicado otras series de casos de IP, pero con menor número de pacientes y sin realizar un estudio tan amplio y completo de la enfermedad4,6,9-11.

El objetivo principal de este trabajo fue revisar de la forma lo más completa posible las manifestaciones clínicas de los casos de IP diagnosticados en la infancia en 2 centros hospitalarios españoles y comparar dichos datos con lo publicado a nivel internacional. Dicho objetivo va enfocado a generar en el personal sanitario más capacidad de sospecha clínica para realizar un diagnóstico más precoz de la enfermedad y favorecer la coordinación de un plan de seguimiento multidisciplinar de estos pacientes.

Se incluyeron pacientes diagnosticados en la edad pediátrica de IP mediante estudio genético y/o criterios clínicos modificados por Minić et al.7, por el servicio de Dermatología del Hospital Costa del Sol (Marbella) y del Hospital Regional Universitario Materno Infantil (Málaga), desde el año 2004 al 2018. Se realizó un estudio transversal retrospectivo recogiéndose datos clínicos, analíticos, radiológicos y genéticos de cada paciente desde la sospecha clínica inicial hasta la última revisión (diciembre de 2018): se incluyeron datos referentes a edad de comienzo de las lesiones cutáneas típicas y su evolución, otras posibles alteraciones cutáneas, de pelos, dientes y uñas, hemograma, realización de estudio genético, hallazgos histológicos (biopsia de piel), pruebas de neuroimagen y afectación clínica neurológica.

La sospecha clínica de IP estuvo siempre guiada por las lesiones cutáneas, que fueron el primer signo, apareciendo en todas en la etapa neonatal. A partir de ello se realizó un estudio anatomopatológico y genético en la mayoría de los casos, estableciéndose el diagnóstico de IP siguiendo los criterios diagnósticos ya comentados7.

El estudio fue iniciado y coordinado desde los servicios de Dermatología y Neuropediatría a través de las consultas y del área de hospitalización, realizándose una valoración de las pacientes a nivel multidisciplinar (por parte de neonatología, dermatología, neuropediatría, radiología, oftalmología y genética). Los procedimientos utilizados en los pacientes y la recogida de estos datos fueron realizados tras la obtención del consentimiento informado de los padres.

Se recogieron un total de 13 pacientes diagnosticados de IP, todas de sexo femenino. El seguimiento de la evolución clínica de cada paciente se realizó hasta diciembre de 2018, salvo en los casos números 3 y 6, en que se perdió el seguimiento.

Ocho de las pacientes fueron valoradas por el servicio de Dermatología en los 30 primeros días de vida y las 5 restantes antes del año de vida. La edad de presentación de las manifestaciones cutáneas en todos los casos fue en la época neonatal. Todas debutaron con lesiones en fase vesiculosa siguiendo la distribución de las líneas de Blaschko, presentando en 2 casos un solapamiento con lesiones en fase hiperpigmentada (caso 3) y verrugosa (caso 9).

La evolución de las lesiones cutáneas fue variada, alternándose y solapándose en el tiempo las diferentes fases, e incluso sin aparente manifestación de alguna de ellas (fig. 1).

Figura 1.

Estadios cutáneos. A)Vesicular (caso 4). B)Verrugoso o liquenoide (caso 5). C)Hiperpigmentado (caso 4). D)Hipopigmentado (caso 1).

(0.07MB).

Se realizó tratamiento tópico de las lesiones cutáneas en las pacientes con mayor actividad inflamatoria. Se aplicaron corticoides en 4 casos (1, 2, 9 y 10) y de forma combinada con ácido fusídico en un caso (5), presentando buena respuesta a estos (tabla 2).

Las alteraciones dermatológicas no cutáneas derivadas de la IP (pilosas y ungueales) se objetivaron solo en 3 casos (tabla 2).

Los estudios de neuroimagen mediante ecografía cerebral, tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) craneal se realizaron en todos los casos, y se detectó afectación cerebral en 6 pacientes, presentando solo expresión clínica en 3 de ellas. En 2 de las pacientes no se apreciaron alteraciones en la ecografía cerebral inicial (casos 4 y 10), pero sí en RM cerebral realizada con posterioridad.

Presentaron afectación neurológica en forma de crisis convulsiva 3 pacientes y se observó alteración del desarrollo psicomotor en las mismas, y no en el resto de pacientes (tabla 3).

Durante el seguimiento por Oftalmología se apreció alteración en 5 casos, con afectación retiniana en todos ellos, relacionándose una de ellas con la prematuridad (tabla 3).

Se apreciaron alteraciones odontológicas en 7 de las 11 pacientes seguidas (en los casos 3 y 6 se perdió el seguimiento previamente al desarrollo de la dentición), identificándose alteración en número, retraso de inicio de dentición o de la morfología (tabla 3 y fig. 2).

Figura 2.

Dientes cónicos (caso 11).

(0.05MB).

Se encontraron alteraciones analíticas significativas (eosinofilia) sin otros hallazgos en 4 pacientes (casos 1, 2, 3 y 6) (tabla 3).

El estudio genético en muestra de sangre periférica se realizó en 11 pacientes: 8 presentaron deleciones de los exones 4 a 10 del gen IKBKG (realizado mediante amplificación por PCR para identificar deleción en exones 4 a 10), en uno (caso 7) no se observaron alteraciones en dicho gen y en 2 (casos 12 y 13) presentaron la variante patogénica p.GLn268Ter (c.802C>T) en heterocigosis en el gen IKBKG.

El primer estudio genético realizado en el caso 13 (búsqueda de deleciones de exones 4 a 10 mediante Long-Range PCR) no presentó alteraciones. Por este motivo se realizó la secuenciación del gen IKBKG (análisis mediante método Sanger de los exones codificantes y regiones de splicing del gen IKBKG, y comparación con la secuencia de referencia NM_003639.3) y se detectó la variante patogénica p.GLn268Ter (c.802C>T), la cual produce un codón stop prematuro, dando lugar a una proteína truncada y posiblemente no funcional responsable de la enfermedad.

Los casos 12 y 13 fueron fruto de embarazo por fecundación in vitro por ovodonación procedentes de la misma clínica de reproducción. Este hecho hizo sospechar que ambos casos podrían proceder de la misma donante, lo que justificó que el estudio genético del caso12 fuera dirigido desde el principio a descartar la variante patogénica p.GLn268Ter (c.802C>T).

En el caso 7, ante su aspecto clínico en forma de mosaico (lesiones localizadas en un único segmento corporal) y con estudio genético en sangre negativo (secuenciación del gen IKBKG mediante amplificación por PCR de los exones codificantes y regiones de splicing, comparando con la secuencia de referencia NM_003639.3, y estudio de posibles deleciones o inserciones mediante Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification [MLPA]), se intentó realizar estudio genético sobre la biopsia de piel, sin que fuese técnicamente posible.

La edad media de realización del estudio genético fue a los 8meses. La biopsia cutánea se llevó a cabo en 8pacientes, en todos ellos durante los primeros 30días de vida, siendo compatible (espongiosis eosinofílica) en todas con IP (tabla 2).

El estudio genético fue realizado en las madres de 9pacientes, presentando la misma mutación que los casos índice en 7 de ellas. Las 2 madres restantes presentaban diagnóstico clínico de IP y refirieron que el estudio genético (realizado en un laboratorio externo extranjero) fue compatible con la enfermedad, pero los informes no fueron aportados.

Nuestro estudio incluye una serie de casos de IP donde se recoge de forma completa la evolución clínica de las pacientes, aportando al trabajo documentación fotográfica, genética y pruebas complementarias. En él destaca la amplia variedad de manifestaciones clínicas recogidas relacionadas con IP en los distintos órganos y aparatos.

La mutación en el gen IKBKG por deleciones en los exones 4-10 se objetivó en la mayoría de los casos estudiados, concordando con lo descrito en la literatura (80-90%)1,2. En nuestra serie, la secuenciación del gen IKBKG permitió identificar una mutación no descrita hasta la fecha (variante patogénica p.GLn268Ter [c.802C>T]). Este hecho refuerza la importancia de realizar la secuenciación de dicho gen en todos los casos en los que el estudio de deleciones en los exones 4-10 sea negativo.

En este trabajo cabe destacar la presencia de un caso con mosaicismo somático (caso 7). En estos casos, si el estudio genético en sangre mediante secuenciación completa del gen IKBKG (incluido el estudio de posibles deleciones o inserciones mediante MLPA) es negativo, se recomienda realizar el estudio genético en muestra de tejido cutáneo afecto por la enfermedad12.

Al tratarse de una enfermedad mortal para el sexo masculino, se debe sospechar en madres con abortos de repetición de fetos varones, como aparece en los antecedentes maternos de algunos de nuestros casos6,8,13.

Ante el patrón de herencia autosómica dominante ligada al cromosomaX se recomienda realizar el estudio genético a la madre en caso de que no haya sido estudiada previamente. No obstante, hay que tener en cuenta que en el 65% de los casos la mutación es de novo2. Este porcentaje es algo menor en nuestra serie, y solo apareció en 2 de las pacientes estudiadas (18%, casos 4 y 9).

Al igual que en otros estudios, la fase vesiculosa fue la primera manifestación cutánea que apareció en todos los casos al debut durante el periodo neonatal, asociada o no a otros estadios2,12.

Los brotes de lesiones cutáneas suelen aparecer sin causa aparente, pero ocasionalmente pueden verse asociados a un proceso infeccioso intercurrente, como se observó en uno de nuestros casos.

Las anomalías del pelo fueron evidenciadas solo en 2 de las pacientes (15,3%, casos 4 y 5) en forma de alopecia cicatricial y pelo ralo en cuero cabelludo, menor que en otras series (más del 50%)1-3,14 (fig. 3).

Figura 3.

Afectación cutánea en cuero cabelludo con placa alopécica (caso 5).

(0.07MB).

Las lesiones ungueales pueden afectar desde el 7-40% de los pacientes con IP, con una edad de aparición desde los 3 a los 45años (media de 26años)1,3,7. Solo se evidenció en una de nuestras pacientes (7%, caso 5); no obstante, son alteraciones que aparecen con la edad, por lo que aún habrá que continuar su seguimiento. A veces, en edades más tardías pueden aparecer tumores sub o periungueales queratósicos que producen dolor y deformidades por osteólisis de las falanges subyacentes y, en casos excepcionales; se ha asociado con la presencia de carcinomas escamosos subungueales1,3,7,12.

La afectación del sistema nervioso central (SNC) se manifiesta en el 30-50% de los pacientes con IP, apareciendo lesiones encefálicas heterogéneas (infartos, afectación de sustancia blanca y gris a varios niveles); aunque su patogénesis no está completamente aclarada, parece estar en relación con una vasculopatía cerebral derivada de la actividad inflamatoria que produce la enfermedad1,2,9,15. Estos datos se correlacionan con los resultados obtenidos en nuestro estudio, ya que el 50% de las pacientes que se realizaron RM cerebral (con técnica de difusión) presentaron alguna alteración.

La ecografía cerebral permite hacer una primera valoración en periodo neonatal; no obstante, la RM cerebral aporta mayor información, sobre todo si es con técnica de difusión2,15.

En ocasiones la ecografía cerebral inicial puede ser normal, pero en la RM cerebral posterior puede presentar lesiones, como en 2 de nuestros casos (4 y 10). Este hecho puede sugerir que los daños cerebrales aparecieran posteriormente en el tiempo entre la ecografía y la RM, falsos negativos de la técnica o interpretación de la ecografía, o puede deberse a que la RM sea una prueba más sensible que la ecografía. Por otro lado, destaca que en el caso 1 se observaron signos de vasculopatía calcificante mediante ecografía, pero la RM cerebral posterior fue normal. Estos datos defienden que la eco-TF no es suficiente para el estudio neurológico de los pacientes con IP, debiendo realizarse una RM cerebral lo más precoz posible. Algunos estudios recomiendan la realización de angio-RM para valorar con mayor exactitud la extensión de la vasculopatía15,16.

Las manifestaciones neurológicas se presentan en forma de crisis convulsivas, retraso mental, déficit motor (paresia/parálisis espástica) o microcefalia1,2,9,10,15. En el periodo neonatal la presentación clínica suele ser en forma de convulsiones o alteración del nivel de conciencia15.

En nuestra serie, solo 3 pacientes presentaron convulsiones (casos 3, 5 y 10), siendo estas mismas las únicas que desarrollaron algún otro tipo de alteración neurológica (2 con hemiparesia y una con retraso psicomotor).

Solo hubo correlación entre prueba de imagen y manifestación neurológica en 2 casos (3 y 10); el resto de las niñas con alteración en pruebas de imagen fueron asintomáticas a nivel clínico; no obstante, se trata de pacientes de corta edad, siendo necesario continuar el seguimiento de neurodesarrollo para esclarecer este hecho.

Las manifestaciones oculares aparecen en aproximadamente el 20-35% de los pacientes con IP (rango amplio según algunos estudios: 16-77%)1,7, asociándose frecuentemente a alteraciones en el SNC, con presencia de ceguera en el 7%. Se cree que el mecanismo que produce daño retiniano está en relación con fenómenos de isquemia resultantes de eventos vasooclusivos1,2,17.

En nuestro estudio se ha observado alguna afectación oftalmológica relacionada con IP en 4 casos (30%), encontrándose solo alteración neurológica asociada en uno de ellos (caso 10). Las pacientes que presentaron afectación retiniana requirieron en su mayoría tratamiento con láser y, una de ellas, cirugía por desprendimiento de retina unilateral, que finalmente precisó enucleación ocular. Hay que tener especial cuidado a la hora de diagnosticar pacientes con retinopatía del prematuro, como en el caso5, ya que suele confundirse con anomalías del desarrollo de vasos de la retina14. Las alteraciones no retinianas asociadas a IP (estrabismo, atrofia del nervio óptico, ptosis, hipoplasia del iris, pigmentación conjuntival, microftalmia, queratitis vorticial, cataratas, nistagmo y uveítis)1,14 no estuvieron presentes en estas pacientes.

Las alteraciones dentales aparecen en un 50-80%, en su mayoría en forma de dientes cónicos, seguido de hipodoncia, agenesia dental, retraso de la dentición y pérdida de piezas dentales1,11. Este hecho se correlaciona con los datos obtenidos en nuestro estudio (63% de las pacientes en las que fue posible la valoración odontológica). Existen otras anormalidades de la cavidad oral asociadas a IP, siendo las más frecuentes el paladar hendido y el paladar de arco alto, pudiendo asociar también maloclusión dental y asimetría facial1,2,11 (fig. 2).

Se han descrito alteraciones mamarias en el 11-30% de los pacientes con IP, siendo lo más frecuente la presencia de mamilas supernumerarias, además de hipoplasia o aplasia mamaria. En nuestra serie este hallazgo solo se presentó en una paciente en forma de mamila supernumeraria (caso 2)3,7,12.

Otro hallazgo asociado a IP es la presencia de leucocitosis con eosinofilia, sobre todo durante las fases cutáneas I y II7,12,17. En la revisión retrospectiva de nuestra serie se observó eosinofilia en 4 casos, de los cuales todos fueron durante el periodo neonatal, coincidiendo con las fases I y II en su mayoría. Dicho control analítico se realizó cuando los pacientes lo precisaban por procesos distintos a IP (riesgo infeccioso neonatal, procesos infecciosos…).

En diferentes estudios se han descrito casos de patologías de origen autoinmune, inmunodeficiencias y procesos neoplásicos malignos en pacientes con IP; este hecho se basa en el papel modulador del NF-kB3,18,19.

En nuestra serie no se detectaron dichas alteraciones asociadas; no obstante, es preciso realizar un seguimiento en el tiempo y vigilar su aparición.

Este estudio se ve limitado por la pérdida de seguimiento de varias de las pacientes, ya que se trasladaron a otras ciudades o no volvieron a acudir a consulta para su seguimiento; de la misma forma, la corta edad de las pacientes no permitió detectar alteraciones que aparecen con el paso de los años.

Se ha observado que el diagnóstico de IP es más precoz en los casos de los últimos 5años, probablemente gracias a un mayor conocimiento de la enfermedad. Es importante estructurar un plan seguimiento completo que se debe mantener a lo largo de la vida del paciente, incluido el consejo genético para futura descendencia16. La finalidad de este plan es detectar los signos y las patologías asociadas a IP, para así poder plantear un tratamiento dirigido lo más precoz posible y evitar complicaciones, sobre todo las alteraciones del SNC y oftalmológicas, que son las que determinan el pronóstico de la enfermedad2,10,20.

En conclusión, presentamos el estudio más completo publicado hasta ahora de IP en España, cuyos hallazgos fueron similares a las series de casos más amplias publicadas a nivel internacional, reforzando la importancia de conocer esta enfermedad y de realizar un estudio y un seguimiento multidisciplinar.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.