Las especies de Candida son causa importante de morbimortalidad en recién nacidos (RN) hospitalizados1–3 con riesgo de secuelas graves que incluyen daño neurológico, afectación visual y/o auditiva y displasia broncopulmonar4–6.

Candida albicans es la especie prevalente, sin embargo, otras como Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei y Candida glabrata han incrementado su ocurrencia2,4. La infección y/o colonización de la piel, el tracto gastrointestinal y la vía respiratoria pueden adquirirse en el canal del parto o a través del contacto con manos del personal de salud durante la hospitalización. En los pacientes colonizados entre un 5 y un 10% desarrollan infección invasiva; una vez que los microorganismos entran al torrente sanguíneo pueden invadir tejidos como el sistema nervioso central, riñones, hígado, bazo, corazón y retina4,7.

El riesgo de infección es inversamente proporcional a la edad gestacional y el peso al nacer debido entre otros factores a la inmadurez del sistema inmunológico4,8 y el uso frecuente de intervenciones invasivas para el soporte ventilatorio y hemodinámico2,3,6,9. La prescripción de antibióticos de amplio espectro incrementa la densidad de levaduras en pacientes colonizados, ya que reduce la competencia que ejercen bacterias comensales3,4. Si bien, actualmente se cuenta con pruebas de microbiología que permiten confirmar o descartar el diagnóstico de bacteriemia en las siguientes 72h, un alto porcentaje de neonatos hospitalizados se exponen a antibióticos de amplio espectro y por periodos prolongados3,10.

En países desarrollados, en las últimas décadas, la incidencia de candidiasis neonatal ha disminuido un 61%, las intervenciones que han favorecido este cambio son: el uso de profilaxis con fluconazol, la menor prescripción de antibióticos de amplio espectro y los cuidados durante la inserción y la manipulación de los catéteres centrales3,4. En países en vías de desarrollo la información es escasa y no hay consistencia de los datos epidemiológicos. El objetivo de este estudio fue medir la incidencia y los factores asociados a infecciones por Candida spp. en RN de una unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) del Occidente de México.

Se realizó estudio de casos y controles anidado en una cohorte en el Hospital Civil de Guadalajara «Dr. Juan I. Menchaca» (HCGJIM) de la Ciudad de Guadalajara, México. La institución otorga servicios de salud a población abierta de escasos recursos económicos. El servicio de neonatología está integrado por la unidad de terapia intensiva neonatal con 18 cunas y terapia intermedia con 57 cunas.

Los pacientes estudiados fueron seleccionados de una cohorte registrada del primero de enero del 2015 al 31 de diciembre del 2019, la cual contiene información demográfica y clínica de todos los nacidos en la institución (fecha, sexo, vía de nacimiento, valoración de Apgar a los 5min de vida, peso y edad gestacional al nacer).

Los RN que presentaron infección invasiva por Candida spp. de adquisición nosocomial (casos) fueron identificados en el registro del sistema automatizado para la tipificación de microorganismos bacterianos y fúngicos (Vitek® 2) en el departamento de microbiología, donde se obtuvieron los nombres y números de expediente de los pacientes. Para cada caso se seleccionó como control al RN hospitalizado que nació inmediatamente posterior con un peso similar al nacer (±100 gramos [g]). No se estudiaron pacientes de otras instituciones o fuera del periodo de estudio.

De los casos y sus controles se indagó en el expediente clínico la información de las variables estudiadas: ventilación mecánica, catéter venoso central (CVC), nutrición parenteral total (NPT), bacteriemia, uso de corticoides posnatales, uso de antiácidos, antibióticos, profilaxis antifúngica y comorbilidades. En los casos, estas variables se consideraron presentes, solo si fueron implementadas antes del diagnóstico de la infección invasiva por levaduras. En estos, también se documentó la edad al momento de la infección fúngica, la especie aislada, la afectación meníngea, cardiaca u oftálmica, y si la infección fue persistente y/o recurrente. La estimación del tamaño de muestra se realizó con la intención de identificar un OR de 4; mediante la fórmula recomendada para estudios de casos y controles apareados, se usó un alfa de 0,05 y una potencia del 80%.

En el HCGJIM la toma de muestras para estudios microbiológicos es acorde al protocolo de diagnóstico de sepsis neonatal de la Secretaría de Salud11. Los cultivos de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) se obtienen con técnica aséptica y se inoculan en frascos BacT/ALERT PF Pediatric FAN®. Se vigila el crecimiento microbiano en sistema automatizado Bact/ALERT®3D durante 7 días. Las muestras detectadas con crecimiento microbiano son sembradas en agar sangre y McConkey, si en la tinción de Gram hay identificación de levaduras, se siembran también en agar Sabouraud. La identificación del género y la especie microbiana y la sensibilidad a antimicrobianos o antifúngicos se realiza mediante sistema automatizado Vitek® 2. Los microorganismos se inoculan en paneles deshidratados y se incuban a 35°C durante 16 a 24h, de acuerdo a criterios establecidos por el Clinical and Laboratory Standards Institute12.

Infección invasiva por Candida spp.: presencia de manifestaciones clínicas de infección (fiebre, hipotermia, taquicardia, bradicardia, polipnea, hipoactividad, hiporexia, vómito y/o diarrea) y aislamiento de cualquier especie de Candida en líquidos corporales normalmente estériles: sangre, LCR, orina, líquido peritoneal, líquido pleural, líquido articular.

Infección persistente por Candida spp.: constancia de cultivos positivos a Candida spp. después de 5 días de tratamiento antifúngico al cual se ha demostrado sensibilidad in vitro.

Infección recurrente: infección invasiva por Candida spp. corroborada microbiológicamente en un paciente con antecedente de infección por Candida spp. y quien recibió tratamiento adecuado por lo menos 2 semanas después de tener cultivos negativos.

Durante el periodo de estudio se registraron 37.462 nacimientos, con una mediana de edad gestacional de 39,0 semanas (máxima: 42,0; mínima: 22,0; RIQ: 3,0) y peso al nacer de 3.045g (máximo: 5.543; mínimo: 410; RIQ: 660,0). Se diagnosticaron 85 eventos de infección por especies de Candida, y se estimó una incidencia global de 2,27 infecciones/1.000 RN (IC 95%: 1,82-2,79). En las tasas anuales se observó la menor incidencia en el año 2016 (0,85 infecciones/1.000 RN; IC 95%: 0,39-1,62) y la mayor en el 2018 (6,0 infecciones/1.000 RN; IC 95%: 4,31-8,14).

Al comparar los pacientes con infección por Candida spp. y el resto de RN durante el periodo de estudio, se observó diferencia significativa en el peso (1.928,6 vs. 2.993,17g; p<0,001) y la edad gestacional (33,33 vs. 38,32 semanas; p<0,001). A menor edad gestacional y peso al nacer, la incidencia de infección fue significativamente mayor (tabla 1).

En neonatos con la infección, la mediana de edad al diagnóstico fue de 14,0 días (máximo: 159; mínimo: 3; RIQ: 15). El 35,3% (n: 30) fueron causadas por C. albicans y el resto por C. parapsilosis 30,6% (n: 26), C. glabrata 31,8% (n: 27) y C. lipolytica 2 casos. El 98,8% (n: 84) tuvieron identificación de levaduras únicamente en hemocultivo, el 20% (n: 17) se aislaron en LCR y hemocultivo. Dos pacientes presentaron endocarditis, 2 endoftalmitis y en uno la identificación microbiana solo se hizo en líquido peritoneal. El 28% (7/25) de quienes se tomó cultivo de orina presentaron infección fúngica del tracto urinario. Mostraron infección persistente después de 5 días de tratamiento antifúngico el 45,9% (n: 39) y en 5 se registró recurrencia.

La mayoría de las infecciones 83,5% (n: 71) ocurrieron entre abril y octubre, tiempo que corresponde a los meses más cálidos del año. Este patrón fue periódico, excepto en el año 2016 donde todas las infecciones se presentaron en el último trimestre (fig. 1).

Figura 1.

Infecciones invasivas por Candida spp. por mes y año.

(0.12MB).

Los casos y sus controles fueron similares en la valoración de Apgar a los 5min de vida, el sexo, la vía de nacimiento, el peso y la edad gestacional. En los casos, fue significativamente más frecuente el uso de CVC, ventilación mecánica, NPT, antibióticos sistémicos, antiácidos y la presencia de comorbilidades abdominales. La mediana de estancia hospitalaria (56,0 vs. 10,0 días; p<0,001) y la mortalidad (32,9 vs. 18,8%; p 0,02) fueron mayores en los casos (tabla 2).

Presentaron alguna comorbilidad intestinal el 35,3% de los casos y el 8,2% de los controles, para ambos grupos las más frecuentes fueron gastrosquisis y enterocolitis necrosante.

Se observó que los neonatos con infección fúngica invasiva tuvieron mayor exposición a infecciones bacterianas del torrente sanguíneo (43,5 vs. 15,3%; p<0,001), y al analizar subgrupos de acuerdo a los patógenos aislados, las bacteriemias por Klebsiella pneumoniae fueron más frecuentes en aquellos con infección fúngica (27,0 vs. 14,1%; p 0,04) (tabla 3).

El uso de antibióticos sistémicos fue más frecuente en neonatos con infección por Candida spp. (97,6 vs. 54,1%; p<0,001); en ambos grupos el esquema inicial fue ampicilina/gentamicina en los primeros 3 días de vida y vancomicina/amikacina después del tercer día. Recibieron más de un esquema el 70,6% de los casos y el 28,6% de los controles.

En el análisis bivariado de los casos y controles apareados se observó que las condiciones asociadas a infección fúngica invasiva fueron el uso de dispositivos invasivos como el CVC y la ventilación mecánica. Otras circunstancias asociadas fueron la NPT, antiácidos y antibióticos, principalmente los de amplio espectro como cefalosporinas, carbapenémicos y vancomicina; además las comorbilidades abdominales y bacteriemia, esencialmente por enterobacterias (tabla 4).

Las variables que presentaron valor de p≤0,2 se incluyeron en análisis multivariado con regresión logística. Para lograr el modelo final se introdujo el total de las variables que cumplían el criterio y se excluyeron paso a paso, en función de su significación estadística o la influencia que tenían para otras variables en el modelo. Los factores de riesgo identificados mediante análisis multivariado se enlistan en la tabla 5.

Al comparar los RN infectados por Candida albicans y especies no albicans, solo se observó diferencia en la exposición a ventilación mecánica, la cual fue más frecuente en los primeros (100 vs. 81,8%; p 0,02).

En este estudio estimamos una incidencia de infección invasiva neonatal por Candida spp. de 2,27 eventos/1.000 RN, y fue significativamente mayor en neonatos prematuros y/o con peso <2.500g. En hospitales de Latinoamérica la incidencia promedio de candidemia en niños se ha descrito de 0,81 eventos/1.000 admisiones y el grupo etario predominante son los RN (29%)13.

Los factores independientes asociados a mayor riesgo de infección neonatal por Candida spp. que identificamos fueron la ventilación mecánica, el uso de antibióticos sistémicos, el número de esquemas antimicrobianos y los días con CVC o NPT. Santolaya et al. también describieron que la NPT y la ventilación mecánica se asocian a candidemia en niños y RN13. Ting J. et al. observaron que los factores asociados a infecciones fúngicas neonatales fueron una valoración de Apgar<7 a los 5min de vida y haber recibido corticoides posnatales, en nuestro estudio estas condiciones no mostraron asociación6.

Diferentes estudios han referido una alta proporción de prescripción de antibióticos de amplio espectro antes de las infecciones neonatales por Candida spp.1,5,10,14. Estos fármacos modifican la microbiota del tracto digestivo y/o respiratorio y posteriormente predominan las levaduras colonizantes. En nuestro estudio observamos que el uso de antimicrobianos sistémicos de cualquier tipo incrementó el riesgo de infección y fue mayor con el uso antibióticos de amplio espectro como las cefalosporinas de tercera generación, los carbapenémicos y la vancomicina.

En pacientes del HGGJIM, la alta prescripción de antibióticos fue favorecida por una elevada incidencia de eventos de bacteriemia (29,4%, 50/170), que en su mayoría fueron infecciones nosocomiales (84,7%) y predominantemente causadas por enterobacterias. Similar a nuestros resultados, Caparó Ingram E. et al. describieron que las infecciones del torrente sanguíneo, la ventilación mecánica y la NPT son factores asociados a la candidemia neonatal15.

Si bien, las características de los RN como la inmadurez del sistema inmunológico pueden favorecer las infecciones bacterianas, es pertinente en las UCIN la implementación de «Paquetes de Cuidados» en el manejo de las vías centrales y la ventilación asistida, además de un programa de vigilancia y control de uso de antimicrobianos16–18.

Las infecciones fúngicas en los RN pueden originarse por translocación intestinal y se ha observado que diferentes condiciones como el ayuno, la presencia de enterocolitis necrosante y las cirugías abdominales incrementan el riesgo de infección6,15. En nuestro estudio en el análisis bivariado identificamos que las comorbilidades intestinales se asociaron a mayor probabilidad de infección fúngica invasiva, pero en el análisis multivariado no hubo independencia de esta variable. Al comparar pacientes con y sin comorbilidades intestinales, identificamos que en los primeros es más frecuente el uso de antibióticos sistémicos (97,3 vs. 69,9%; p 0,001) y ventilación mecánica (89,2 vs. 57,9%; p<0,001); también fue mayor la mediana de días con CVC (15 vs. 9 días; p<0,001) y con NPT (14 vs. 6 días; p<0,001).

Similar a lo reportado en estudios multicéntricos de Latinoamérica y Europa1,15,19, en pacientes del HCGJIM las especies de Candida prevalentes fueron C. albicans y C. parapsilosis. No identificamos diferencia en la mortalidad y los factores asociados, al comparar los pacientes infectados por C. albicans y especies no albicans, excepto para la ventilación mecánica, la cual fue más frecuente en los primeros. Ahangarkani F. et al. observaron mayor mortalidad en niños infectados por especies de Candida no albicans20.

La capacidad de Candida spp. para formar biopelículas después de la colonización de los dispositivos invasivos, entorpece el tratamiento antifúngico y predispone a infecciones persistentes o recurrentes21. En nuestros pacientes identificamos infecciones persistentes en el 45,9% y recurrencias en un 5,8%. Observamos que los RN con meningitis por Candida spp. presentaron mayor riesgo de infecciones persistentes (70,6 vs. 41,2%; p. 0,03) y los 4 RN con endocarditis o endoftalmitis también mostraron persistencia de la infección.

En este estudio observamos que anualmente las infecciones por Candida spp. predominan en los meses cálidos del año a pesar de contar con un adecuado control de la temperatura dentro de la UCIN. Este patrón podría estar favorecido por los factores de riesgo ya comentados y posiblemente exista influencia de la temperatura ambiental sobre la microbiota intestinal de los RN o de sus cuidadores22,23, sin embargo este efecto es incierto.

En las UCINs con incidencia de candidemia >5% se recomienda el uso de profilaxis en aquellos con peso al nacer <1.500g, su implementación en unidades con incidencia menor puede resultar en un número necesario a tratar (NNT) mayor, el cual se ha descrito entre nueve y 100 neonatos24–26. En este estudio identificamos que el uso de fluconazol profiláctico disminuye en 68% el riesgo de infección, y se estimó que el NNT en <1.500g fue de 4,3, en RN de 1.500 a 2.499g de 23,8 y en aquellos con peso ≥2.500g de 233.

Si bien el beneficio de la profilaxis se presenta principalmente en RN con peso al nacer <1.500g, en el HCGJIM observamos que el 60% de los pacientes con infección por Candida spp. tuvieron un peso ≥1.500g, por esta razón, sugerimos que en pacientes con múltiples factores de riesgo se valore individualmente el efecto de estrategias preventivas o terapéuticas.

En el HCGJIM el análisis de las infecciones fúngicas durante el periodo de estudio permitió reforzar intervenciones pertinentes: 1) prescripción de profilaxis antifúngica en RN de alto riesgo, 2) restricción de antimicrobianos sistémicos a pacientes con criterios clínicos y de laboratorio específicos, 3) prescripción preferente de anfotericina B desoxicolato sobre los productos lipídicos y 4) búsqueda intencionada de infección diseminada a diferentes órganos en pacientes con infección del torrente sanguíneo por Candida spp.

Diferentes estudios han descrito mortalidad de la infección neonatal por Candida spp. del 20 al 40%1,3,4. En nuestro estudio la mortalidad en infectados por la levadura fue del 32,9%, e incrementó significativamente en aquellos con peso al nacer <1.500g (55,9 vs. 17,6%; p<0,001) o con ventilación mecánica (37,3 vs. 0%; p 0,02).

Las limitaciones de este estudio son la recopilación de información retrolectiva lo cual pudo condicionar sesgos de memoria y el limitado número de pares de casos y controles para el análisis de subgrupos que dificulta la identificación de factores con fuerza de asociación menor. Si bien, el apareamiento de casos y controles en función del peso al nacer podría favorecer diferencias atribuibles a esta variable, el análisis bivariado mostró similitud de los grupos en la edad gestacional, la valoración de Apgar y el sexo.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.