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Esta ausencia de tratamiento espec&#237;fico llev&#243; al Committee on Fetus and Newborn de la Academia Americana de Pediatr&#237;a a se&#241;alar en el a&#241;o 2006 que esta enfermedad era &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">una de las frustraciones cl&#237;nicas no resueltas de la medicina neonatal contempor&#225;nea</span>&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Afortunadamente&#44; este panorama parece haber cambiado&#44; ya que en los &#250;ltimos a&#241;os ha tenido lugar un importante avance terap&#233;utico espec&#237;fico para la agresi&#243;n hip&#243;xico-isqu&#233;mica del SNC&#46; Diversos ensayos cl&#237;nicos han mostrado que la reducci&#243;n de la temperatura cerebral de 3&#8211;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;hipotermia moderada&#41; mediante un enfriamiento corporal total o selectivo del cerebro&#44; iniciado antes de las 6 h de vida y mantenido durante 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; puede ser una intervenci&#243;n eficaz para reducir la mortalidad y la discapacidad mayor en los supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46; Esta aparente eficacia y seguridad de la hipotermia terap&#233;utica se ha ratificado en 4 metaan&#225;lisis independientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#44; y los 4 concluyen que esta intervenci&#243;n es&#58; a&#41; eficaz para reducir la prevalencia de muerte-discapacidad asociada a la EHI moderada-grave&#59; b&#41; que el n&#250;mero de neonatos con EHI que precisan tratarse para prevenir un caso de muerte o de discapacidad est&#225; en un rango de 6 a 8 pacientes&#44; y c&#41; que es una intervenci&#243;n terap&#233;utica segura&#44; sin riesgo relevante para el beb&#233; siempre que se aplique siguiendo protocolos estrictos de enfriamiento y de recalentamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es probable que no todos los neonat&#243;logos est&#233;n convencidos de que la evidencia actual se&#241;ale que ha llegado el momento de su aplicaci&#243;n sistem&#225;tica&#44; y prefieran esperar nuevas publicaciones de ensayos cl&#237;nicos en desarrollo o de alguno&#44; como el TOBY&#44; ya finalizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Pero es preciso se&#241;alar que&#44; en el caso de exigir m&#225;s evidencia&#44; tendremos que responder a las siguientes preguntas&#58; &#191;cu&#225;nta demostraci&#243;n &#40;certidumbre&#41; adicional necesitamos para establecer esta recomendaci&#243;n&#63;&#44; y por otra parte&#58; &#191;cu&#225;l ser&#225; el coste en t&#233;rminos de supervivencia y discapacidad hasta que se considere que hemos alcanzado el nivel de evidencia que deseamos&#63;&#44; es decir&#44; &#191;a cu&#225;ntos ni&#241;os les ser&#225; negada la posibilidad de mejorar su supervivencia y reducir su discapacidad ulterior por esperar&#63; Aunque no hay recomendaciones por parte de organismos oficiales o sociedades cient&#237;ficas que apoyen el uso cl&#237;nico de esta opci&#243;n terap&#233;utica&#44; numerosos comit&#233;s de expertos apoyan su utilizaci&#243;n&#44; y el empleo de hipotermia en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es una realidad en muchas unidades neonatales de Europa&#44; Am&#233;rica&#44; Asia y Ocean&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;19</span></a>&#46; Nosotros tambi&#233;n creemos que la evidencia disponible apoya la introducci&#243;n de la hipotermia terap&#233;utica en la asistencia al neonato con EHI significativa&#44; no como &#8220;uso compasivo&#8221;&#44; sino como pr&#225;ctica est&#225;ndar&#46; Esto no contradice que a&#250;n se precisen m&#225;s ensayos cl&#237;nicos y que a&#250;n sean numerosas las preguntas y dudas no resueltas&#46; Entre &#233;stas&#44; algunas tan relevantes como la identificaci&#243;n de los subgrupos de neonatos con EHI que m&#225;s se benefician de este tratamiento&#44; la relaci&#243;n entre eficacia terap&#233;utica y momento de inicio&#44; la duraci&#243;n &#243;ptima del enfriamiento&#44; la necesidad o no de sedaci&#243;n&#44; el valor y el momento de las evaluaciones complementarias&#44; la relaci&#243;n coste-beneficio y los factores y condiciones com&#243;rbidas que pueden agravar o facilitar el da&#241;o cerebral en las primeras horas de vida y durante el tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; el mejor conocimiento de los mecanismos biol&#243;gicos que conducen a la muerte de las c&#233;lulas neurales tras la agresi&#243;n hip&#243;xico-isqu&#233;mica est&#225; dirigiendo la atenci&#243;n a estrategias terap&#233;uticas neuroprotectoras adicionales a la hipotermia &#40;alopurinol&#44; xen&#243;n&#44; topiramato&#44; etc&#46;&#41;&#46; Cualquier nuevo agente neuroprotector que se incorpore al tratamiento de la EHI lo har&#225; en combinaci&#243;n con la hipotermia&#44; que&#44; adem&#225;s de su efecto terap&#233;utico per se&#44; puede prolongar la duraci&#243;n de la ventana terap&#233;utica y actuar sin&#233;rgicamente con otros agentes neuroprotectores&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los neonatos con EHI moderada y grave &#40;EHI significativa&#41; constituyen&#44; por su riesgo de muerte neonatal o de discapacidad ulterior&#44; la poblaci&#243;n diana a la cual aplicar la hipotermia moderada sostenida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;23</span></a>&#46; Estos neonatos est&#225;n por lo general gravemente enfermos&#44; con disfunci&#243;n de m&#250;ltiples &#243;rganos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; lo que determina que requieran durante sus primeros d&#237;as de vida unidades de neonatolog&#237;a de nivel III&#44; con capacidad para enfrentar cualquier complicaci&#243;n org&#225;nica asociada a la agresi&#243;n hip&#243;xico-isqu&#233;mica&#46; Si el adecuado tratamiento&#44; control y monitorizaci&#243;n de estos pacientes es una tarea ardua y dif&#237;cil que involucra a todo el equipo asistencial &#40;m&#233;dicos-enfermeras&#41;&#44; la hipotermia moderada sostenida a&#241;ade un plus considerable de complejidad en el tratamiento y el control de estos pacientes&#46; La implantaci&#243;n de este tratamiento en una unidad de neonatolog&#237;a de nivel III es un laborioso proceso que debe ser abordado en etapas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25</span></a> y que requiere crear un grupo interdisciplinario&#44; elaborar una gu&#237;a cl&#237;nica espec&#237;fica para el tratamiento de la EHI&#44; establecer un programa educativo para m&#233;dicos y enfermeras continuado en el tiempo y establecer un programa de seguimiento de estos pacientes&#44; as&#237; como la adquisici&#243;n del equipo t&#233;cnico necesario&#46; Debido a la necesidad de iniciar la hipotermia antes de las 6 h de vida&#44; un aspecto cr&#237;tico en cualquier programa de hipotermia es la necesidad de establecer una r&#225;pida y bien ordenada actuaci&#243;n operativa&#44; en la que sobresalen algunos aspectos&#44; como son la necesidad de evitar el calentamiento inicial de los pacientes de alto riesgo &#40;Apgar&#58; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#8804;5 o pH&#60;7&#44;0 en un RN que precisa reanimaci&#243;n avanzada&#41; en la misma sala de partos&#44; identificar precozmente aquellos neonatos con EHI significativa y controlar estrictamente factores de comorbilidad durante las primeras horas de vida&#44; ya que condiciones como la hipocapnia&#44; la hipoglucemia y trastornos metab&#243;licos transitorios pueden agravar el da&#241;o cerebral inicial y aminorar el efecto terap&#233;utico de la hipotermia&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la EHI significativa es una enfermedad infrecuente que no alcanza el 0&#44;5&#8240; de los RN vivos en nuestro entorno&#44; la mayor&#237;a de las unidades de cuidados intensivos neonatales de hospitales terciarios asisten a s&#243;lo un peque&#241;o n&#250;mero de pacientes por a&#241;o&#46; Aunque no existen indicaciones acerca de cu&#225;l es el n&#250;mero m&#237;nimo de pacientes por a&#241;o que deber&#237;a asistir un centro para desarrollar y mantener un programa de hipotermia terap&#233;utica&#44; la informaci&#243;n aportada por centros en los que se ha implantado muestra que &#233;stos atienden aproximadamente un paciente por mes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46; Independientemente del n&#250;mero que se considere&#44; lo que es evidente es que sin un cierto volumen de pacientes no se pueden ofrecer programas de alta calidad asistencial atendidos por equipos humanos expertos &#40;correctamente entrenados&#41; y con los recursos tecnol&#243;gicos adecuados&#46; Por esto&#44; es preciso concentrar los recursos y racionalizar el desarrollo de los programas de hipotermia en nuestro pa&#237;s&#44; lo que obliga a la centralizaci&#243;n de pacientes y de programas en uno o varios centros seg&#250;n la densidad demogr&#225;fica de cada comunidad aut&#243;noma&#44; y a establecer un registro de pacientes con el fin de mejorar la calidad e identificar problemas y variaciones en la asistencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los neonatos que desarrollan EHI nacen en hospitales sin unidades de cuidados intensivos neonatales y&#44; a diferencia de lo que ocurre con otras enfermedades neonatales&#44; el traslado de estos neonatos a centros terciarios no est&#225; generalizado&#46; Probablemente a esto ha contribuido la ausencia hasta ahora de tratamientos eficaces capaces de modificar el curso cl&#237;nico de esta grave entidad&#46; Sin embargo&#44; la introducci&#243;n de la hipotermia moderada sostenida como tratamiento neuroprotector espec&#237;fico y el hecho de que la m&#225;xima eficacia terap&#233;utica se obtiene posiblemente cuanto antes se inicie tras el nacimiento y siempre dentro de las primeras 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de vida&#44; imponen la necesidad de un traslado urgente del paciente a centros de referencia&#46; El enfriamiento pasivo tras el nacimiento y su mantenimiento hasta y durante el traslado puede ser conseguido con medidas de enfriamiento f&#225;cilmente disponibles por contacto o convecci&#243;n&#44; pero existe el riesgo de sobreenfriamiento &#40;temperatura central&#60;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por esto&#44; es necesario que los equipos de transporte neonatal en conjunci&#243;n con los centros de referencia establezcan gu&#237;as estrictas de tratamiento y se doten de equipos tecnol&#243;gicos que permitan el traslado con la seguridad adecuada&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; ofrecer la mejor asistencia a los RN con EHI y obtener los mejores resultados de la hipotermia moderada sostenida nos enfrenta a un nuevo reto asistencial&#44; para lo que ser&#225; preciso la centralizaci&#243;n y la optimizaci&#243;n de los recursos disponibles&#46; Adem&#225;s&#44; la estrategia asistencial que se adopte deber&#225; garantizar el acceso de los ni&#241;os con EHI a los centros especializados en condiciones de equidad&#46; En el presente se est&#225; elaborando un documento de recomendaciones por parte de un comit&#233; ad hoc auspiciado por la Sociedad Espa&#241;ola de Neonatolog&#237;a&#44; que ver&#225; la luz en breve y que ayudar&#225; a todos aquellos centros terciarios en el proceso de implantaci&#243;n de esta intervenci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p></span>"
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Vol. 71. Núm. 4.
Páginas 281-283 (octubre 2009)
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Hipotermia cerebral moderada en la encefalopatía hipóxico-isquémica. Un nuevo reto asistencial en neonatología
Moderate cerebral hypothermia in hypoxic-ischaemic encephalopathy: A new challenge in neonatal care
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A. García-Alix
Servicio de Neonatología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
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La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) perinatal en el recién nacido (RN) a término o casi a término constituye una importante causa de morbimortalidad en el período neonatal y de discapacidad ulterior en el niño1–3. Las importantes implicaciones médicas, sociales y legales que asocia la EHI hacen que ésta constituya un problema de salud pública. Desafortunadamente, durante todo el siglo XX no hemos dispuesto de ninguna aproximación terapéutica específica que permitiese prevenir o aminorar el daño cerebral asociado a esta agresión perinatal, y su protocolo terapéutico ha consistido en aportar cuidados de soporte general, evitar las complicaciones asociadas y tratar las crisis convulsivas4,5. Esta ausencia de tratamiento específico llevó al Committee on Fetus and Newborn de la Academia Americana de Pediatría a señalar en el año 2006 que esta enfermedad era “una de las frustraciones clínicas no resueltas de la medicina neonatal contemporánea6. Afortunadamente, este panorama parece haber cambiado, ya que en los últimos años ha tenido lugar un importante avance terapéutico específico para la agresión hipóxico-isquémica del SNC. Diversos ensayos clínicos han mostrado que la reducción de la temperatura cerebral de 3–4°C (hipotermia moderada) mediante un enfriamiento corporal total o selectivo del cerebro, iniciado antes de las 6 h de vida y mantenido durante 72h, puede ser una intervención eficaz para reducir la mortalidad y la discapacidad mayor en los supervivientes7–9. Esta aparente eficacia y seguridad de la hipotermia terapéutica se ha ratificado en 4 metaanálisis independientes10–13, y los 4 concluyen que esta intervención es: a) eficaz para reducir la prevalencia de muerte-discapacidad asociada a la EHI moderada-grave; b) que el número de neonatos con EHI que precisan tratarse para prevenir un caso de muerte o de discapacidad está en un rango de 6 a 8 pacientes, y c) que es una intervención terapéutica segura, sin riesgo relevante para el bebé siempre que se aplique siguiendo protocolos estrictos de enfriamiento y de recalentamiento.

Es probable que no todos los neonatólogos estén convencidos de que la evidencia actual señale que ha llegado el momento de su aplicación sistemática, y prefieran esperar nuevas publicaciones de ensayos clínicos en desarrollo o de alguno, como el TOBY, ya finalizado14. Pero es preciso señalar que, en el caso de exigir más evidencia, tendremos que responder a las siguientes preguntas: ¿cuánta demostración (certidumbre) adicional necesitamos para establecer esta recomendación?, y por otra parte: ¿cuál será el coste en términos de supervivencia y discapacidad hasta que se considere que hemos alcanzado el nivel de evidencia que deseamos?, es decir, ¿a cuántos niños les será negada la posibilidad de mejorar su supervivencia y reducir su discapacidad ulterior por esperar? Aunque no hay recomendaciones por parte de organismos oficiales o sociedades científicas que apoyen el uso clínico de esta opción terapéutica, numerosos comités de expertos apoyan su utilización, y el empleo de hipotermia en la práctica clínica es una realidad en muchas unidades neonatales de Europa, América, Asia y Oceanía15–19. Nosotros también creemos que la evidencia disponible apoya la introducción de la hipotermia terapéutica en la asistencia al neonato con EHI significativa, no como “uso compasivo”, sino como práctica estándar. Esto no contradice que aún se precisen más ensayos clínicos y que aún sean numerosas las preguntas y dudas no resueltas. Entre éstas, algunas tan relevantes como la identificación de los subgrupos de neonatos con EHI que más se benefician de este tratamiento, la relación entre eficacia terapéutica y momento de inicio, la duración óptima del enfriamiento, la necesidad o no de sedación, el valor y el momento de las evaluaciones complementarias, la relación coste-beneficio y los factores y condiciones comórbidas que pueden agravar o facilitar el daño cerebral en las primeras horas de vida y durante el tratamiento. Además, en la última década, el mejor conocimiento de los mecanismos biológicos que conducen a la muerte de las células neurales tras la agresión hipóxico-isquémica está dirigiendo la atención a estrategias terapéuticas neuroprotectoras adicionales a la hipotermia (alopurinol, xenón, topiramato, etc.). Cualquier nuevo agente neuroprotector que se incorpore al tratamiento de la EHI lo hará en combinación con la hipotermia, que, además de su efecto terapéutico per se, puede prolongar la duración de la ventana terapéutica y actuar sinérgicamente con otros agentes neuroprotectores.

Los neonatos con EHI moderada y grave (EHI significativa) constituyen, por su riesgo de muerte neonatal o de discapacidad ulterior, la población diana a la cual aplicar la hipotermia moderada sostenida20–23. Estos neonatos están por lo general gravemente enfermos, con disfunción de múltiples órganos24, lo que determina que requieran durante sus primeros días de vida unidades de neonatología de nivel III, con capacidad para enfrentar cualquier complicación orgánica asociada a la agresión hipóxico-isquémica. Si el adecuado tratamiento, control y monitorización de estos pacientes es una tarea ardua y difícil que involucra a todo el equipo asistencial (médicos-enfermeras), la hipotermia moderada sostenida añade un plus considerable de complejidad en el tratamiento y el control de estos pacientes. La implantación de este tratamiento en una unidad de neonatología de nivel III es un laborioso proceso que debe ser abordado en etapas18,25 y que requiere crear un grupo interdisciplinario, elaborar una guía clínica específica para el tratamiento de la EHI, establecer un programa educativo para médicos y enfermeras continuado en el tiempo y establecer un programa de seguimiento de estos pacientes, así como la adquisición del equipo técnico necesario. Debido a la necesidad de iniciar la hipotermia antes de las 6 h de vida, un aspecto crítico en cualquier programa de hipotermia es la necesidad de establecer una rápida y bien ordenada actuación operativa, en la que sobresalen algunos aspectos, como son la necesidad de evitar el calentamiento inicial de los pacientes de alto riesgo (Apgar: 5min ≤5 o pH<7,0 en un RN que precisa reanimación avanzada) en la misma sala de partos, identificar precozmente aquellos neonatos con EHI significativa y controlar estrictamente factores de comorbilidad durante las primeras horas de vida, ya que condiciones como la hipocapnia, la hipoglucemia y trastornos metabólicos transitorios pueden agravar el daño cerebral inicial y aminorar el efecto terapéutico de la hipotermia.

Debido a que la EHI significativa es una enfermedad infrecuente que no alcanza el 0,5‰ de los RN vivos en nuestro entorno, la mayoría de las unidades de cuidados intensivos neonatales de hospitales terciarios asisten a sólo un pequeño número de pacientes por año. Aunque no existen indicaciones acerca de cuál es el número mínimo de pacientes por año que debería asistir un centro para desarrollar y mantener un programa de hipotermia terapéutica, la información aportada por centros en los que se ha implantado muestra que éstos atienden aproximadamente un paciente por mes18–20. Independientemente del número que se considere, lo que es evidente es que sin un cierto volumen de pacientes no se pueden ofrecer programas de alta calidad asistencial atendidos por equipos humanos expertos (correctamente entrenados) y con los recursos tecnológicos adecuados. Por esto, es preciso concentrar los recursos y racionalizar el desarrollo de los programas de hipotermia en nuestro país, lo que obliga a la centralización de pacientes y de programas en uno o varios centros según la densidad demográfica de cada comunidad autónoma, y a establecer un registro de pacientes con el fin de mejorar la calidad e identificar problemas y variaciones en la asistencia.

La mayoría de los neonatos que desarrollan EHI nacen en hospitales sin unidades de cuidados intensivos neonatales y, a diferencia de lo que ocurre con otras enfermedades neonatales, el traslado de estos neonatos a centros terciarios no está generalizado. Probablemente a esto ha contribuido la ausencia hasta ahora de tratamientos eficaces capaces de modificar el curso clínico de esta grave entidad. Sin embargo, la introducción de la hipotermia moderada sostenida como tratamiento neuroprotector específico y el hecho de que la máxima eficacia terapéutica se obtiene posiblemente cuanto antes se inicie tras el nacimiento y siempre dentro de las primeras 6h de vida, imponen la necesidad de un traslado urgente del paciente a centros de referencia. El enfriamiento pasivo tras el nacimiento y su mantenimiento hasta y durante el traslado puede ser conseguido con medidas de enfriamiento fácilmente disponibles por contacto o convección, pero existe el riesgo de sobreenfriamiento (temperatura central<33°C)17. Por esto, es necesario que los equipos de transporte neonatal en conjunción con los centros de referencia establezcan guías estrictas de tratamiento y se doten de equipos tecnológicos que permitan el traslado con la seguridad adecuada.

En resumen, ofrecer la mejor asistencia a los RN con EHI y obtener los mejores resultados de la hipotermia moderada sostenida nos enfrenta a un nuevo reto asistencial, para lo que será preciso la centralización y la optimización de los recursos disponibles. Además, la estrategia asistencial que se adopte deberá garantizar el acceso de los niños con EHI a los centros especializados en condiciones de equidad. En el presente se está elaborando un documento de recomendaciones por parte de un comité ad hoc auspiciado por la Sociedad Española de Neonatología, que verá la luz en breve y que ayudará a todos aquellos centros terciarios en el proceso de implantación de esta intervención terapéutica.

Bibliografía
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M. Van Handel, H. Swaab, L.S. De Vries, M.J. Jongmans.
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