El hiperinsulinismo congénito (HC) es una enfermedad rara, con una incidencia que varía entre 1:50.0001 (1990, Holanda), 1:35.4002 (2011, Japón) y 1:2.5003 recién nacidos vivos (1998, Arabia Saudí).

Es una enfermedad grave, potencialmente letal, ocasionada por una secreción descontrolada de insulina, resultando en la aparición de hipoglucemias frecuentes. Dichas hipoglucemias pueden afectar el desarrollo neurológico de los pacientes afectos, por lo que es importante realizar un diagnóstico temprano y adoptar las medidas terapéuticas adecuadas lo antes posible. La edad de aparición de las hipoglucemias es variable, oscilando entre días y años tras el nacimiento.

El diagnóstico no siempre es fácil. Ante la presencia de hipoglucemias repetidas es aconsejable obtener una muestra crítica en el momento de la hipoglucemia (un valor <50mg/dl se considera suficiente para realizar el estudio) para valorar los niveles de los principales agentes reguladores de la glucemia. Si esta hipoglucemia no es espontánea, hay que intentar provocarla mediante ayunos prolongados, con duración controlada en función de la edad de los pacientes (desde 12-18h en período neonatal, 24h en lactantes, 36h en niños mayores de 1año de edad y hasta 72h en adolescentes y adultos)4. La presencia de al menos dos de los siguientes criterios se considera diagnóstico de HC en el contexto de hipoglucemia5: niveles detectables de insulina, incremento de las cifras de glucemia tras administración de glucagón (>30mg/dl) y requerimientos de dosis altas de glucosa i.v. para mantener la euglucemia (entre 3-7mg/kg/min en menores de 6meses y >7mg/kg/min en mayores de 6meses). Otros datos apoyan el diagnóstico, como los niveles bajos de cuerpos cetónicos (β-OHbutirato), ácidos grasos libres o IGFBP-16.

Las mutaciones en el canal de potasio de la célula β pancreática (genes ABCC8 y KCNJ11) son la causa más frecuente (entre el 40 y el 60% de los casos), aunque también se han descrito alteraciones en otros genes de forma aislada (GCK, GLUD1, HADH, HNF1α, HNF4α, SLC16A1, UCP2, HK1), en asociación con otras alteraciones (PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2) o en síndromes ya conocidos (Beckwith-Wiedemann, Sotos y Kabuki, entre otros)7,8. Aun así, en el 30-55% de los casos de HC persistente no se encuentra un diagnóstico etiológico7,9.

Histológicamente el grado de afectación pancreática puede ser difuso o focal. En el primero de los casos las células β se ven afectadas en todo el tejido pancreático, mientras que en la forma focal podemos encontrar una hiperplasia adenomatosa localizada en una región del páncreas10. Para diferenciarlas es preciso realizar estudio con PET-L-DOPA.

Existe una clara correlación genotipo-fenotipo en la respuesta al tratamiento en el HC. Los pacientes que presentan mutaciones en el canal de potasio presentan una peor respuesta al tratamiento farmacológico. La existencia de variantes patogénicas bialélicas (en homocigosis o heterocigosis compuesta) resulta en un bloqueo de expresión de los canales de KATP produciendo una ausencia de respuesta al tratamiento con diazóxido. Las mutaciones en un solo alelo producen una afectación variable en la capacidad funcional de los canales de KATP, oscilando entre afectación severa con mala respuesta al diazóxido y afectación leve, con buena respuesta al mismo.

La forma de herencia también influye en el grado de afectación histológica pancreática. Así, la presencia de una sola mutación en el canal de potasio heredada por vía paterna en conjunción con una mutación de novo somática de la región 11p15 resulta en la ausencia de canales KATP en zonas localizadas del páncreas (lesión focal). De esta forma, el hallazgo de una sola mutación en heterocigosis heredada por vía paterna nos ayuda a predecir, con alta probabilidad, la presencia de lesiones focales. En algunas series se confirma el hallazgo hasta en un 74% de los casos9. En otras, el hallazgo de la mutación heredada por vía paterna predice la aparición de lesión focal con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 90%11.

Un diagnostico etiológico temprano es importante. Las estrategias varían según los centros, aunque en general se utilizan paneles dirigidos a la detección de mutaciones en los genes que codifican el canal de potasio (ABCC8 y KCNJ11) en los pacientes que no responden a dosis plenas de diazóxido (15-20mg/kg/día durante al menos 5días). Algunas series7 descubren afectación de estos genes en hasta el 88% de los casos. Esta estrategia permite detectar de forma temprana a los pacientes que presentan lesiones focales, pudiendo beneficiarse así de una cirugía temprana y generalmente curativa7,9.

Para los pacientes que presentan buena respuesta al tratamiento con diazóxido se suelen utilizar paneles más amplios, incluyendo genes como ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, UCP2, HNF4α, HNF1α y MCT1.

El tratamiento es complejo y multidisciplinar e incluye aportes elevados de glucosa, fármacos (tabla 1) que actúan sobre la estabilidad de membrana de la célula β y, en algunos casos, cirugía. Las familias necesitan apoyo psicológico y ayuda en la integración a la vida fuera del hospital, por lo que se hace necesaria la colaboración con trabajadores sociales y psicólogos.

Realizamos una revisión retrospectiva de los pacientes con diagnóstico de HC en nuestra unidad durante los últimos 18años (2001-2018). Al ser centro de referencia provincial, nuestro hospital recibe los pacientes afectos de enfermedades graves procedentes de las islas de Gran Canaria, Lanzarote y Fuerteventura.

En el caso1, dada la sospecha clínica (al encontrar cifras de glucemia en rango diabético en la adolescencia), se realizó un estudio dirigido a los genes HNF1α y HNF4α. En los casos2, 3 y4 los estudios se dirigieron a los genes que afectan el canal de potasio (ABCC8 y KCJN11). En el resto de pacientes el análisis genético incluyó un cribado de 11genes (ABCC8, GCK, GLUD1, HADH, HNF1α, HNF4α, INSR, KCNJ11, SLC16A1, UCP2 y SLC25A15). Para los estudios se usó secuenciación masiva (Illumina), interpretando los resultados con diversas herramientas bioinformáticas según el cuadro clínico de cada paciente.

Durante ese período, según datos del Instituto Canario de Estadística (ISTAC) a partir de datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), hubo un total de 130.095 nacimientos en la isla de Gran Canaria y de 26.408 en la isla de Lanzarote.

Desde 2001 hemos tratado 8casos con estudio genético positivo para HC y 2 en los que no se encontró ninguna mutación clasificada como patogénica (casos9 y10). De ellos, uno procedía de la isla de Lanzarote y 9 de la isla de Gran Canaria. Las características clínicas de los pacientes se resumen en la tabla 2. Las características genéticas y analíticas se resumen en la tabla 3.

Un 75% (6) de los pacientes fueron varones. Siete de ellos son de origen caucásico (87,5%) y uno de origen hindú (12,5%).

En cuanto al peso al nacimiento, todos los pacientes presentaron un peso >P75 y el 87% un peso >P90 (7casos).

En los últimos 18años la incidencia combinada para Gran Canaria y Lanzarote es de 1/19.518 recién nacidos vivos (1/15.614 para ambas islas si se tienen en cuenta los pacientes en los que no se encontraron mutaciones patogénicas).

El valor medio de insulina detectado en hipoglucemia (glucosa ≤45mg/dl) en nuestra serie fue de 18,7μUI/ml y la mediana, de 20,7μUI/ml (rango: 6,8-70,2). No se aprecian diferencias entre los pacientes en los que se encontró mutación patogénica y en los que no.

En cuanto a los pacientes en los que se encontraron mutaciones patogénicas, 7 presentaron mutaciones en el gen ABCC8 (87%) y uno en el gen HNF4α (13%). Tres de los pacientes con mutación en el gen ABCC8 (2, 3 y5) y el paciente con mutación en el gen HNF4α (1) presentaron mutaciones no descritas en el momento del diagnóstico (tabla 3).

Todos los pacientes con mutación en el gen ABCC8 requirieron aportes elevados de glucosa i.v. (dosis media de 16mg/kg/min, rango: 12-20mg/kg/min). No se pudieron clasificar los pacientes en respondedores y no respondedores a diazóxido porque no realizamos test de ayuno tras alcanzar dosis máximas en nuestros pacientes. Seis de ellos presentaron respuesta parcial al diazóxido (disminución de requerimientos i.v. de glucosa) y los otros 2 no respondieron (pacientes2 y7). Solo iniciamos tratamiento con octreótido en el paciente7, presentando respuesta parcial. En la actualidad (edad >12meses) está en tratamiento con lanreótido intramuscular (30mg/28días), presentando disminución del número de hipoglucemias y una mayor estabilidad glucémica tras el inicio del tratamiento.

El paciente1, con afectación del gen HNF4α, presentó un cuadro clínico típico de la afectación de este gen: hipoglucemia secundaria a hiperinsulinismo en período neonatal y cifras de glucemia en rango diabético tras comenzar el desarrollo puberal. Durante el período neonatal requirió aportes de glucosa i.v. hasta el día18 de vida, a dosis menores que los pacientes con afectación en ABCC8 (hasta 7,8mg/kg/min). Requirió mantener tomas cada 3h suplementadas con dextinomaltosa hasta los 2-3meses de edad. No se llegó a utilizar tratamiento farmacológico. A los 12años de edad presentó una sobrecarga oral de glucosa con valores de glucemia de 119 en ayunas y 259mg/dl tras 2h desde la administración de la sobrecarga. Posteriormente presentó valores similares al repetir la analítica. Los valores de HbA1c fueron inferiores a 5,5% en todo momento y la autoinmunidad pancreática negativa (anticuerpos antiGAD, antiIA2 y anti-insulina). La mutación fue heredada por vía materna (madre asintomática). Localizada en la región 3́-UTR, c*17G>A, es una variante intrónica. El algoritmo predictor Mutation Taster predice patogenicidad con una probabilidad de 0,92 (tabla 4). No se han realizado estudios funcionales para confirmar la patogenicidad.

En relación con el grado de afectación pancreática, en nuestro medio no disponemos de capacidad para realizar estudio con PET-L-DOPA, por lo que los pacientes son derivados a centros de referencia nacionales (hospitales La Paz y Vall d’Hebron), en los que se plantea la necesidad de cirugía. Se realizó estudio en 4 pacientes, describiéndose en todos afectación difusa (pacientes2, 5, 7 y8).

Dos de nuestros pacientes fueron sometidos a pancreatectomía subtotal, ambos con mutación en ABCC8 (pacientes2 y7) y afectación difusa en el PET. El paciente2 comenzó a presentar cifras de glucemia en rango diabético a las pocas semanas de la intervención, precisando administración de insulina que persiste hasta la actualidad. El paciente7 presentó buena respuesta inicial, con recaída posterior, iniciándose tratamiento con lanreótido sobre los 14meses de edad.

En cuanto a los pacientes en los que no se encontraron mutaciones patogénicas, la dosis media de glucosa i.v. requerida fue de 11,5mg/kg/min (rango 10-13mg/kg/min). Merece la pena destacar la paciente9, en la que se encontraron 2 mutaciones en el gen INSR, ambas presentes también en la madre (originaria de Sudamérica). Entre los antecedentes personales destaca la presencia de aspiración de meconio al nacimiento. La madre nunca ha tenido sintomatología sugestiva de hipoglucemia. La variante c.2946-14T>C (intrónica, heredada en heterocigosis) fue clasificada como benigna por los algoritmos predictores. La variante c.2575>T (p.H859Y) (exónica, heredada en heterocigosis) es una mutación no descrita, con baja frecuencia poblacional y clasificada por Mutation Taster como patogénica. La variante se encuentra en la subunidad β del receptor de insulina, en una región alejada del «binding site» y altamente conservada desde el punto de vista filogenético. La base de datos gnomAD la lista con una frecuencia de aparición de 1:125 en población africana, y refiere al menos una variante encontrada en homocigosis en población latina. Al usar nuevos algoritmos predictores observamos que SIFT y Polyphen2 la clasifican como benigna, y los demás algoritmos usados, como una mutación bien tolerada (tabla 4).

Dada la presencia de la mutación en la madre, realizamos estudio con sobrecarga oral de glucosa, obteniendo valores de glucemia e insulina dentro de la normalidad (tabla 5).

El elevado número de pacientes con HC en nuestra población en los últimos años nos ha impulsado a realizar la presente revisión y caracterización de nuestra casuística.

A la hora de comparar nuestros resultados con los publicados en el resto del territorio nacional, nos llama la atención que todos nuestros pacientes fueron diagnosticados en las primeras 24h de vida, bien por la aparición de sintomatología (crisis comiciales) o por la detección de hipoglucemia en controles rutinarios. Martínez et al.12 consiguen un diagnóstico durante el primer mes de vida en tan solo el 52% de sus pacientes. Guerrero-Fernández et al.13 refieren que el 77% de los pacientes descritos en su artículo presentaron síntomas durante la primera semana de vida. Fernández-Marmiesse et al.14 refieren que todos sus casos fueron diagnosticados en los primeros 3días de vida.

A excepción del paciente3, que presentó un peso al nacimiento en el P75, el resto de nuestros pacientes presentaron peso al nacimiento >P90 (87,5%). Martínez et al.12 solo refieren un peso elevado al nacimiento en el 34% de sus casos, Guerrero-Fernández et al.13 en el 27% y Fernández-Marmiesse et al.14 en el 45% de sus pacientes.

Con respecto a la distribución por sexos, el 75% de nuestros pacientes (6/8) fueron varones. En muestras más amplias, como las descritas por Guerrero-Fernández et al. o Martínez et al., encuentran un 54 y un 64% de varones afectos, respectivamente.

La incidencia de 1caso por cada 19.518 recién nacidos vivos es una de las más altas descritas hasta el momento, mayor que las cifras descritas en Holanda en 19901 (1/50.000) y en Japón en 20112 (1/35.400), e inferior a la descrita en 1998 en Arabia Saudí3 (1/2.500). Las referencias clásicas1,3 calculan la incidencia basándose en un diagnóstico clínico de los pacientes, sin confirmación genética. Si nosotros hiciéramos un cálculo similar, incluyendo los dos pacientes en los que no encontramos mutaciones en genes conocidos, la incidencia aumentaría hasta 1/15.614.

En nuestra serie, el gen más frecuentemente afectado es el ABCC8 (87% de los casos), resultado similar al descrito por Martinez et al.12 (78%) y algo superior al descrito por Fernández-Marmiesse et al14 (68%) para el territorio nacional. Los expertos internacionales reportan cifras similares. Kapoor et al.9 describieron afectación del gen ABCC8 en el 79% de los pacientes con HC en los que encontraron mutaciones. En la mayor serie publicada hasta el momento, Rosenfeld et al.7 refieren mutaciones en ABCC8/KCJN11 en el 85% de sus pacientes con alteración genética confirmada.

Hasta el año 2006, la macrodeleción 1332+4438_1631-9207del en homocigosis, que afecta a los exones 9 y 10 del gen ABCC8, solo se había descrito en nuestro paciente14. Posteriormente se encontró también, en heterocigosis, en el paciente3, heredada por vía paterna. El paciente2 es originario de Lanzarote. El paciente3 es originario de Gran Canaria, pero su padre y sus abuelos por rama paterna proceden de Lanzarote.

La deleción c.2924-17_2929del23 encontrada en el caso5 también es una mutación novel. Al estar la mayoría de los algoritmos predictores diseñados para mutaciones missense, no hemos podido aplicarlos a estas dos mutaciones. Tampoco hemos podido realizar estudios funcionales para confirmar su patogenicidad. Pero dada la posición genómica de ambas, resultando en la rotura de la unión exón-intrón, creemos que es muy probable su efecto deletéreo.

Con respecto a los hallazgos del estudio genético del caso9, mencionar que, hasta la fecha, se han descrito mutaciones en el gen INSR como responsables de la aparición de hipoglucemias secundarias a hiperinsulinismo en pacientes de hasta 3años de edad, pero no en período neonatal15. El resultado de los algoritmos predictores, los antecedentes maternos y los resultados de las pruebas realizadas a la madre nos invitan a pensar que estamos ante una variante de la normalidad con improbable impacto funcional.

En relación con el grado de afectación pancreática, se realizó estudio con PET-L-DOPA en 4pacientes (pacientes2, 5, 7 y8). El paciente2 presentó la macrodeleción en homocigosis 1332+4438_1631-9207del, mientras que los pacientes5 y7 presentaron mutaciones en heterocigosis heredadas por vía materna y paterna. Dado el tipo de herencia, el patrón de afectación pancreática encontrado no supuso ninguna sorpresa. En el caso8, con una mutación en heterocigosis heredada por vía paterna, sí nos sorprendió el hallazgo. Esperábamos encontrar afectación pancreática focal dados los hallazgos descritos por Snider et al.11. Aun así, otros autores9 reportan afectación difusa hasta en el 26% de sus pacientes con mutaciones en heterocigosis heredadas por vía paterna.

Como conclusiones, nos gustaría resaltar la elevada incidencia de HC en nuestra población. Nuestros pacientes presentan un diagnóstico más precoz y un mayor peso al nacimiento que en otras series publicadas en nuestro país. El gen más frecuentemente afectado fue ABCC8. Un 20% de los pacientes requirieron pancreatectomía. Cuatro pacientes presentaron mutaciones no descritas previamente. Dos de ellos presentaron la macrodeleción 1332+4438_1631-9207del en el gen ABCC8, y en ambos el origen de la mutación es la isla de Lanzarote (efecto fundador). En todos los pacientes se objetivó un valor de insulina ≥6,81μUI/ml en el momento del diagnóstico.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.