Introducción
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea en la que desempeñan un papel destacado ciertas células, principalmente los linfocitos Th2, los mastocitos y los eosinófilos. Se asocia a hiperrespuesta bronquial y cursa con obstrucción variable al flujo aéreo, que da lugar a episodios recurrentes de tos, sibilancias, disnea y opresión torácica que ceden de forma espontánea o con tratamiento1.
En el tratamiento del asma se emplean 2 tipos de fármacos. Unos se utilizan para revertir los síntomas agudos (tratamiento de rescate), mientras que otros ejercen su acción sobre la inflamación crónica (tratamiento de fondo). Al primer grupo pertenecen los broncodilatadores agonistas β2-adrenérgicos, y los glucocorticoides inhalados (GCI) son los más representativos del segundo. Estos últimos son los fármacos de elección para el tratamiento del asma persistente, y el grado de la misma constituye el determinante de la dosis inicial a administrar. No obstante, en los últimos años se han puesto en práctica otras estrategias terapéuticas que, al combinar agonistas β2-adrenérgicos de larga duración y GCI, proporcionan un control del paciente mejor que el que se consigue empleando dosis más elevadas de GCI.
Glucocorticoides inhalados
Los glucocorticoides (GC) ejercen su acción al unirse a receptores intracelulares situados en el citoplasma. Éstos pertenecen a una superfamilia de factores reguladores de la transcripción y están unidos a unas proteínas, llamadas chaperonas, que evitan que se trasladen al núcleo. Cuando los GC se unen a los receptores, se produce un cambio de conformación de estos últimos, que se separan de las chaperonas. Existen 2 tipos de receptores para los GC: αy β. Los primeros constituyen la forma normal de receptor glucocorticoide. Son capaces de unirse a los GC, trasladarse al núcleo y unirse al ADN, mientras que los segundos son una forma modificada de los anteriores, que pueden ligarse al ADN pero no a los GC, y han sido relacionados con el asma resistente a los corticoides2. Después de unirse a los receptores, los complejos GC-receptor se trasladan al núcleo y forman dímeros que se unen a lugares específicos del ADN, en la región promotora de genes. Estos lugares son llamados elementos de respuesta a los GC (glucocorticoid response elements, GRE). Generalmente esta unión se traduce por un aumento de la transcripción, y en consecuencia se produce más síntesis de ciertas proteínas, como la lipocortina 1 o los receptores β2-adrenérgicos.
Los GC podrían suprimir la inflamación aumentando la síntesis de proteínas antiinflamatorias, como la interleucina 10 (IL-10), el inhibidor del factor nuclear κB (NF-κB), la anexina-1 o el inhibidor de la leucoproteasa3. Pero para ello se necesitan cantidades de GC superiores a las dosis terapéuticas normalmente utilizadas, por lo que la importancia de esta vía no está clara. El efecto antiinflamatorio más llamativo lo ejercen inhibiendo la síntesis de la mayoría de las proteínas inflamatorias, a través de la supresión de los genes que codifican para ellas. Esto lo llevan a cabo inhibiendo los efectos de los factores de transcripción proinflamatorios, como la proteína activadora-1 (activator proteín-1, AP-1) y el NF-κB. Tal sucedería con citocinas, enzimas proinflamatorias (NO sintetasa, fosfolipasa A2), moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, selectina-E) y receptores inflamatorios para la taquicinina y la bradicinina4.
Por su acción antiinflamatoria, los GC han sido utilizados en el asma con buenos resultados, y el empleo de la vía inhalada ha reducido sus conocidos efectos secundarios sistémicos.
Los GCI de uso más corriente en nuestro país son el dipropionato de beclometasona (BDP), la budesonida (BUD) y el propionato de fluticasona (PF). El BDP, de baja solubilidad en agua, se disuelve lentamente en la luz bronquial y se transforma en monopropionato de beclometasona (BMP), que tiene mayor afinidad por los receptores del tejido pulmonar. La BUD presenta una solubilidad en agua, una afinidad para los receptores y una potencia antiinflamatoria local superiores a los del BDP y similares a los del BMP, mientras que el PF tiene una solubilidad en agua muy baja, aunque su afinidad por los receptores pulmonares es la más alta.
Los GCI inhiben a la mayoría de las células implicadas en la inflamación asmática. También actúan sobre la permeabilidad capilar y la secreción aumentada de moco. Además, aumentan la expresión de los receptores β2-adrenérgicos en la superficie celular, restaurando la respuesta de los fármacos β2-adrenérgicos, que puede estar disminuida tras su uso continuado3,5. Tras su empleo en sujetos asmáticos se normaliza el número de eosinófilos, linfocitos, mastocitos y macrófagos de la vía aérea y se repara el epitelio bronquial dañado6. Clínicamente se observa disminución de los síntomas y del número de exacerbaciones, mejoría de la función pulmonar, disminución de la hiperrespuesta bronquial y mayor calidad de vida del paciente asmático7-9. Los estudios efectuados en niños han llegado a las mismas conclusiones10,11. Cuando se compara con otros fármacos, el cociente riesgo/beneficio es favorable a los GCI12. Sin embargo, no hay que olvidar que su empleo no está exento de riesgo y hay que tratar de conseguir los mejores efectos con las dosis más bajas posibles (tabla 1). Su eficacia está relacionada con la gravedad de la enfermedad, el tiempo previo de evolución, la edad del paciente, el dispensador utilizado y la duración del tratamiento. En general, las dosis bajas de GCI son suficientes para controlar a un gran número de niños asmáticos13, aunque en algunos casos se requieran dosis mayores para conseguir el control óptimo. En los asmáticos más pequeños los GCI también son eficaces14,15, aunque no hay pruebas de que puedan proteger frente a los cuadros de sibilancias desencadenadas por infecciones virales16.
Pese a su reconocida eficacia y al empleo de dosis altas, los GCI no llegan a controlar a todos los asmáticos. Además, como se ha señalado antes, estos fármacos no están exentos de efectos secundarios, y el retraso de la talla es el más preocupante en el ámbito pediátrico. A este respecto parece claro que las dosis bajas son seguras17, y que con ellas la talla final no se altera18.
Agonistas β2 de larga duración
Están representados por 2 fármacos, el salmeterol y el formoterol. Ambos se unen a los mismos receptores β-adrenérgicos del músculo liso bronquial que los agonistas β2 de corta duración, pero su acción broncodilatadora alcanza las 12 h (tabla 2). Su estructura molecular permite que cuando cualquiera de ellos se une al receptor β-adrenérgico se produzca un cambio en la conformación de este último, lo que activa a la adenilciclasa que a su vez cataliza el paso de adenosintrifosfato (ATP) a adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Con ello se produce una disminución de la concentración intracelular de calcio y la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, lo que finalmente conduce a la relajación del músculo liso. Además, in vitro se ha visto que disminuye la liberación de mediadores por parte de mastocitos, eosinófilos, macrófagos, linfocitos T y neutrófilos19, disminuye la permeabilidad de los vasos y se inhibe la transmisión colinérgica20. Estos hallazgos no han sido tan patentes in vivo, pero tras su uso prolongado se ha observado cierto efecto antiinflamatorio21,22.
En la clínica se ha observado que protegen frente a estímulos broncoconstrictores, constituyendo una eficaz terapia preventiva frente al asma inducida por ejercicio23,24. Esta protección disminuiría tras su uso continuado, al ocasionar la pérdida de receptores β-adrenérgicos y producirse el desacoplamiento del receptor y la adenilciclasa. Este hecho conduce a la desaparición de dichos receptores de la superficie celular, fenómeno que se denomina desensibilización o taquifilaxia, y aunque es bien conocido en el laboratorio, su importancia clínica no está clara25.
Las dosis habitualmente recomendadas son, para el salmeterol, de 50 μg/12 h en niños de 4 o más años, y para el formoterol, de 4,5 μg/12 h en niños de 6 años en adelante.
Los efectos secundarios de los agonistas β2 de larga duración (long-acting β2-agonists, LABA) son similares a los de acción corta. Entre los más frecuentes están el temblor muscular, derivado de la activación del músculo esquelético, la taquicardia y las palpitaciones.
Terapia combinada
Se ha observado que con el empleo conjunto de GCI y LABA se obtiene un efecto sinérgico, por lo que ambos fármacos se potencian de forma recíproca20. Ello ha propiciado su uso combinado.
Los GCI aumentan la expresión de receptores β-adrenérgicos en el tejido pulmonar al revertir el fenómeno de desensibilización ocasionado por el uso continuado de LABA y mejorar su función26. Por otra parte, se ha comprobado que los LABA activan a los receptores de los GC y facilitan su traslado al núcleo, tanto in vitro27 como in vivo28. Además, se ha observado que el salmeterol y la fluticasona tienen un mayor efecto supresor sobre la liberación de IL-8 por parte del músculo liso bronquial que cuando se emplean por separado29, y lo mismo sucede con la expresión de la molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1 en los fibroblastos30 y de la producción, por parte de éstos, de inteleucina 6 (IL-6)31. Asimismo, se multiplica por 4 la apoptosis de los eosinófilos inducida por los GCI32. En cuanto al formoterol, se ha visto que aumenta el efecto supresor de la budesonida sobre la liberación del factor estimulador de colonias de macrófagos granulocíticos (GM-CSF)33. También se ha observado que los LABA inhiben la producción de linfocitos T34.
En la clínica se ha comprobado que los pacientes asmáticos que no alcanzan un control suficiente de su enfermedad, a pesar del tratamiento con GCI, pueden lograr mejores resultados al añadir LABA. Este efecto beneficioso es mayor incluso que el obtenido con dosis altas de GCI. Con el uso de la combinación se reducen los síntomas, el número de exacerbaciones y el empleo de agonistas β2 de rescate, y mejora la función pulmonar35,36.
Muchos de los ensayos clínicos realizados incluían adolescentes, mientras que el número de trabajos llevados a cabo entre los más pequeños era menor. Sin embargo, los resultados obtenidos con niños de 4 a 11 años han resultado satisfactorios37,38.
En el momento actual existe en el mercado una serie de dispositivos, tanto presurizados como en polvo seco, que dispensan en cada inhalación una dosis fija de GCI y de LABA, lo que facilita el cumplimiento terapéutico por parte del paciente (tabla 3).
Conclusiones
En el momento actual los GCI son el tratamiento de elección del asma persistente a cualquier edad. En los niños con asma leve persistente1 o asma episódica frecuente39, su uso a dosis bajas suele ser suficiente para controlar el proceso. En los niños de 4 años o mayores y con asma moderada se recomienda el empleo de dosis medias de GCI junto con LABA (evidencia A), mientras que las dosis altas de GCI junto con LABA se reservan para el asma grave (evidencia D)39.
