Introducción
El correcto manejo del asma en la edad pediátrica requiere equilibrar la eficacia y la seguridad de las distintas opciones terapéuticas disponibles en nuestros días1,2.
Tratándose de niños, que experimentan grandes cambios fisiológicos y hormonales a lo largo de su vida hasta alcanzar la edad adulta, no es sencillo valorar la seguridad de estos fármacos en este período. Otros obstáculos, propios de la edad, son la imposibilidad para predecir consecuencias a largo plazo basadas en observaciones a corto o medio plazo y la diferente susceptibilidad que, con el tiempo, puede presentarse a un determinado efecto adverso3,4. No obstante, se sabe que, cuando el uso de los distintos fármacos antiasmáticos es apropiado, su seguridad y su eficacia son manifiestas1,2,5.
En este artículo se revisan los perfiles de seguridad y eficacia de los fármacos "controladores" de uso más frecuente en la actualidad y el grado de adherencia a éstos.
Cromonas
El papel de estos fármacos en el tratamiento a largo plazo del asma pediátrica es limitado6. Un metaanálisis de 22 ensayos clínicos controlados concluyó que el tratamiento a largo plazo con cromoglicato sódico no es mejor que placebo en el control del asma7.
El nedocromilo ha mostrado poder mejorar síntomas y reducir la necesidad de tratamiento de rescate, si bien su posible efecto en la función pulmonar está cuestionado1. En el estudio CAMP8 (Childhood Asthma Management Program), el grupo tratado con nedocromilo (16 mg/día durante 4-6 años) redujo el número de visitas urgentes (p = 0,02) y los pulsos de prednisona (p = 0,01), pero fue similar al placebo en el resto de los parámetros valorados (función pulmonar, tasas de hospitalización, síntomas y uso de tratamiento de rescate). El perfil de seguridad del nedocromilo es similar al del placebo, y destacan su desagradable sabor, la cefalea y las náuseas como los efectos secundarios más comunes6.
Glucocorticoides inhalados
Los glucocorticoides inhalados (GCI) son el pilar fundamental donde descansa el tratamiento del asma pediátrico6. En la edad escolar, el tratamiento mantenido con GCI controla los síntomas de asma, reduce la frecuencia de exacerbaciones agudas y de admisiones hospitalarias, mejora la calidad de vida, la función pulmonar y la hiperrespuesta bronquial (HRB), disminuye la broncoconstricción inducida por el ejercicio físico6 y reduce los marcadores de inflamación de la vía aérea5.
Gracias a los estudios dosis-respuesta, se sabe que el control de los síntomas y la mejora en la función pulmonar ocurren rápidamente (1-2 semanas) con el uso de bajas dosis de GCI (alrededor de 100 μg/día de budesonida o equivalente) incluso en niños afectos de asma moderada o grave. Sin embargo, para alcanzar el máximo control de la hiperreactividad de la vía aérea, determinada por la prueba de ejercicio, se necesita de una mayor duración del tratamiento (meses) y/o mayores dosis6,9 (fig. 1).
Figura 1. Relación entre la dosis de glucocorticoides inhalados y la respuesta existente en los parámetros habituales de control del asma (curvas dosis-respuesta).
Esto indica que la gran mayoría de los niños en edad escolar pueden lograr un control adecuado de su asma con dosis iguales o menores a 400 μg/día de budesonida o equivalente6.
Asimismo, cuando se interrumpe el tratamiento con GCI aparece un deterioro en el control del asma y en la HRB hasta que alcanzan los valores previos al tratamiento, por lo general, en las siguientes semanas o meses6.
En cuanto a la eficacia de los GCI en lactantes y preescolares, diferentes ensayos controlados, aleatorizados y a doble ciego han mostrado mejorías significativas y clínicamente relevantes en las escalas de síntomas diurnos y nocturnos para la tos, las sibilancias, la disnea, la actividad física, el uso de tratamiento de rescate y el uso de recursos sanitarios6,10-12. También mejoran la función pulmonar y la HRB en los niños sibilantes6,10-12. Aunque, típicamente, los GCI reducen el número de exacerbaciones por asma en lactantes y preescolares, existe un subgrupo de niños que no se benefician del tratamiento. El motivo exacto de ello se desconoce por el momento6.
De los posibles efectos sistémicos de los GCI vamos a destacar aquellos que tienen lugar sobre el sistema esquelético (marcadores óseos, densidad mineral ósea [DMO], crecimiento y talla) y los que afectan al eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS).
Marcadores óseos y densidad mineral ósea
Altas dosis de glucocorticoides sistémicos producen efectos deletéreos sobre el hueso: vía directa, sobre la formación ósea (suprimen la actividad osteoblástica) y, vía indirecta, mediante el desarrollo de un hiperparatiroidismo secundario, un hipogonadismo y mediante la disminución en la producción de andrógenos adrenales4,13,14 (fig. 2). Clínicamente, los principales efectos adversos de la acción de los GCI sobre el hueso de los niños recaerán en el pico de densidad ósea alcanzado y en las fracturas óseas3.
Figura 2. Efecto de los glucocorticoides sobre el sistema óseo.
Valorar la acción de los GCI sobre el hueso no es sencillo y requiere tener en cuenta numerosos factores asociados, como son, entre otros, la elevada tasa de remodelado óseo que presentan los niños y su notable capacidad para recuperar la pérdida ósea inducida por los corticoides, la posible reducción en el pico de masa ósea asociada a algunas enfermedades crónicas de la infancia, el retraso puberal (hecho frecuente en la población asmática y en la enfermedad atópica), la calidad de la nutrición y de la ingesta de calcio, la herencia genética, el pobre control del asma y el nivel de actividad física6.
En líneas generales, la medición de los diferentes marcadores óseos expresa el efecto agudo de los corticoides sobre el hueso, ya que sus valores se atenúan con el paso del tiempo4. Por otra parte, esta medición está sujeta a una gran variabilidad diaria3 y se afecta por otros tratamientos como cromonas o agonistas β2-adrenérgicos3, recomendándose su determinación conjunta (es decir, marcadores de formación y de resorción ósea de forma simultánea) para poder valorar el efecto "neto" sobre el hueso4,13.
Por el momento, sin embargo, la importancia clínica y el valor predictivo de los marcadores óseos están aún por determinar y se desconoce la relación existente entre la modificación de estos marcadores y los cambios a largo plazo en la DMO y el crecimiento3. Globalmente, varios estudios a corto plazo, que incluyen a pacientes afectados de asma leve, han observado que una dosis igual o menor a 400 μg/día de budesonida o equivalente no tiene efecto en el metabolismo óseo. Sin embargo, dosis mayores (800 μg/día) conducen a una reducción tanto en la formación como en la degradación ósea6. Igualmente, varios estudios transversales y longitudinales a largo plazo, que incluyen un total de más de 700 pacientes, no pudieron encontrar efectos adversos del tratamiento con GCI en la DMO (dosis medias de 450 μg/día)6.
Se necesitan más estudios prospectivos y controlados para determinar el efecto del tratamiento a largo plazo en el pico de densidad ósea3. Por el momento no se ha comunicado un incremento en la incidencia de fracturas en los niños tratados con GCI6.
Crecimiento y talla
Los corticoides sistémicos inhiben el crecimiento al actuar a diferentes niveles. Inhiben la secreción pulsátil de la hormona de crecimiento, reducen la biodisponibilidad del factor de crecimiento insulina-like1, disminuyen la expresión de los receptores para la hormona de crecimiento, descienden la producción endógena de hormonas adrenales y andrógenos y reducen la síntesis de colágeno4.
Son muchos los factores a considerar cuando se pretende valorar el efecto de los GCI sobre el crecimiento del niño:
El crecimiento en la infancia no es constante, ocurre episódicamente y difiere entre sexos3,4,13,14. Los primeros 2-3 años de vida se caracterizan por un crecimiento rápido dependiente de la nutrición. Entre los 3 y los 11 años se presenta un período de crecimiento lento, prepuberal, dependiente de la hormona de crecimiento, que muestra su menor tasa de crecimiento durante los 2-3 años previos a la pubertad. Luego está el período puberal, de crecimiento rápido, dependiente de la hormona de crecimiento y de los esteroides sexuales.
La susceptibilidad al efecto del GCI no es homogénea4,6. Diversos estudios han demostrado que los niños de edades comprendidas entre los 4 y los 10 años son más susceptibles que los adolescentes al retraso de crecimiento.
El asma y la atopia, por sí mismos, modifican los patrones de crecimiento3,4,6. Muchos niños afectados de asma experimentan un retraso en el comienzo puberal (la velocidad de crecimiento se reduce desde el final de la primera década de la vida hasta la mitad de ésta y la maduración esquelética se retrasa, por lo que, la edad ósea del niño asmático se corresponde con su talla). De igual forma acontece en la enfermedad atópica, que por sí misma incrementa el riesgo de talla corta en 2-5 veces4, incluso en las formas más leves de enfermedad (rinitis alérgica o dermatitis atópica), y se acompaña también de retraso en la edad ósea.
El nivel de control del asma también afecta al crecimiento. Según demostraron Ninan y Russell15, la velocidad de crecimiento de los niños prepuberales afectados de asma se correlacionó inversamente con el control clínico del asma (fig. 3). Además, esta reducción de crecimiento ocasionada por la falta de control en el asma afecta también a la talla adulta alcanzada3.
Figura 3. Efecto de la gravedad del asma en la desviación estándar (DE) de la velocidad de crecimiento en niños afectados de asma, antes de recibir glucocorticoides inhalados.
Varios estudios han sugerido que la biodisponibilidad sistémica y los efectos sistémicos de los GCI son más acusados en los pacientes afectados de asma leve que en aquellos que presentan enfermedad más grave, probablemente debido a la diferencia en el patrón de depósito del fármaco16.
Dosis nocturnas de GCI parecen reducir la actividad de la hormona de crecimiento17.
Son numerosos los estudios que cuantifican el efecto de los GCI sobre el crecimiento del niño, tanto a corto plazo (menos de 3 meses) como a medio plazo. Lamentablemente, los datos obtenidos con este tipo de estudios (crecimiento de la extremidad inferior mediante knemometría o crecimiento lineal durante un año de uso de GCI) no pueden predecir el crecimiento a largo plazo o la talla final adulta3,4,6,18.
Los estudios a corto y medio plazo llevados a cabo en niños escolares y preescolares, controlados con placebo y a doble ciego, han puesto de manifiesto que los GCI reducen el crecimiento de la extremidad inferior y la tasa de crecimiento lineal de forma dependiente de la dosis. Es decir, dosis iguales o menores a 200 mg/día no se asocian con ningún efecto adverso sobre el crecimiento, pero dosis suficientemente elevadas y no corregidas por la gravedad del asma producen retraso del crecimiento3,6,19.
Sin embargo, gracias a los estudios a largo plazo se ha podido comprobar que los cambios de la velocidad de crecimiento inducidos por los GCI durante el primer año de tratamiento parecen ser temporales y no modifican la talla adulta.
En el estudio CAMP8, el grupo tratado con budesonida (400 μg/día, vía turbuhaler, durante 4-6 años) demostró un claro descenso de la velocidad de crecimiento durante el primer año de tratamiento. La talla del grupo de la budesonida aumentó 1,1 cm menos que la talla del grupo control (22,7 frente a 23,8 cm; p = 0,005). Este descenso de la velocidad de crecimiento no continuó más allá del primer año de tratamiento, y finalizó con una velocidad de crecimiento similar para todos los grupos. Al cierre del estudio, la diferencia de 1,1 cm entre los grupos estaba todavía presente, indicando la ausencia de catch up durante este período.
Los datos de Agertoft y Pedersen20 indican que el tratamiento a largo plazo con budesonida no afecta a la talla final adulta. De forma similar al estudio CAMP, este estudio mostró que la budesonida inhalada (dosis media de 412 μg/día durante una media de 9,2 años) produjo una reducción inicial en la velocidad de crecimiento desde 6,1 cm/año (período previo) a 5,1 cm/año (primer año de tratamiento), con una recuperación posterior, alcanzando el ritmo normal de crecimiento (5,9 cm/año) en el tercer año de tratamiento. A pesar de esta reducción inicial en la velocidad de crecimiento, los niños tratados con budesonida alcanzaron su talla adulta estimada, de igual forma que lo hicieron los 18 pacientes controles (afectados de asma que nunca habían sido tratados con GCI) y los 51 parientes sanos sin tratamiento antiasmático. Sin embargo, para algunos autores1 los resultados de este estudio son difíciles de interpretar, principalmente por la incapacidad del estudio (dadas las ecuaciones estadísticas empleadas) en poder valorar pequeñas pérdidas de talla del modo en que fueron medidas en el estudio CAMP.
Efectos en el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal
La supresión del eje HHS y el riesgo de insuficiencia suprarrenal aguda son los efectos adversos potenciales más graves del uso de corticoides exógenos9. Si bien los GCI causan supresión bioquímica del eje HHS, incluso a dosis consideradas bajas o moderadas, este hecho acontece fácilmente con altas dosis de GCI.
De forma general, se postula que el tratamiento con GCI a bajas dosis (inferiores a 400 μg/día de budesonida o equivalente) no se asocia, normalmente, con supresión significativa del HHS. Con dosis mayores se pueden detectar cambios bioquímicos, si bien su expresión clínica está por determinar4,6.
Anteriormente se pensaba que el riesgo de desarrollar una crisis de insuficiencia adrenal aguda por el uso de GCI era muy pequeño. La experiencia no ha coincidido con las expectativas21,22. Desde que en 1992 Zwaan et al23 comunicaron el primer caso clínico de un niño afectado de una crisis adrenal aguda seguida del cese brusco del tratamiento (budesonida inhalada y nasal a 500 μg/día), hasta la fecha se han descrito más de 50 casos pediátricos. Como muestra la tabla 121,22, la mayoría de los casos comunicados habían recibido altas dosis de fluticasona inhalada. Por el momento no está claro si este hecho está relacionado con la mayor potencia del fármaco o si es reflejo de las prácticas en las prescripciones médicas (altas dosis). Otros GCI implicados son budesonida en 3 niños (400 μg/día), beclometasona en 3 niños (comunicada la dosis de 600 μg/día en un niño), y fluticasona más budesonida en un niño.
Característicamente, la mayor parte de los casos comunicados presentaron síntomas de fallo adrenal agudo (convulsiones hipoglucémicas y coma) sin el acompañamiento de los hallazgos clínicos típicos del exceso de corticoides21.
Los clínicos deben estar alerta cuando se empleen altas dosis de GCI (atención también a la dosis de corticoides por vía nasal), y especialmente cuando se combinen con fármacos inhibidores del citocromo p450 3A4 (macrólidos, itraconazol, etc.) que favorecen la supresión adrenal al impedir el metabolismo del GCI30.
Antileucotrienos
Los antileucotrienos (ALT) son fármacos con propiedades antiinflamatorias (reducen el recuento de eosinófilos en sangre, esputo o lavado broncoalveolar y los valores de óxido nítrico exhalado) y broncoprotectoras (eficaces para bloquear la respuesta broncoconstrictora a una variedad de estímulos bronquiales específicos e inespecíficos)31-34. El montelukast, en dosis única, es tan eficaz como el salmeterol en la prevención del broncospasmo inducido por el ejercicio y, de forma regular, no induce tolerancia en su efecto protector.
En general, en cuanto al control del asma a largo plazo, los efectos de todos los antileucotrienos sobre la función pulmonar (FEV1, FEM), los síntomas, la calidad de vida y el uso de tratamiento de rescate son significativamente superiores al placebo. Sin embargo, la magnitud de su efecto es bastante modesta cuando se compara con dosis bajas de GCI. El montelukast parece proporcionar menor protección para el asma inducida por ejercicio que 400 μg/día de budesonida6,31.
De los distintos ensayos clínicos se deduce que los ALT, aparentemente, tienen un mayor impacto en las medidas subjetivas de control del asma tales como marcadores de síntomas o de calidad de vida, que sobre los resultados en las pruebas de función respiratoria (tabla 2)31. Como tratamiento aditivo a los GCI, los ALT han mostrado beneficio respecto a la mayoría de parámetros estudiados. Además, parece ser que podrían proporcionar mayor beneficio en determinados subgrupos de pacientes asmáticos y en ciertos individuos con polimorfismos genéticos específicos31.
El perfil de seguridad de todos los ALT es muy bueno6,31. Para el montelukast no se han descrito efectos secundarios diferentes que para placebo. El único efecto adverso serio relacionado con el uso de los ALT es su posible papel en la patogénesis del síndrome de Churg-Strauss. La mayoría de los casos de síndrome de Churg-Strauss comunicados en la literatura han aparecido en el contexto de la reducción del tratamiento corticoideo gracias a la introducción de ALT.
Agonistas β2-adrenérgicos de larga duración
Dosis únicas de salmeterol o formoterol producen broncodilatación máxima y prolongada (superior a 12 h), así como protección frente a la broncoconstricción inducida por el ejercicio u otros estímulos, incluso, para algunos niños, durante más de 12 h37.
La mayoría de los estudios indican que el tratamiento regular con salmeterol, con o sin tratamiento concomitante con GCI, proporciona una broncodilatación estadísticamente significativa pero de limitada expresión clínica37. Los cambios en el FEV1 oscilaron desde un incremento del 5 % sobre placebo hasta un 4,5 % de caída del FEV1 con respecto a su resultado inicial. El uso regular de estos fármacos, con o sin tratamiento concomitante con GCI, desarrolla tolerancia parcial (no mantiene una broncoprotección prolongada frente a irritantes inespecíficos, incluyendo el asma inducido por ejercicio) y, también, tolerancia cruzada con los agonistas β2-adrenérgicos de acción corta37.
En cuanto a los efectos a largo plazo en el control de la enfermedad, no existe evidencia clínica de posibles efectos antiinflamatorios en estos fármacos, como queda reflejado por la imposibilidad de modificar la HRB o la no reducción en el desarrollo de exacerbaciones agudas38. El efecto broncodilatador y "aliviador" de síntomas del salmeterol podría enmascarar el incremento en el grado de inflamación de la vía aérea y retrasar la percepción del empeoramiento del asma, como se ha manifestado en el estudio de Verberne et al39. En este estudio, el tratamiento regular con salmeterol mejoró los síntomas, mientras que la función pulmonar y la HRB se deterioraron significativamente, hecho que probablemente reflejaba la inflamación de la vía aérea sin control.
El formoterol y el salmeterol son fármacos bien tolerados, incluso después de su uso prolongado. Su perfil de efectos adversos es comparable con el de los agonistas β2-adrenérgicos de acción corta. La cefalea, el tremor y las palpitaciones cardíacas suelen aparecer en pacientes sensibles y parecen estar relacionadas con la dosis empleada6,37.
Metilxantinas
En los niños, las teofilinas son efectivas para el tratamiento del asma leve-moderada. En la edad escolar, las teofilinas son significativamente más efectivas que placebo para controlar síntomas y mejorar la función pulmonar, incluso con dosis por debajo del rango terapéutico recomendado6. En un estudio realizado en 195 niños de entre 6 y 16 años con asma leve-moderada durante un año1, tanto las teofilinas (valores plasmáticos, 8-15 mg/l) como la beclometasona (168 μg/día) mejoraron la función pulmonar (FEV1 y FEM), la respuesta frente a la metacolina, las visitas médicas, los días de absentismo escolar y la evaluación médica global. Sin embargo, los pacientes en tratamiento con beclometasona requirieron menor uso de agonistas β2 de corta acción y menores ciclos de corticoides sistémicos (el 18,6 frente al 36,6 %, p = 0,007). También está demostrado su beneficio en la combinación con GCI (mejoría de los registros de PEF, porcentaje de días libres de síntomas, uso de agonistas β2-adrenérgicos y necesidad adicional de corticoides)40.
Las teofilinas tienen una estrecha ventana terapéutica (5-15 mg/l) y efectos secundarios potencialmente letales con sobredosis. Los efectos secundarios más frecuentes son anorexia, náuseas, vómitos y cefalea, aunque también pueden presentarse estimulación del sistema nervioso central, palpitaciones, taquicardia, arritmias, abdominalgia, diarrea y, raramente, sangrado gástrico. Algunos autores han comunicado cambios en la conducta y en el rendimiento escolar con el uso de teofilinas1,6.
Cumplimiento
Los fármacos actuales para el tratamiento del asma poseen una eficacia contrastada6. Sin embargo, eficacia no es igual a efectividad41. Un fármaco es eficaz si funciona en condiciones ideales, y es efectivo si lo hace en condiciones habituales. Por lo tanto, la efectividad de un fármaco está influenciada por diferentes variables del mundo real, de las que la más importante es el grado de adherencia al tratamiento.
La pobre adherencia al plan terapéutico puede conducir a la disminución en la calidad de vida de niños y padres y al incremento del riesgo de desarrollar exacerbaciones asmáticas graves42. Milgrom et al43 han comunicado la relación existente entre la falta de adherencia para los GCI y las exacerbaciones agudas tributarias de glucocorticoides orales (GCO). La adherencia media (medida mediante dispositivos electrónicos) de los niños que necesitaron GCO fue del 13 %, frente al 68 % de adherencia media en el grupo de niños sin exacerbaciones graves.
En la edad pediátrica, el nivel de cumplimiento se enfrenta a unos condicionantes específicos y exclusivos de esta edad42. Entre ellos destacan la limitada capacidad del niño para comunicarse, los diferentes y numerosos "cuidadores" responsables de la administración del tratamiento y las preocupaciones familiares acerca de los efectos adversos de la medicación en este grupo etario. Si bien el nivel de adherencia se ha relacionado con múltiples variables41, 3 son las principales para la edad pediátrica42: las creencias de los padres acerca del asma y su tratamiento, las características del plan de tratamiento prescrito y el funcionamiento de la estructura familiar.
Desafortunadamente, todavía carecemos del método ideal para determinar la falta de adherencia en nuestros pacientes41 (tabla 3).
Son numerosos los estudios que han comunicado pobres tasas de adherencia al tratamiento asmático en la infancia:
Milgrom et al43 valoraron el cumplimiento con GCI. Objetivaron que, aunque los niños de entre 8 y 12 años comunicaban un cumplimiento de aproximadamente el 100 %, el cumplimiento real, determinado por dispositivos electrónicos, fue del 58 %. Globalmente, más del 90 % de sus pacientes exageraron su cumplimiento, y tan sólo el 32 % de las dosis fueron recibidas en el momento correcto (fig. 4).
Figura 4. Medida del grado de cumplimiento de los glucocorticoides inhalados en niños de entre 8 y 12 años.
Jónasson et al44, al determinar la adherencia a budesonida, vía turbuhaler, en 163 niños de 7 a 16 años afectados de asma leve, pudieron comprobar 2 hechos. Por una parte, que los niños de menor edad (inferior a 10 años) muestran un grado de adherencia significativamente mejor que los de mayor edad y, por otra, que el nivel de adherencia disminuye de forma significativa con el paso del tiempo.
Aunque parece razonable pensar que el cumplimiento terapéutico es más fácil para un fármaco oral que para otro vía inhalada, este hecho no está tan claro en la literatura. Si bien Kelloway et al45 (teofilinas en comprimidos frente a fármacos inhalados), Maspero et al46 (montelukast frente a beclometasona inhalada 3 veces al día) y Sherman et al47 (montelukast frente a fluticasona) coinciden en mostrar una mayor adherencia a las formas orales frente a las inhaladas, Carter y Ananthakrishnan48, tras utilizar datos farmacéuticos (recuento de recetas dispensadas), no objetivaron diferencias significativas entre el cumplimiento para montelukast y para GCI, tanto en los pacientes con buen grado de adherencia como en los que presentaron un nivel de adherencia muy pobre.
En conclusión, hay que conocer y sopesar los perfiles de seguridad y eficacia de los fármacos antiasmáticos que se emplean, para poder así, de forma individualizada, conseguir el mejor beneficio terapéutico.
