El Diccionario de la Real Academia Española de la Lengua define el término fenotipo como "La manifestación visible del genotipo en un determinado ambiente". Por su parte, el Oxford English Dictionary lo define como: "Un tipo de organismo distinguible de otros por características observables; la suma total de características observables de un individuo, vistas como la consecuencia de la interacción de su genotipo con el ambiente". Así pues, el hecho de que sea "observable", visual o instrumentalmente, es una connotación definitoria del fenotipo. Otra es que el fenotipo es el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales.

A principios de la década de 1990 se publicaron los primeros datos de la cohorte de Tucson, uno de los más importantes hitos en el conocimiento del asma infantil, que ha permitido descubrir hechos cruciales relacionados con el desarrollo del asma, factores de riesgo, patrones evolutivos, etc.1. Sin embargo, los tres perfiles evolutivos de niños afectados de sibilancias, con sibilancias precoces transitorias, con sibilancias pero no atópicos y con asma o sibilancias asociadas con IgE, se han identificado discutiblemente como “fenotipos” del asma infantil; al tratarse de un rasgo que no puede observarse al atender al paciente en la consulta, no puede preverse su evolución cuando cumpla 10 o 12 años.

En este sentido, la recientemente publicada Guía PRACTALL para el Diagnóstico y Tratamiento del Asma Infantil define cuatro fenotipos clínicos basados en la observación de determinados factores ambientales relacionados con el desarrollo o desencadenamiento del asma: asma inducida por virus, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos y asma no resuelta2. Debe tenerse en cuenta que el solapamiento entre estos fenotipos es frecuente.

En todo caso, si bien desde el punto de vista clínico puede resultar útil la posibilidad de clasificar en categorías el asma de un niño, con el fin de tener una orientación diagnóstica y terapéutica, no es menos cierto que resulta demasiado simplista tratar de encasillar un problema tan complejo como el asma en unas pocas categorías, sean éstas fenotipos clínicos o “fenotipos” evolutivos. Esto es así porque las interacciones entre los mencionados factores descritos en la Guía PRACTALL (virus, ejercicio y alérgenos), bien entre sí o bien en relación con otros factores ambientales, configurarían innumerables "subfenotipos" clínica, instrumental o analíticamente observables. A ello habría que añadir que esta variabilidad se multiplicaría al evaluar la incertidumbre en la respuesta a los tratamientos, porque debe tenerse en cuenta que el resultado de la interacción genes-ambiente no se manifiesta sólo a través de la aparición de signos o síntomas, sino que la influencia mutua entre determinados genes con "factores ambientales" como los fármacos y la influencia que otros agentes pueden tener en la respuesta a éstos condiciona, también, la expresión fenotípica.

Por ejemplo, la importancia de los virus en el desencadenamiento de exacerbaciones de asma es un hecho establecido de forma inequívoca3,4. Por su parte, diferentes estudios parecen sugerir que los corticoides poseen un efecto limitado en la prevención de este tipo de exacerbaciones5–8. Recientemente se ha publicado un estudio para tratar de comprobar si añadir montelukast al tratamiento antiasmático habitual entre el 1 de septiembre y el 15 de octubre era capaz de abortar la epidemia de ingresos por crisis de asma en el estado de Ontario (Canadá) y que en estudios anteriores se había relacionado con infecciones respiratorias causadas por rinovirus. De forma aleatoria, los niños fueron asignados a tomar, además de su tratamiento habitual, montelukast o placebo, y pudo comprobarse una reducción del 53% en los días con síntomas de asma y un 78 % en las visitas no programadas al médico; sin embargo, la magnitud del efecto era desigual dependiendo de la edad y el sexo: así, el efecto era muy notable en niños menores de 5 años y en niñas mayores de 10 años, mientras que en el resto el efecto era más limitado9. Esto constituye otro hecho observable, lo que permitiría establecer subfenotipos dentro del asma inducida por virus en función de la respuesta al tratamiento, condicionados por edad y sexo.

No obstante, existen otras importantes interacciones entre distintos fenotipos clínicos de asma. Por ejemplo, un reciente estudio ilustra de forma clara las interacciones entre asma alérgica y asma inducida por virus, hasta el punto de que cuando los niños presentan una sensibilización alérgica con un elevado nivel de exposición al alérgeno implicado, una infección viral concomitante duplica el riesgo de ser hospitalizado por una exacerbación de asma respecto al riesgo de niños sensibilizados, pero que en el curso de una infección viral presentan un bajo nivel de exposición alergénica, o es hasta 20 veces superior al de estos mismos niños cuando no presentan infección viral concomitante10. Así pues, la sensibilización alérgica constituye un factor de riesgo muy significativo que incrementa la probabilidad de ser hospitalizado en el curso de una infección respiratoria viral.

Respecto a la respuesta al tratamiento, un estudio cruzado realizado en niños de 6–17 años con asma persistente leve-moderada demuestra la existencia de pacientes que responden de forma adecuada a los corticoides, al montelukast, a ambos tratamientos o a ninguno de ellos, al definir la idoneidad de la respuesta como una mejoría del FEV1 igual o superior al 7,5 % respecto al valor basal, y este estudio sugiere también que serían predictores de una buena respuesta a los corticoides inhalados un trasfondo alérgico más acentuado (expresado por mayores concentraciones de IgE total y proteína catiónica eosinofílica, y mayor nivel de eosinofilia sanguínea) y una mayor gravedad del problema (expresada por valores de función pulmonar prebroncodilatador más bajos, mayor hiperrespuesta bronquial inespecífica y valores más altos de óxido nítrico exhalado); por su parte, predecirían una mejor respuesta al montelukast valores elevados de leucotrienos en orina y una edad menor de 10 años11. Esto constituye, sin duda, un subfenotipo observable de asma, en función de la respuesta a uno u otro tratamiento, que además se acompañaría también de una serie de factores observables, que serían predictores de dicha respuesta.

Además, y en tanto la expresión fenotípica depende de la interacción del genotipo con el ambiente, numerosos estudios demuestran que polimorfismos genéticos de nucleótido simple (SNPs) condicionan de forma determinante la respuesta a los tratamientos. Por ejemplo, una revisión de tres estudios analiza la mejoría del FEV1 respecto al valor basal en pacientes adultos tratados con beclometasona o flunisolida y en niños tratados con budesonida12. En los tres estudios se detectó una mejoría significativa cuando los pacientes recibían tratamiento activo, pero existía una proporción importante de pacientes en quienes el FEV1 no sólo no mejoraba, sino que incluso empeoraba respecto al valor basal mientras los pacientes estaban recibiendo el tratamiento. En subgrupos de pacientes de estos estudios se realizó una genotipificación y pudo comprobarse que determinados SNPs en el gen regulador del receptor 1 de la hormona liberadora de la corticotropina (CHCR1) se relacionaban con una mejor o peor respuesta a uno u otro corticoide inhalado.

De forma similar, SNPs en el gen inductor de la 5-lipooxigenasa y en la proteína de resistencia multifarmacológica 1 (MRP1) serían responsables de la variabilidad de la respuesta clínica al montelukast en diferentes pacientes13,14.

En otros estudios se ha demostrado una variabilidad parecida relacionada con el eventual desarrollo de tolerancia a agonistas β2-adrenérgicos, dependiendo de ciertos SNPs en el gen del receptor betaadrenérgico15.

Así pues, un incuestionable trasfondo genético condiciona el correlato clínico observado en el asma y también la expresión fenotípica representada por la respuesta al tratamiento, de manera que la edad, el sexo, la gravedad, entre otros aspectos, podrían constituir variables colineales relacionadas con dicho trasfondo genético.

En algunos estudios completos llevados a cabo en distintos ámbitos se ha observado también la influencia de las interacciones de los SNPs con uno o varios factores ambientales en la expresión de clínica de la enfermedad. Un buen ejemplo es el Manchester Asthma and Allergy Study (MAAS), estudio que evalúa la relación entre SNPs en la región −159 (C a T) del gen CD14 (responsable de la respuesta a la endotoxina bacteriana) situado en la posición q31.1 del cromosoma 5, con la exposición a la endotoxina y el desarrollo de sensibilización alérgica, eccema y sibilancias16. En este sentido, la posibilidad de presentar una sensibilización alérgica a los 5 años de edad en relación con la carga ambiental de endotoxina en el domicilio no es la misma dependiendo del SNP en la región promotora del CD14. Así, mientras que en los homocigotos TT o los heterocigotos CT para la citada región no se apreciaba influencia alguna, en los homocigotos CC se detectaba una muy significativa correlación inversa entre el riesgo de presentar una sensibilización alérgica y el nivel de exposición doméstica a la endotoxina, de forma que, cuanto mayor era dicho nivel, menor era el riesgo de estar sensibilizado, y a la inversa. Además, se analizó también si en este particular genotipo (CC) la cantidad de alérgeno mayor de Dermatophagoides (Dep p1) en el polvo del domicilio del paciente tenía también una influencia concomitante en el incremento de la probabilidad de presentar una sensibilización específica a los ácaros. Pudo comprobarse que, cuando los valores de endotoxina eran muy altos, el riesgo de estar sensibilizado a los ácaros era muy bajo, independientemente del nivel de exposición a Der p1, mientras que cuando los valores de endotoxina eran bajos, el riesgo de estar sensibilizado a los ácaros rondaba el 50 % en pacientes con bajo nivel de exposición a Der p1, y el 80% cuando el nivel de exposición a Der p1 era elevado. Teniendo en cuenta que cuando se implementan las medidas de desalergenización domiciliaria en niños alérgicos a ácaros se reducen los niveles de exposición a éstos, pero también los valores de endotoxina, cabe suponer que en algunos niños esto no sería lo más adecuado, puesto que altos valores de endotoxina podrían proteger frente al desarrollo de alergia. Esto proporcionaría una explicación plausible a la falta de efectividad de las medidas de control ambiental que se ha detectado en algunos estudios.

Sin embargo, las cosas no son tan simples, puesto que si bien niveles elevados de exposición a endotoxina en el domicilio protegen contra la sensibilización alérgica en niños con homocigotos CC en la posición −159 del gen inductor del CD14, constituyen, a la vez, un significativo factor de riesgo para el desarrollo de sibilancias no atópicas.

Cuestiones similares podrían, asimismo, estar detrás de la falta de respuesta a la inmunoterapia específica que se aprecia en algunos niños alérgicos, a pesar de una adecuada selección para este tipo de tratamiento.

Otros factores también podrían condicionar la expresión fenotípica del asma infantil, y su respuesta a los tratamientos. Por ejemplo, un análisis post hoc de cuatro estudios que reunían a más de 3.000 pacientes asmáticos adultos demostraba una correlación negativa estadísticamente significativa entre la eficacia de los corticoides inhalados y el índice de masa corporal (IMC), de forma que, en pacientes adultos asmáticos, el sobrepeso o la obesidad implicarían una peor respuesta a los corticoides17. Debería esclarecerse si algo similar pudiera estar ocurriendo en los niños asmáticos, lo cual explicaría algunos casos de inadecuada respuesta al tratamiento.

De igual forma, en pacientes asmáticos adultos, la exposición activa al humo del tabaco incrementa la expresión de leucotrienos18 y disminuye la respuesta a los corticoides19,20, mientras que la respuesta a los antagonistas de los leucotrienos no se ve afectada19. Un reciente estudio en niños expuestos a tabaquismo pasivo parece confirmar este hallazgo21, por lo que la exposición al humo del tabaco podría condicionar también la respuesta al tratamiento.

Se han llevado a cabo otros estudios que demuestran que situaciones de estrés agudo y crónico influyen de forma decisiva sobre el desencadenamiento de las exacerbaciones del asma, así como en el tiempo que trascurre desde que el acontecimiento estresante tiene lugar y el momento en el que se desencadena la crisis asmática22,23.

En consecuencia, tanto las respuestas clínicas como las respuestas a los tratamientos varían considerablemente dependiendo de los factores ambientales implicados y de sus interacciones con el trasfondo genético del individuo. Si ello constituye per se un problema complejo en enfermedades monogénicas u oligogénicas como la fibrosis quística o la distrofia muscular, cuanto más en el caso del asma, en el que casi 120 genes distintos se relacionaron en 2006 con su desarrollo o con la alergia24, lo cual multiplicaría de forma incalculable las posibles interacciones genético-ambientales.

Recientemente se ha constituido el International Pediatric Asthma and Allergy Consortium (iPAC), con el objetivo de valorar la situación actual de la investigación en alergología e inmunología pediátrica, y definir nuevas ideas y tendencias. Se han elaborado varios informes al respecto, y en el relativo a la alergia respiratoria25 se afirma que: "Se han identificado factores de riesgo, aunque están sujetos probablemente a complejas interacciones genético-ambientales. Es conveniente mejorar las metodologías para identificar y cuantificar estos factores, así como el desarrollo de herramientas matemáticas para el análisis de estas interacciones. Proponemos el término "ambientonómica" para describir la estrategia integrada de evaluación y cuantificación de los efectos e interacciones de múltiples factores ambientales sobre variables fisiológicas. En el paso siguiente, la combinación de genómica y "ambientonómica" puede proporcionarnos una perspectiva de las interacciones genético-ambientales". En otras palabras, es posible que en el futuro pueda disponerse de herramientas informáticas que permitan la combinación y el cálculo de estas complejas interacciones y proporcionen una información integrada más fiable respeto a la intensidad del asma, la probabilidad de su persistencia y la posible respuesta al tratamiento.

Habrá que tener en cuenta, no obstante, no sólo estas interacciones genético-ambientales, sino también el momento en el que tienen lugar. Por ejemplo, existen datos que sugieren que la exposición a mascotas (particularmente gatos) en el momento del nacimiento o en la temprana infancia pudiera tener un efecto protector frente al desarrollo de alergia, mientras que cuando la exposición se produce a edades posteriores el efecto podría ser el opuesto. A ello habría que añadir las interacciones factor ambiental-factor ambiental (p. ej., interacciones virus-alérgenos, o tabaco-fármacos, etc.) y las interacciones gen-gen, todo lo cual configura un panorama extremadamente complejo, y que en nuestra opinión sólo permite una conclusión razonable: por más que, desde el punto de vista práctico, resulte útil disponer de una serie de fenotipos clínicos o evolutivos que permitan a los profesionales "poner en suerte" a un paciente asmático concreto, no debe olvidarse que existen tantos fenotipos de asma infantil como niños asmáticos (o casi) y que las necesidades, las características clínicas, la particular respuesta a los tratamientos, el trasfondo ambiental, etc., deben ser evaluados individualmente en cada caso y en cada momento concretos, puesto que las circunstancias pueden cambiar y, en consecuencia, también puede hacerlo la expresión fenotípica.